補充材料藥品質量標準制訂

*1單藥擊此品處質編量輯標母版準標制題訂樣式第二軍單擊醫(yī)此大處學編藥輯學母院版院副標題樣式制訂藥品質量標準的目的和意義Why什么是

藥品質量標準What如何制訂藥品質量標準How藥品質量標準的制訂PharmaceuticalQuality

Specification藥品的質量標準和藥品總是同時產(chǎn)生的，并且始終伴隨著藥品的生產(chǎn)、流通、銷售和使用制訂藥品質量標準的目的和意義新藥研發(fā)流程臨床前研究臨床研究試生產(chǎn)正式生產(chǎn)國藥試字國藥準字生產(chǎn)工藝、藥理學質量控制方法I、II、III、IV期臨床試驗2臨床研究用藥品質量標準·研制的新藥，為保證臨床用藥的安全和使臨床的結論可靠，必須制訂臨時性的質量標準,并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門（SFDA）藥品審評中心批準*僅在臨床試驗期間有效，并且僅供研

制單位與臨

床試驗單位

使用暫行藥品標準執(zhí)行兩年后，如果藥品質量穩(wěn)定，該藥經(jīng)申請轉為正式生產(chǎn)時，藥品標準叫“試行藥品標準”新藥經(jīng)臨床試驗或使用后報試生產(chǎn)時，這時制訂的藥品標準叫“暫行藥品標準”·試行藥品標準執(zhí)行兩年后，如果藥品質量仍然穩(wěn)定，經(jīng)SFDA主管部門批準轉為“國家藥品標準

”暫行藥品標準試行藥品標準國家藥品標準3暫行、試行藥品標準4企業(yè)標準由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂的藥品質量標準，屬于非法定標準，它僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力特點：內(nèi)控標準，各指標不得低于(大都高于)法定標準的要求，主要是增加了檢驗項目或提高了限度標準作用：企業(yè)創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競爭、保護優(yōu)質產(chǎn)品、以及嚴防假冒等；大型制藥企業(yè)均有企業(yè)標準，且技術保密。示例：云南白藥

云南白藥是江川縣民間醫(yī)生曲煥章于1902年首創(chuàng)。1955年以“曲煥章萬應百寶丹”向人民政府獻方，據(jù)此獻方由國家授權機關批準的專廠使用“云南白藥”品名定點生產(chǎn)。散劑、膠囊劑、酊劑、膏劑和氣霧劑

云南白藥保密規(guī)定：處方、生產(chǎn)工藝、質量標準及其說明和實驗研究資料都屬于國家秘密制訂藥品質量標準的原則安全有效性安全：毒副反應??；有效：療效肯定針對性生產(chǎn)工藝、流通、使用、劑型先進性應盡可能采用較先進的方法與技術；已有國外標準的藥物，一般達到或超標準。規(guī)范性“安全有效、技術先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”藥品質量標準的內(nèi)容—

名稱二

性狀三

鑒別四

檢查五

含量測定六

貯藏正文品種收載的中文藥品名稱系按照《中國藥品通用名稱》推薦的名稱及其命名原則命名。藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱。藥品名稱通用名：國家衛(wèi)生行政部門批準載入國家正式藥品標準中的藥品法定名稱?；瘜W名：根據(jù)IUPAC命名原則商品名：生產(chǎn)廠家在申請生產(chǎn)新藥時注冊的商品名稱。一、名稱通用名：對乙酰氨基酚化學名：N-（4-羥基苯基）乙酰胺商品名：泰諾林、百服寧原則上以INN命名原則（WHO發(fā)布）確定英文名或拉丁名，再譯成中文正式品名。對屬于某一相同藥效的藥物命名，應采用該類藥物的詞干。天然藥物提取物其外文名根據(jù)其植物來源命名者，中文名可結合其植物屬種名命名，如：Artemisininum青蒿素；外文名不結合植物來源命名者，中文名可采用音譯，如Morphinum嗎啡。鹽類藥品、酯類藥品、季銨類藥品、放射性藥品等均有規(guī)定。二、性狀（一）外觀與嗅味（二）理化常數(shù)．溶解度．比旋度．吸收系數(shù)．餾程．折光率．熔點．晶型．相對密度．凝點．粘度（一）外觀與臭味h無嚴格檢測方法與判斷標準，僅作一般文字描述。h外觀差異不影響質量和療效，可允許包容。h藥品晶型、細度、溶液顏色對質量有影響時，應在檢查項下另作具體規(guī)定。h擇要記述藥品引濕、風化、遇光變質等與貯藏條件有關的性質。h正確記述藥品本身固有的臭味。h記述特有味覺的藥品，但毒、劇、麻藥則不作味覺的記述。（二）理化常數(shù)通過對理化常數(shù)的測定，對藥品進行鑒別和純度檢查，根據(jù)不同藥品的具體情況，選定制訂理化常數(shù)的項目。溶解度屬藥品的物理性質，通過測定可選定藥品的溶劑及在該溶劑中的溶解性能，可供精制或制備溶液時參考，在特定溶劑中的溶解性能，應在檢查項下另作具體規(guī)定。藥品的近似溶解度以下列名詞表示：極易溶解（1g/ml：<1ml）易溶

（1g/ml：1

?

<10ml）溶解

（1g/ml：10?<30ml）略溶

（1g/ml：30

?

<100ml）微溶

（1g/ml：100

?

<1000ml）極微溶解（1g/ml：1000?<10000ml）幾乎不溶或不溶（1g/ml：10000ml不完全溶解）（二）理化常數(shù)溶解度三 鑒別可選用的方法化學法理化常數(shù)測定法儀器分析法常用鑒別方法的特點化學法操作簡便、快速，實驗成本低，應用廣，但專屬性比儀器分析法差。紫外光譜主要是有機藥物的共軛系統(tǒng)產(chǎn)生的光譜，它可提供λmax、λmin、K（λmin/λmax）、E(1%)等參數(shù)。紅外光譜是分子的振動-轉動光譜，分子中每個基團一般都有相應的吸收峰，且特征性強、操作簡便、實驗成本低等優(yōu)點。色譜法利用色譜保留進行定性，專屬性強。方法具專屬性、靈敏性，便于推廣；化學法與儀器法相結合，每種藥品一般選用2~4種方法進行鑒別試驗；盡可能采用藥典中收載的方法。鑒別法選擇的基本原則馬來酸替加色羅

Malaisuan

TijiaseluoTegaserod

MaleateC16H23N5O·C4H4O4417.46馬來酸替加色羅的質量標準（草案）本品為N-正戊基-N′-[(5-甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基]胍,按無水物計算，含C20H27N5O5

不得少于98.5%?！拘誀睢?/p>

本品為淡黃色結晶性粉末，無臭味。本品在二甲亞砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。熔點

本品的熔點（《中國藥典》2010年版二部附錄VIII

Q

二差示掃描量熱法）為189℃～191℃?！捐b別】（1）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入高錳酸鉀溶液1滴，稍振搖，即可見到，溶液呈黃棕色。將此樣品溶液置40℃水浴中加熱5分鐘，可見到有棕色沉淀產(chǎn)生。取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨試液2滴，振搖，即可見到樣品溶液由藍色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見大量土黃色絮狀沉淀。本品紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。四、檢查檢查項下包括安全性、有效性、均一性和純度要求。一般雜質的檢查與方法氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、砷鹽、銨鹽、重金屬、酸堿度、溶液顏色、澄清度、水分、干燥失重、易炭化物特殊雜質的檢查與方法均一性安全性均勻性、溶出度、釋放度熱原檢查、毒性試驗等雜質檢查及其限度的基本原則1、針對性一般雜質：盡可能多做幾項；特殊雜質：選擇1-2項進行；毒性較大的雜質：嚴格控制2．合理性在新藥質量標準的研究階段，檢查項目應盡量多做；但在質量標準的制定階段，應根據(jù)實際情況合理確定檢查項目及限度。雜質檢查方法的基本要求：研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗條件的最佳化。對于色譜法，還要研究其分離能力。比如，用該藥加中間體的混合物、成品用強酸、強堿、光照、加熱進行處理，然后，在既定的色譜條件下進行分離，以考察色譜法的可靠性。馬來酸替加色羅(100μg/ml)高溫熔融破壞測定圖譜(流速

1ml/min)1 馬來酸替加色羅

2-19

為高溫破壞后雜質含量測定項下規(guī)定的試驗方法，用于測定原料及制劑中有效成分的含量。一般可采用化學、儀器或生物測定方法。五、含量測定①化學原料藥（西藥）的含量測定應首選容量分析法。滴定終點的確定，應用適宜的電化學方法確定等當點的變色域，例如酸堿滴定可用電位滴定法。如果無合適的容量分析法可選用時，可考慮用紫外分光光度法或色譜方法。選擇含量測定法的基本原則②制劑的含量測定

應首選色譜法。在色譜法中采用率最高的是HPLC法，而

GC法、TLC法則應用較少。當輔料不干擾測定時，也可選用UV法。對于復方制劑常用HPLC法。③對于酶類藥品

應首選酶分析法抗生素藥品放射性藥品應首選HPLC法及微生物法應首選放射性測定法等等④在上述方法均不適合時，可考慮使用計算分光光度法。例如VitA的含量測定即采用了三點校正法。使用該法時，對樣品的預處理及允許使用該法的條件都作了規(guī)定。在嚴格控制諸項條件的情況下，方可保證測定的準確度及精密度。⑤對于新藥的研制其含量測定應選用原理不同的兩種方法進行對照性測定。含量限度的確定1、根據(jù)劑型維生素B

口服用98.5%，供注射用99.0%12、根據(jù)生產(chǎn)水平硫酸長春新堿：92.0%，

95.0%3、根據(jù)主藥含量的多少5μg（炔雌醇片），0.5g（乙酰水楊酸片）一般含量限度：主藥含量較大，為標示量的95.0%～105.0%；主藥含量居中(含1～30mg)，為標示量的93.0%～107%；主藥含量?。ê?～750μg）,為標示量的90%～110%，或80%～120%。六、貯藏藥品的貯藏條件需要通過藥品穩(wěn)定性試驗來確定。例如：是否需要避光，是否需要低溫貯藏等；藥品在一定條件下貯藏、多長時間仍有效，即有效期的確定。藥品穩(wěn)定性試驗的分類．影響因素試驗．加速試驗．長期試驗《中國藥典》附錄XIX

C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則影響因素試驗新藥在申請臨床試驗前，暴露在空氣中，接受強光照射、高溫、高濕環(huán)境的考驗，考察各項指標的變化。其目的是研究該藥品的固有性質，為貯藏、處方和加工工藝提供資料。強光照射試驗2000-4000

lx照射5、10天。高溫試驗60℃（40℃）放置5、10天。高濕度試驗75%、92.5%的相對濕度放置10天。加速試驗新藥在申請臨床試驗前，高溫、高濕環(huán)

境中貯藏，考察各項指標的變化。每月一次，若三個月無明顯改變，即可作為申請臨床研

究的基本條件之一。其目的是在未取得室溫

留樣穩(wěn)定性結果之前，考察其在臨床研究或

試生產(chǎn)期間的穩(wěn)定性，保證藥品質量。一般40℃、相對濕度75%下三個月進行加速試驗。長期試驗（室溫留樣試驗）室溫下按一定日期取樣測定。其目的是考察藥品的使用期限（或有效期）。對于三年考察無明顯變化的藥品，繼續(xù)考察一年一次，以獲得詳細的穩(wěn)定性資料。室溫留樣穩(wěn)定性考察一般與臨床研究階段平行。自然條件下，0、1、3、6、12、18、24、36個月進行考察。關于藥品質量標準起草說明1、概況2、生產(chǎn)工藝與處方依據(jù)3、標準制訂的依據(jù)與理由4、藥品穩(wěn)定性考察情況及有效期建議的說明5、標準中尚存在的問題及今后的改進意見6、列出主要的參考文獻注：起草說明的書寫格式與研究報告不同，不能以綜述性討論代替。原料藥質量標準的起草說明應包括下列內(nèi)容①概況：說明本品的臨床用途：我國投產(chǎn)歷史，有關工藝改革及重大科研成就；國外藥典收載情況；目前國內(nèi)生產(chǎn)情況和質量水平。②生產(chǎn)工藝：用化學反應式表明合成的路線，或用簡明的工藝流程表示；要說明成品的精制方法及可能引入成品中的雜質。如國內(nèi)生產(chǎn)采用有不同的工藝路線或精制方法，應分別列出，并盡可能注明生產(chǎn)廠家。③標準制定的意見或理由：按標準內(nèi)容依次說明（包括產(chǎn)品質量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗結

果的統(tǒng)計）。對鑒別、檢查和含量測定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻）說明其原理，特別是操作中的注意事項應加以說明。④與國外藥典及原標準進行對比，并對本標準的水平進行評價新增制劑標準的起草說明還應包括①處方：列出附加劑的品名和用量，如國內(nèi)生產(chǎn)有多種處方時，應盡可能分別列出（注明生產(chǎn)廠），

并進行比較。②制法：列出簡要的制備方法。③標準制定的意見和理由：除了與新增原料藥要求相同外，還應有對制劑的穩(wěn)定性考察材料并提出有

效期建議的說明。馬來酸替加色羅質量標準（草案）起草說明命名性狀

取實際樣品觀察溶解度熔點■5．鑒別■（1）是由于馬來酸的還原性，可使高錳酸鉀還原變色，并產(chǎn)生二氧化錳沉淀?！觯?）是利用替加色羅分子中的胍基與硫酸銅銨發(fā)生顯色反應，進行鑒別。6．檢查一般雜質檢查項

根據(jù)本品生產(chǎn)工藝過程，一般雜質檢查項目共考察了干燥失重、熾灼殘渣、重金屬、砷鹽、氯化物和硫酸鹽，經(jīng)檢查，其中硫酸鹽基本不存在，因此未

訂入。有關物質有機溶劑殘留量?

照氣相色譜法（《中國藥典》2010年版二部附錄VE），自行建立方法進行測定。甲醇不得過0.3%，乙醇不得過0.5%，二甲基甲酰胺不得過0.088%。經(jīng)三批樣品檢查,其有機溶劑殘留量遠低于規(guī)定限度,故未列入正文。（4）干燥失重和熾灼殘渣各取本品0.5g，按《中國藥典》2010年版二部附錄Ⅷ的方法進行檢查，均符合規(guī)定。7.含量測定根據(jù)質量研究資料，在對本品原料藥進行含量測定時，采用了測定生物堿類常用的容量分析方法，即非水滴定法測定含量。新藥（化學藥品）申報資料項目第一部分第二部分第三部分第四部分綜合資料藥學資料藥理毒理資料臨床資料第一部分綜合資料新藥名稱（包括通用名、化學名、英文名、 漢語拼音。凡新制訂的名稱，應說明依據(jù)），選題的目的與依據(jù)，國內(nèi)外有關

該品研究狀況或生產(chǎn)、使用情況的綜述。研制單位研究工作的綜述產(chǎn)品包裝、標簽設計樣稿使用說明書樣稿第二部分 藥學資料原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工 藝的研究資料及文獻資料確證化學結構或組分的試驗資料及文獻資料質量研究工作的試驗資料及文獻資料，包括理化性質、純度檢查、溶出度、含量測定等。質量標準草案及起草說明，并提供標準品或對照品。臨床研究用的樣品及其檢驗報告書（申請臨床時報送）