慢性哮喘的藥物聯(lián)合治療

ChinaAsthmaAlliance慢性哮喘的藥物聯(lián)合治療中國哮喘聯(lián)盟中國哮喘聯(lián)盟哮喘定義一種呼吸道慢性炎癥疾病很多細(xì)胞和細(xì)胞組分參加慢性類癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和反復(fù)發(fā)作的喘鳴、胸悶、咳嗽和氣短廣泛的、不同程度的、通常是可逆的氣流受限哮喘急性炎癥慢性炎癥氣道重塑2005GINA2006GINA1哮喘治療的目標(biāo)是達(dá)到并維持掌握（8項(xiàng)）哮喘治療的目標(biāo)是達(dá)到并維持臨床掌握（6項(xiàng)）2無強(qiáng)調(diào)哮喘掌握并明確藥物治療可以達(dá)到掌握3按嚴(yán)重程度分類哮喘,依據(jù)嚴(yán)重程度分級(jí)進(jìn)行治療按臨床掌握狀況對(duì)哮喘進(jìn)行分類（掌握，部分掌握，未掌握），依據(jù)掌握水平分級(jí)進(jìn)行治療4治療前依據(jù)臨床特征對(duì)哮喘嚴(yán)重程度分類并相應(yīng)治療，治療后依據(jù)臨床特征和當(dāng)前治療對(duì)哮喘嚴(yán)重程度再次分類并相應(yīng)治療依據(jù)患者的哮喘掌握水平，在持續(xù)的循環(huán)模式中進(jìn)行哮喘治療，循環(huán)模式包括使用工具評(píng)估哮喘水平，使用藥物治療以達(dá)到哮喘掌握，監(jiān)測以維持哮喘掌握5只推舉升級(jí)治療，未推舉簡略降級(jí)方案明確哮喘掌握3月后的降級(jí)治療，哮喘未掌握的升級(jí)治療6氣流受限可逆性測試只用于診斷氣流受限可逆性測試用于診斷及評(píng)估哮喘掌握7未對(duì)LABA單用和聯(lián)合用藥作出簡略評(píng)價(jià)LABA不作為單用的維持治療，如與ICS聯(lián)合，則是很有效的聯(lián)合用藥，ICS+LABA首選用于單用中高劑量ICS不能掌握哮喘的患者中。8哮喘管理計(jì)劃分6部分重新制定的哮喘管理計(jì)劃，包括5部分9基于哮喘嚴(yán)重程度的升級(jí)治療基于哮喘掌握水平的5級(jí)升級(jí)治療治療級(jí)別123452006GINA哮喘教育環(huán)境因素掌握按需使用速效β2感動(dòng)劑

按需使用速效β2感動(dòng)劑

掌握治療方案選擇1種選擇1種增加1種或1種以上增加1種或1種以上低劑量ICS低劑量ICS＋長效β2感動(dòng)劑中高劑量ICS＋長效β2感動(dòng)劑口服糖皮質(zhì)激素（最低劑量）白三烯調(diào)節(jié)劑中高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE治療低劑量ICS＋白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS＋緩釋茶堿200019851980吸入激素1972沙丁胺醇1968聯(lián)合治療1995哮喘藥物治療進(jìn)展1990長效?2

受體激動(dòng)劑短效?2

受體感動(dòng)劑大量應(yīng)用支氣管痙攣

炎癥

重塑1975吸入激素應(yīng)用增多

吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體感動(dòng)劑聯(lián)合治療哮喘的基本原理ICSLABAJohnson.CurrAllergyClinImmunol2002氣道炎癥平滑肌功能障礙氣道重塑LABAICS支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性平滑肌增生炎癥介質(zhì)釋放炎癥細(xì)胞浸潤/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚哮喘加重哮喘病理生理學(xué)抗原病毒?腺苷運(yùn)動(dòng)塵霧肥大細(xì)胞支氣管痙攣血漿滲出感覺神經(jīng)激活長效β2受體感動(dòng)劑病毒?氣道高反應(yīng)性巨噬細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞T-lymphocyte吸入激素Barnes2001哮喘治療藥物細(xì)胞水平的作用?2-受體

激素對(duì)?2-受體的作用

激素受體激素抗炎作用

?2-激動(dòng)劑對(duì)激素受體的作用?2-受體激動(dòng)劑支氣管擴(kuò)張作用激素與

2受體感動(dòng)劑之間的相互作用Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制：

吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)?2受體的作用吸入糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞后在細(xì)胞液中結(jié)合沒有活性的糖皮質(zhì)激素受體活化的糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物移位(translocation)進(jìn)入細(xì)胞核，通過與DNA的作用或與細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子的交互作用產(chǎn)生抗炎作用，同時(shí)也誘導(dǎo)?2受體的轉(zhuǎn)錄，對(duì)抗炎癥誘導(dǎo)的?2受體水平下調(diào)和解偶聯(lián)等所致敏感性降低Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制：

?2受體感動(dòng)劑對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的作用絕大多數(shù)無活性的糖皮質(zhì)激素受體存在于細(xì)胞液中長效?2受體感動(dòng)劑通過依靠MAPK磷酸化機(jī)制使糖皮質(zhì)激素受體預(yù)激活長效?2受體感動(dòng)劑增加糖皮質(zhì)激素受體核位長效?2受體感動(dòng)劑延長糖皮質(zhì)激素受體核內(nèi)停留時(shí)間JenkinsCetal.RespirMed2000;94(7):715-23.舒利迭50/250bid改善肺功能明顯

優(yōu)于3倍劑量的布地奈德都保組800μgbid

療效差異***p<0.001舒利迭?50/250mcgbdN=180布地奈德(800mcgbd)N=173早晨PEF的均值(L/min)***340360370380390400410420350基線治療1-4周治療5-8周治療9-12周治療13-24周治療1-24周************舒利迭50/250bid

改善哮喘患者的生活質(zhì)量優(yōu)于3倍劑量的布地奈德都保組800μgbid

Juniperetal.EurRespirJ1999;14(Suppl30):370sP2460.1.5舒利迭?50/250μgbd(n=73)p=0.002布地奈德800μgbd(n=71)p=0.026p=0.001p=0.006p=0.0171.00.5AQLQ總積分活動(dòng)受限哮喘癥狀情緒變化環(huán)境刺激生活質(zhì)量計(jì)分的平均轉(zhuǎn)變舒利迭?氟替卡松急性加重平均發(fā)生率（每患者年）*與氟替卡松組相比P≤0.009BatemanEDet.AJRCCM2004:170;836-844.未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合?2受體感動(dòng)劑可顯著削減哮喘急性發(fā)作***GOAL哮喘掌握的結(jié)果GOAL試驗(yàn)中對(duì)哮喘掌握的定義無無≥80%估計(jì)值，每天無無無無因不良反應(yīng)而被迫轉(zhuǎn)變治療方案全部參數(shù):完全掌握Patientsassessedforasthmacontrolduringthelast8weeksofa12weektreatmentperiod.Patientsconsidered“Well/Totallycontrolled”iftheirasthmaachievedthesecriteriaonatleast7ofthelast8weeks.日間癥狀急救β2-感動(dòng)劑使用

早晨PEF夜間憋醒哮喘加重急診就醫(yī)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)每周*GOALStudy2天分?jǐn)?shù)>12天&4次80%估計(jì)值，每天無無無良好掌握2個(gè)以上參數(shù):208010006040每周達(dá)到哮喘掌握的患者（％）周舒利迭氟替卡松-40440444812162428323652820全部患者Batemanetal.ARJCCM2004GINA2006哮喘治療目標(biāo)是“哮喘臨床掌握”

——GOAL討論證實(shí)使用舒利迭可使約80%的患者達(dá)到并維持哮喘掌握小結(jié)ICS加LABA聯(lián)合治療具有協(xié)同互補(bǔ)作用ICS加LABA聯(lián)合治療比單用ICS更顯著改善肺功能更顯著改善生活質(zhì)量更顯著削減急性加重使更多的哮喘患者達(dá)到哮喘掌握舒利迭?（丙酸氟替卡松＋沙美特羅）信必可?（布地奈德+福莫特羅）治療哮喘的復(fù)方(ICS+LABA)干粉制劑臨床上兩種不同的ICS+LABA

聯(lián)合治療哮喘的方案沙丁胺醇按需

(patient)prn=as-neededuse舒利迭2inh.50/100μg2inh.50/500μg2inh.50/250μgTitration(doctor)信必可按需(patient)信必可2inh.160/4.5μg4inh.160/4.5μgTitration(doctor)維持按需VogelmeieretalERJ2005嚴(yán)重程度每日掌握用藥其他治療選擇第3級(jí):中度持續(xù)中等劑量ICS(200–1000μgBDP或等量的ICS)＋LABA中等劑量ICS＋緩釋茶堿,或中等劑量ICS＋長效口服β2-感動(dòng)劑,或大劑量ICS(>1000μgBDP或等量的ICS),或中等劑量ICS＋緩釋茶堿,(500–1000μgBDP或等量的ICS)+白三烯調(diào)節(jié)劑緩解癥狀用藥:短效β2-感動(dòng)劑prn,≤3-4次/日.一旦哮喘達(dá)到掌握并保持至少3月，逐步嘗試降級(jí)治療哮喘分級(jí)治療：三級(jí)治療嚴(yán)重程度每日掌握用藥其他治療選擇第4級(jí)重度持續(xù)

大劑量ICS＋LABA(>1000μgBDP或等量的ICS)

如果需要，加用下列藥物之一:-緩釋茶堿-白三烯調(diào)節(jié)劑-口服長效β2-感動(dòng)劑-口服激素緩解癥狀用藥:短效β2-感動(dòng)劑prn,≤3-4次/日.一旦哮喘達(dá)到掌握并保持至少3月，逐步嘗試降級(jí)治療哮喘分級(jí)治療:四級(jí)治療與單純增加吸入糖皮質(zhì)激素劑量相比：癥狀掌握更抱負(fù)肺功能改善更顯著急救藥物使用更少急性加重頻率更低只需要更少的吸入糖皮質(zhì)激素就能達(dá)到相同的掌握水平聯(lián)合使用吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2受體感動(dòng)劑的臨床療效舒利迭?ACD策略是一種力求

無哮喘癥狀的策略舒利迭?哮喘掌握治療(AsthmaControlDosing,ACD)策略，是指規(guī)章，持續(xù)使用適當(dāng)劑量的舒利迭治療，以達(dá)到并維持GINA指南定義的哮喘掌握.循征醫(yī)學(xué)證據(jù)GOALCONCEPTEXCELLundbackB3年討論BatemanED降級(jí)治療討論AsthmaControlTest(ACT)使用固定劑量舒利迭?維持治療，并使用萬托林?緩解癥狀治療采納升降級(jí)的階梯治療方案－如未達(dá)到哮喘掌握，則升級(jí)到更高劑量舒利迭?治療－只有在達(dá)到并維持哮喘掌握至少3個(gè)月后，才考慮在維持哮喘掌握的情況下降級(jí)治療舒利迭?

100舒利迭?

250舒利迭?

250舒利迭?

250舒利迭?

100舒利迭?

100時(shí)間炎癥癥狀用藥強(qiáng)度舒利迭?ACD策略是一種力求

無哮喘癥狀的策略時(shí)間（月）控制水平哮喘未控制

哮喘臨床控制哮喘部分控制哮喘控制水平高且持續(xù)、穩(wěn)定控制水平較高，但波動(dòng)較大低控制水平且波動(dòng)大GlobalInitiativeforAsthma(GINA),GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention.Revised2006,口服強(qiáng)的松龍+SFC50/500bdSFC50/500bd或FP500bdSFC50/250bd或FP250bdSFC50/100bd或FP100bd-4041224365256周升級(jí)階梯治療方案階段I階段II8周哮喘掌握評(píng)估4周哮喘掌握評(píng)估Batemanetal,AJRCCM2004;170:836使用固定劑量舒利迭?維持治療，并使用萬托林?緩解癥狀治療舒利迭?ACD達(dá)到并維持哮喘掌握復(fù)合定義

——持續(xù)治療1年，約80％患者可以實(shí)現(xiàn)未掌握完全掌握(~40%)良好掌握

(~40%)掌握改善(~20%)治療后治療前Batemanetal.ARJCCM2004患者（n=3416）層1–未使用激素層2–使用低劑量激素層3–使用中等劑量激素

舒利迭?ACD達(dá)到并維持哮喘掌握復(fù)合定義

——大多數(shù)患者達(dá)到或接近正常生活質(zhì)量63*6264**5457**45舒利迭?氟替卡松AQLQ評(píng)分≥6的患者（%）*P=無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,**P＜0.005BatemanEDetal.EurRespirJ2007:29;56-63.未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)舒利迭?ACD達(dá)到并維持哮喘掌握復(fù)合定義——哮喘掌握越好的患者，生活質(zhì)量評(píng)分越高5.46.16.6n=90n=101n=110掌握改善良好掌握完全掌握討論終點(diǎn)52周時(shí)平均總體

AQLQ評(píng)分綜合全部層情況，TC與WC比較，及WC與NWC比較，均P＜0.001BatemanEDetal.EurRespirJ2007;29:56-63.層201234560.20.81.000.60.47

周2

周1–12周89101112137沙美特羅/氟替卡松氟替卡松以往吸入低劑量糖皮質(zhì)激素（層2）患者首次達(dá)到良好控制的周數(shù)達(dá)到控制的患者比例舒利迭?ACD達(dá)到哮喘掌握復(fù)合定義

——可以使患者更早實(shí)現(xiàn)Batemanetal,AJRCCM2004;170:8360第1階段獲得良好控制的患者百分比舒利迭?500舒利迭?250氟替卡松500氟替卡松250舒利迭?100氟替卡松100未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)20804060Batemanetal,AJRCCM2004;170:836舒利迭?ACD達(dá)到哮喘掌握復(fù)合定義

——使患者以更少劑量激素實(shí)現(xiàn)舒利迭?ACD維持哮喘掌握復(fù)合定義

——更好改善無癥狀天數(shù)WoodcockAA.Etal.PrimCareRespirJ.2007;16:155-161.舒利迭?氟替卡松81.5?76.674.2*51.055.929.9無癥狀天數(shù)中位值（%）?P=0.025*P＜0.001這種差異相當(dāng)于，舒利迭?治療以前使用ICS仍有癥狀的患者后，每年增加85-95個(gè)無癥狀日未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)舒利迭?ACD維持哮喘掌握復(fù)合定義

——顯著削減無急救用藥天數(shù)無急救用藥天數(shù)中位值（%）*P＜0.001WoodcockAA.Etal.PrimCareRespirJ.2007;16:155-161.91.8*87.8*77.9*61.97287.1未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)舒利迭?氟替卡松舒利迭ACD維持哮喘掌握復(fù)合定義

——更好改善肺功能*P＜0.001WoodcockAA.Etal.PrimCareRespirJ.2007;16:155-161.調(diào)整后清晨PEF平均改變（L/min）舒利迭?氟替卡松未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)71.1*49.257.1*3045.7*21.6*舒利迭?ACD治療結(jié)果實(shí)現(xiàn)了GINA提出的哮喘治療目標(biāo)GINA2006指出:…“大多數(shù)通過…藥物治療能實(shí)現(xiàn)哮喘治療目標(biāo)，即達(dá)到并維持臨床掌握”……“削減或消除緩解用藥既是治療成功的重要目標(biāo)，又是治療成功的衡量指標(biāo)”……“在每日使用ICS的基礎(chǔ)上添加吸入LABA治療…可使更多的患者，更快的，使用更低劑量ICS，達(dá)到哮喘臨床掌握”……“當(dāng)使用ICS/LABA聯(lián)合治療達(dá)到哮喘掌握時(shí)，首選方案是開頭削減ICS劑量約50%，同時(shí)維持使用LABA”…GINA2006revised.總結(jié)：舒利迭?ACD符合GINA提出以“哮喘掌握”為核心的治療模式1.GINA2006Revised2.Batemanetal.ARJCCM2004評(píng)估哮喘控制水平治療以達(dá)到哮喘控制監(jiān)測以維持哮喘控制醫(yī)生或患者自身可使用ACT評(píng)估哮喘控制水平1，及時(shí)發(fā)現(xiàn)哮喘未控制患者唯一經(jīng)研究證實(shí)，大多數(shù)患者長期、規(guī)則使用適當(dāng)劑量的舒利迭?

，可達(dá)到并維持指南所定義的哮喘控制2。為達(dá)到并維持哮喘控制，使用舒利迭?不同劑量規(guī)格調(diào)整治療，并使用ACT長期監(jiān)測哮喘控制水平的動(dòng)態(tài)變化1。2006GINA：如何選擇初始治療級(jí)別對(duì)于大多數(shù)未經(jīng)治療的持續(xù)性哮喘患者，初始治療應(yīng)從第2級(jí)聯(lián)合治療方案開頭，即若患者就診時(shí)哮喘癥狀嚴(yán)重，評(píng)估結(jié)果顯示“哮喘未掌握”，則初始治療應(yīng)從第3級(jí)聯(lián)合治療方案開頭，即低劑量ICS+按需使用SABA低劑量ICS/LABA＋按需使用SABA2006GINA聯(lián)合療法何時(shí)開頭減量治療？對(duì)大多數(shù)哮喘掌握藥物來說，哮喘病情的改善在初始治療后的數(shù)天內(nèi)開頭，但只有在3－4個(gè)月后才可能發(fā)揮最大作用對(duì)于嚴(yán)重的，臨床治療不充分的哮喘患者，哮喘掌握藥物發(fā)揮最大作用的時(shí)間可能更長只有當(dāng)哮喘達(dá)到并維持哮喘掌握至少3個(gè)月時(shí)，才能考慮減量治療2006GINA減量治療原則當(dāng)患者達(dá)到哮喘臨床掌握并至少維持3個(gè)月以上，可考慮在確保維持哮喘掌握狀態(tài)下進(jìn)行減量治療。當(dāng)患者的哮喘已經(jīng)得到掌握時(shí)，臨床醫(yī)生必須對(duì)患者的哮喘掌握水平進(jìn)行長期監(jiān)測，以確定維持哮喘掌握的最低治療級(jí)別減量治療可以降低醫(yī)療成本，并且有利于降低產(chǎn)生副作用的危險(xiǎn)性和提高患者對(duì)治療的依從性。2006GINA當(dāng)聯(lián)合使用ICS和LABA達(dá)到哮喘掌握，并維持至少3個(gè)月時(shí)：最佳的減量方案是將激素劑量削減約50％，并連續(xù)使用長效β2受體感動(dòng)劑(證據(jù)級(jí)別B)。如果仍能維持掌握，可以進(jìn)一步削減激素劑量，直至激素劑量削減至最低有效維持劑量時(shí)，才可考慮停用長效β2受體感動(dòng)劑(證據(jù)級(jí)別D)。也可考慮將聯(lián)合治療減為每日一次。2006GINA降階梯聯(lián)合治療與改為單用

吸入激素(ICS)的比較BatemanJAllergyClinImmunol2006僅給予短效β2受體激動(dòng)劑(SABA)-201225周導(dǎo)入開放期

雙盲期隨訪20841624基線/隨機(jī)分組良好控制沙美特羅/氟替卡松50/250μgBidn=641沙美特羅/氟替卡松50/100μg

bidn=246丙酸氟替卡松250μgbidn=238適當(dāng)治療完全控制氟替卡松250沙美特羅/氟替卡松50/100**差異:12.9L/minp<0.001呼氣流量峰值（PEF）(L/min)周開放期雙盲期320330340350360370380390400410420導(dǎo)入24681012141618202224沙美特羅/氟替卡松50/250BatemanJAllergyClinImmunol2006141618202224氟替卡松250bid沙美特羅/氟替卡松50/100bid02040608010024681012哮喘得到良好掌握的受試者百分比(%）4周哮喘掌握評(píng)價(jià)周68%開放期沙美特羅/氟替卡松50/250導(dǎo)入雙盲期BatemanJAllergyClinImmunol2006采納舒利迭50/250μgBid達(dá)到哮喘掌握后，將治療方案改為舒利迭50/100μgBid比單用I丙酸氟替卡松250ugbid更能有效維持患者的哮喘掌握Bateman等的減量治療討論表明BatemanJAllergyClinImmunol2006氟替卡松/沙美特羅100/50BID氟替卡松/沙美特羅100/50BID(n=333)

氟替卡松100BID(n=320)

沙美特羅50BID(n=312)

孟魯司特10QD(n=323)

導(dǎo)入第2周第6周第22周Dorinskyetal,EurRespirJ2004

達(dá)到哮喘掌握當(dāng)聯(lián)合治療達(dá)到哮喘掌握時(shí)能否改為單用激素、長效β2受體感動(dòng)劑或改用白三烯調(diào)節(jié)劑？Dorinskyetal,EurRespirJ2004

*FSC與FP,SAL和MON相比，p<0.001

討論終點(diǎn)較基線時(shí)的變化氟替卡松/沙美特羅100/50BID(n=333)氟替卡松100BID(n=320)沙美特羅50BID(n=312)孟魯司特10QD(n=323)早晨PEF(L/min)5.2(2.4)*-15.9(2.4)-21.2(2.5)-30.2(2.4)FEV1(L)0.08(0.03)*-0.06(0.03)-0.15(0.03)-0.23(0.03)無癥狀天數(shù)%5.4(2.0)*-1.1(2.0)-3.5(2.0)-11.8(2.0)未使用急救藥物天數(shù)%6.5(2.2)*-8.4(2.2)-10.5(2.2)-21.5(2.2)急性加重(%)10(3)20(6)54(17)45(14)Dorinsky等的減量治療討論表明采納氟替卡松/沙美特羅100/50μgbid治療4周達(dá)到哮喘掌握時(shí)，立即減量至氟替卡松100μg、沙美特羅50μg或孟魯司特10mgbid，哮喘往往失去掌握討論提示，采納氟替卡松/沙美特羅100/50μg達(dá)到掌握后減量不能過快，較低劑量的激素聯(lián)合LABA治療更能有效地維持哮喘掌握Dorinskyetal,EurRespirJ2004

當(dāng)采納ICS聯(lián)合其他哮喘掌握藥物（除LABA以外）達(dá)到哮喘掌握時(shí)：減量方案也應(yīng)將激素削減50％，直至達(dá)到最低有效維持劑量時(shí)，停用其他掌握藥物。2006GINA2006GINA：減量治療方案——通過ICS和其他藥物聯(lián)合治療達(dá)到哮喘掌握1RenziATS2005；2Jarjour,ATS