阿司匹林-環(huán)糊精包合物的制備工藝研究

阿司匹林--環(huán)糊精包合物的制備工藝研究

阿司匹林（阿司匹林）是一種鎮(zhèn)痛劑，經(jīng)過100多年的臨床應(yīng)用，證明它是一種有效的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕藥物。廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕痛、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)疼痛、急性、慢性風(fēng)濕痛和類風(fēng)濕痛。少量藥物具有抗血小板聚集作用，但常見的副作用是胃腸道反應(yīng)、凝血障礙、過敏反應(yīng)和水楊酸反應(yīng)。環(huán)糊精(CYD)是從淀粉得到的六個(gè)以上D-葡萄糖單元以1,4-糖苷鍵連結(jié)的環(huán)狀低聚糖化合物。葡萄糖單體數(shù)為7個(gè)時(shí),即稱為β-環(huán)糊精,經(jīng)X-射線衍射和核磁共振研究證實(shí),環(huán)糊精的立體結(jié)構(gòu)是上窄下寬兩端開口的環(huán)狀中空圓筒形狀,其分子構(gòu)型為葡萄糖的C-1椅式構(gòu)型,葡萄糖的2位和3位的-OH基在圓筒的一端開口處,6位的-OH基在圓筒的另一端開口處,所以圓筒的二端開口處都呈親水性,在它的圓筒內(nèi)部有-CH-葡萄糖苷結(jié)合的O原子,故呈疏水性。這樣,在醫(yī)藥上的應(yīng)用就充分體現(xiàn)出其出色的“包埋”作用,防止藥物揮發(fā),增加溶解度,提高生物利用度,提高藥效,降低藥物刺激性、毒性,掩蓋不良?xì)馕稙樘岣甙⑺酒チ值娜芙庑院头€(wěn)定性,采用環(huán)糊精出色的“包埋”作用,來達(dá)到其目的。目前已經(jīng)有不少專著和長篇綜述描述環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和應(yīng)用,及其包合物形成的條件、常用制備方法、影響制備工藝的因素、包合物的驗(yàn)證與含量測定技術(shù)研究和應(yīng)用。有文獻(xiàn)報(bào)道阿司匹林經(jīng)β-環(huán)糊精包合后,它的穩(wěn)定性、溶解性和累積釋放百分率顯著提高了。本實(shí)驗(yàn)采用飽和水溶液法、超聲波法和研磨法將阿司匹林制成了阿司匹林-β-環(huán)糊精包合物對其包合工藝進(jìn)行初步探討。1實(shí)驗(yàn)儀器及試劑Hewlett-Packard1100全自動(dòng)液相色譜儀、LCL-1差示熱分析儀(日本島津公司)、7200可見分光光度計(jì)(尤尼柯儀器有限公司)、加熱磁力攪拌器(江蘇國華有限公司)、海爾冰箱BCYD-215KANDZ(福建蘇寧電器有限公司)、SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)水式真空抽濾機(jī)(鞏義市英峪予華儀器廠)、KQ-500DB型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)、FD-1E冷凍干燥機(jī)(北京德天佑科技發(fā)展有限公司)、ALL110Sartoriusgroup精密分析天平(北京賽多利儀器有限公司)、DK-S24型電熱恒溫水浴鍋(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)、DNP-9162型電熱恒溫培養(yǎng)箱(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)、數(shù)顯電熱恒溫干燥箱(上海陽光實(shí)驗(yàn)儀器公司)、β-環(huán)糊精(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號:F20070201)、三氯化鐵(上海久億化學(xué)試劑有限公司)、無水乙醇、氫氧化鈉、氯化氫、濃硫酸、水楊酸、醋酐、冰乙酸、酚酞等均為分析純。2方法和結(jié)果2.1阿斯匹林/阿斯匹林融合包合物收率綜合評價(jià)=0.8×(包合率/包合率max)+0.2×(包合物收率/包合物收率max)×100%阿司匹林包合率%=包合物中阿司匹林/投藥量×100%包合物收率%=包合物重量/(β-CYD加入量+阿司匹林加入量)×100%阿司匹林包合率用于衡量其包合的效果,包合率越高,阿司匹林包合的效果越好,因而作為主要指標(biāo),權(quán)重系數(shù)定為0.8。包合物收率在實(shí)際生產(chǎn)中具有重要意義,在投入量一定的情況下,收率越高,包合率越高,故將收率作為次要指標(biāo),權(quán)重系數(shù)定為0.2。2.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取阿司匹林50.2㎎,用少量乙醇溶解,加入10mL蒸餾水,用0.1mol/LNaOH調(diào)節(jié)pH至9-10,沸水浴加熱15min,并時(shí)時(shí)振搖,再用0.1mol/LHCl調(diào)節(jié)pH至3-4,加入FeCl用移液管分別準(zhǔn)確移取標(biāo)準(zhǔn)貯備液0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5mL,分別置于50mL容量瓶中,再加入20mL蒸餾水,搖勻充分,加蒸餾水至刻度并搖勻,然后以試劑空白溶液為參比溶液,在可見光波長為530nm處測量各濃度(μg/ml)c的吸光度A,繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線如圖2-1,并得出線性回歸方程:A=0.0092c+0.0129,R=0.99992.3制備工藝2.3.1包合物最佳配方的篩選阿司匹林的質(zhì)量與β-CYD質(zhì)量的比例(A)、包合溫度/℃(B)、包合時(shí)間/h(C)、干燥溫度/℃(D)為因素,選擇不同水平,采用四因素三水平L9(34)的正交表篩選阿司匹林β-CYD包合物制備的最佳配方及工藝。取適量β-CYD加入蒸餾水形成β-CYD近飽合溶液,在規(guī)定溫度下攪拌到溶解,然后加入用2ml乙醇溶解的阿司匹林用滴管慢慢滴入,攪拌到指定時(shí)間,4℃冷藏24h后,抽濾,并用少量無水乙醇洗滌包合物沉淀,指定溫度下干燥,即得疏松狀包合物粉末。對其進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)的考察,包合物考察指標(biāo)按2.1公式計(jì)算。結(jié)果見表2-1~2-3。從表2-2數(shù)值進(jìn)行分析,最佳包合工藝為C2.3.2超聲處理cyd以阿司匹林質(zhì)量與β-CYD質(zhì)量的比例(A)、超聲時(shí)間/h(B)、干燥溫度/℃(C)為因素,選擇不同水平,進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)。取β-CYD適量,加25倍量蒸餾水超聲處理使其溶解后,將用2ml乙醇溶解的阿司匹林慢慢滴入,超聲到指定時(shí)間,4℃冷藏24h后,以下處理同2.4.1項(xiàng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2-4~2-6。從表2-5數(shù)值進(jìn)行分析,最佳包合工藝為C2.3.3因素三水平正交試驗(yàn)以阿司匹林質(zhì)量與β-CYD質(zhì)量的比例(A)、研磨時(shí)間/h(B)、干燥溫度/℃(C)為因素,選擇不同水平,進(jìn)行三因素三水平正交試驗(yàn)。取β-CYD適量,加入蒸餾水,研成糊狀,然后將2ml乙醇溶解的阿司匹林用滴管慢慢滴入,研磨到指定時(shí)間,再用少量無水乙醇洗滌3次,以下處理同2.4.1項(xiàng)。結(jié)果見表2-7~2-9。從表2-8數(shù)值進(jìn)行分析,最佳包合工藝為B2.4無熱分解的范圍差示掃描量熱法(DSC):從圖2-2可見,在40-200℃范圍內(nèi),阿司匹林(d)有一強(qiáng)烈的吸熱過程,峰溫度約為140℃,而阿司匹林的熔點(diǎn)在136-140℃之間,因此可以認(rèn)為這一熱峰為阿司匹林的熔點(diǎn)峰。β-CYD(c)的熔點(diǎn)大約為308℃,故在這一范圍內(nèi)無熱分解過程。阿司匹林與β-CYD混合物(b)有一強(qiáng)的吸熱過程,峰溫度約為140℃,推斷這一吸熱過程為阿司匹林的熔點(diǎn)峰,說明混合物為機(jī)械混合物,尚未改變阿司匹林的物理性質(zhì)。但是阿司匹林與β-CYD包合物(a)無明顯的吸熱峰,說明包合物中的阿司匹林和β-CYD不是孤立存在的,二者的相互作用,導(dǎo)致包合物和物理混合物呈現(xiàn)明顯不同的曲線,說明β-CYD的包合作用,新相的包合物已形成,阿司匹林的穩(wěn)定性顯著提高了。2.5種方法包合物制備效果、比較結(jié)果三種包合方法的綜合評價(jià)進(jìn)行作圖比較,如下圖2-3~2-4。從圖中可以明顯看出,這三種方法中超聲波法制備包合物得到的包合率、綜合評價(jià)比其他兩種方法均較高,但是波動(dòng)較大,說明該方法對反應(yīng)條件比較敏感。飽和水溶液法和研磨法所制得的包合物綜合評價(jià)相差不大。3飽和水溶液法由于阿司匹林在水中容易水解成水楊酸,特別是溫度較高的時(shí)候,更容易水解,因此在包合過程中,我們都采用的包合溫度較低,包合時(shí)間也較短,以防止阿司匹林水解。β-CYD口服無毒,且可作為碳水化合物易被人體吸收。還特有無頂圓錐狀空腔結(jié)構(gòu),易與藥物分子形成復(fù)合物,在醫(yī)藥上的應(yīng)用就充分體現(xiàn)出其出色的“包埋”作用,防止藥物揮發(fā)、水解,增加溶解度,提高生物利用度,提高藥效,降低藥物刺激性、毒性,掩蓋不良?xì)馕?制成顆粒劑、片劑、膠囊劑等。實(shí)驗(yàn)中,包合溶液在4℃冷藏24h后,因?yàn)棣?CYD在包合時(shí)沒有完全被利用,而β-CYD的飽和水溶液在溫度降低時(shí),β-CYD會(huì)慢慢析出晶體,抽濾時(shí)應(yīng)先用蒸餾水洗滌目的是使未包合的β-CYD部