抗病毒藥物的臨床應用

第三十二章抗病毒藥物

的臨床應用9/2/2023本章節(jié)學習大綱教學目的與要求：了解抗病毒藥物進展歷史掌握常用抗病毒藥的抗病毒譜及臨床應用掌握抗艾滋病病毒藥物分類及代表藥物

9/2/2023安醫(yī)大第一節(jié)抗病毒藥物概述9/2/2023安醫(yī)大

一、概述病毒感染，格外是“非典”的肆虐,已成為現(xiàn)代社會人們關注的一個沉重話題。有數(shù)據(jù)顯示，約60%的流行性傳染病是由病毒感染引起的?？共《舅幬锏挠懻撆c開發(fā),自然成了醫(yī)藥界投資的熱點。乙肝免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥品已成新寵。9/2/2023安醫(yī)大迄今，全世界已發(fā)現(xiàn)的病毒超過3000種,而且新的病毒還在不斷被發(fā)現(xiàn)。2002年8月在巴黎召開的世界病毒學大會上,由國際病毒分類委員會提出的第7份報告收錄了3600多種病毒,其中使人類致病的病毒有1200多種，分為29個科，7個亞科，53個屬。9/2/2023安醫(yī)大上世紀80年月醫(yī)學家發(fā)現(xiàn)的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性極大、死亡率很高的傳染病。1991年至今新發(fā)現(xiàn)的人類傳染性病毒有庚型肝炎病毒，人皰疹7、8型病毒，引起成人呼吸窘迫綜合征的SinNombre病毒，巴西出血熱Sabia病毒和委內(nèi)瑞拉出血熱Guanarito病毒等。9/2/2023安醫(yī)大常見病毒種類形態(tài)模式圖9/2/2023安醫(yī)大對病毒性疾病的治療至今

仍缺乏專屬性強的藥物！9/2/2023安醫(yī)大二、常用抗病毒藥物－國內(nèi)外討論方向和熱點（１）利用病毒復制過程中病毒基因組所需的關鍵性酶，如ＨＩＶ逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白合成酶和整合酶作為靶點篩選新藥。

（2）開發(fā)反義寡核苷酸藥物，對病毒基因組某一片段進行核苷酸測序，然后合成其對應的反義寡核苷酸，可用于抑制病毒的復制。

9/2/2023安醫(yī)大二、常用抗病毒藥物－國內(nèi)外討論方向和熱點（3）尋找和發(fā)現(xiàn)病毒新受體，合成其抑制劑，可干擾病毒顆粒與受體細胞的融合及穿透細胞膜侵入宿主細胞。（4）以病毒顆粒的表面抗原為靶點，合成新的抑制劑。（5）采納構(gòu)效分析設計新化合物，再用組合化學制備一系列衍生物，最后選定特異性酶進行高通量的篩選。9/2/2023安醫(yī)大二、常用抗病毒藥物－作用機理抗病毒藥物的作用機理就是通過阻斷病毒復制過程中的某個環(huán)節(jié)，達到抑制病毒繁殖，掌握病毒感染的發(fā)生和進展之目的。

9/2/2023安醫(yī)大二、常用抗病毒藥物－類型臨床上常用的藥物主要有如下幾類：抑制病毒復制的抗病毒藥增強機體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑針對臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥防止繼發(fā)感染的抗感染藥預防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。9/2/2023安醫(yī)大二、常用抗病毒藥物－作用靶點9/2/2023安醫(yī)大【藥理作用】

本品能特異性地抑制甲型流感病毒，干擾病毒進入細胞，阻止病毒核酸的釋放和抑制病毒裝配，從而影響病毒的復制?！九R床應用】

本品主要用于甲型流感的防治，對乙型流感無效?！静涣挤磻胺乐巍恳暰W(wǎng)膜炎、周圍水腫、直立性低血壓、充血性心力衰竭和尿潴留等。停藥后上述癥狀可飛快消滅。嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)反應用毒扁豆素可臨時逆轉(zhuǎn)。金剛烷胺（Amantadine）9/2/2023安醫(yī)大碘苷（idoxuridine,IDUR,皰疹凈）【藥理作用】

IDUR可同時作用于病毒和宿主細胞的DNA，通過競爭性地抑制DNA合成酶，從而抑制病毒格外是皰疹病毒和水痘病毒的復制。【臨床應用】

本品僅適用于單純皰疹病毒(HSV)的局部感染，如HSV角膜炎、結(jié)膜炎等?！静涣挤磻?/p>

局部用藥可致眼部刺痛、眼瞼水腫，偶有過敏、畏光，皮膚輕度燒灼感，偶有皮疹。9/2/2023安醫(yī)大【藥理作用】人工合成的嘌呤類抗病毒藥，抑制HSV的DNAP，對細胞的αDNAP也有輕度抑制作用?！九R床應用】

HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治療，對HBV也有作用。主要用于單純皰疹病毒感染和免疫缺陷患者的水痘帶狀皰疹病毒感染【不良反應】一過性肌酐上升、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、惡心等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韋（Aciclovir，無環(huán)鳥苷，Zivirax）9/2/2023安醫(yī)大【藥理作用】為其次代核苷類似藥，口服后飛快汲取轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的潘昔洛韋（Penciclovir），生物利用度達77%，有抑制HBVDNAP的活性，但對細胞聚合酶的親和力小?！九R床應用】HBV感染，對HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV均有作用。【不良反應】乏力、惡心、頭痛、腹部不適等泛昔洛韋（Famciclovir）9/2/2023安醫(yī)大【藥理作用】能對抗全部皰疹病毒，尤其對CMV有強烈抑制作用?！九R床應用】艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染【不良反應】骨髓抑制，肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，靜脈炎和局部幸福等。動物實驗有致畸、致癌和致突變。更昔洛韋（Ganciclovir，丙氧鳥苷）9/2/2023安醫(yī)大【藥理作用】為焦磷酸鹽衍生物，可與病毒RNA多聚酶的焦磷酸鹽解離部位結(jié)合，因而抑制病毒生長，也可非競爭性地抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒?！具m應證】主要用于艾滋病患者細胞肥大性鼻炎，也可用于HSV、EBV、VZV等感染?！静涣挤磻靠梢鸲嘞到y(tǒng)不良反應，宜慎用。膦甲酸鈉（Foscarnetsodium）9/2/2023安醫(yī)大【藥理作用】

本品為鳥苷類似物。進入細胞后磷酸化為三氮唑核苷單磷酸，能競爭性的抑制多種細胞酶，阻斷鳥苷單磷酸的合成，因而抑制多種RNA、DNA病毒的復制。其抗病毒譜較廣，體外對甲、乙型流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、乙型腦炎病毒、流行性出血熱病毒等均有抑制作用。利巴韋林（病毒唑，Ribavirin,Virazole）9/2/2023安醫(yī)大【臨床應用】①作為氣霧劑用于幼兒呼吸道合胞病毒肺炎，但價貴，操作不便，并不有用，氣霧劑不推舉用于成人；

②本品靜滴或口服治療拉沙熱或流行性出血熱(具腎病綜合征或肺炎表現(xiàn)者)；

③本品口服聯(lián)合干擾素a-2b可用于治療慢性丙型肝炎的治療?！静涣挤磻?/p>

長期大量應用可引起血管外溶血、骨髓抑制，為可逆性。

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有α、β、γ三種類型，分別有人白細胞、成纖維細胞、T淋巴細胞產(chǎn)生；各含有氨基酸165～166個（α）、166個（β）、143個（γ）。在同種細胞中具有廣泛抗病毒活性。干擾素（Interferon,IFN）9/2/2023安醫(yī)大干擾素【藥理作用】機理9/2/2023安醫(yī)大

IFN作用于細胞后，可產(chǎn)生鈧病毒蛋白，干擾mRNA信息的傳遞，使病毒核酸合成產(chǎn)生障礙，終止其復制。用基因工程制成的干擾素稱基因重組干擾素（Re-combinantInterferon,rIFN）在三種INF中，以INFγ免疫調(diào)節(jié)作用最強，INFα次之，INFβ最弱。常用α干擾素。9/2/2023安醫(yī)大INFα（或αINF）有20余種亞型，如我國常用的α1b型（賽若金）、α2a型（因特芬、羅擾素）、α2b型（安福隆、安達芬、干擾能）、HuIFN（仙臺病毒誘導的，惠福仁），混合α亞型（干復津）等。Β和γ干擾素無亞型。各亞型間抗病毒效果無明顯差別。影響干擾素療效的是干擾素中和抗體。α干擾素9/2/2023安醫(yī)大【臨床應用】慢性乙型和丙型病毒性肝炎艾滋病合并卡波濟肉瘤【不良反應】主要有發(fā)熱、頭痛、乏力等流感樣癥狀，少數(shù)有高熱、皮疹、白細胞和血小板削減、脫發(fā)等。停藥后一般可恢復。α干擾素9/2/2023安醫(yī)大其次節(jié)抗艾滋病病毒藥物9/2/2023安醫(yī)大TheLifeCycleOfHIV9/2/2023安醫(yī)大抗病毒治療是關鍵！9/2/2023安醫(yī)大抗病毒治療HAART的目標病毒學目標

最大程度地削減病毒載量將其維持在不行檢測水平，且時間越長越好。免疫學目標

維持免疫功能獲得免疫功能重建和/或部分免疫重建。終極目標

延長生命并提高生活質(zhì)量。9/2/2023安醫(yī)大抗病毒治療時機選擇由于抗病毒藥物的副作用和療效緣由，并非在任何情況下感染者都應該進行抗病毒治療。急性感染期病人HIV血清陽轉(zhuǎn)6個月之內(nèi)和全部消滅艾滋病臨床癥狀的患者應給予抗病毒治療。對于無癥狀期感染者，其抗病毒治療時機須參照CD4+T細胞計數(shù)及病毒載量綜合判定。一般CD4<200/ul和/或消滅艾滋病指征性癥狀(如卡氏肺囊蟲肺炎等)時，就應該開頭規(guī)范的抗病毒治療。CD4在200-350/ul之間，參考病毒載量水平。9/2/2023安醫(yī)大抗艾滋病病毒藥物分類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑9/2/2023安醫(yī)大齊多夫定（Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT）去羥肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）扎西他濱（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine,d4T）拉米夫定（Lamivudine,3TC）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑9/2/2023安醫(yī)大本品為1987年FDA批準上市的第一個治療艾滋病有效藥物。本品進入宿主細胞后，因細胞中酶的作用轉(zhuǎn)化成活性型三磷酸齊多夫定，后者競爭性抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成、運送和整合至宿主細胞核，而抑制病毒復制。本品為各期艾滋病患者包括3個月以上嬰兒的首選藥物。主要不良反應為抑制骨髓，患者可消滅貧血、粒細胞減低，但對巨核細胞影響小。不能與醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保泰松、嗎啡、磺胺藥、阿昔洛韋、丙磺舒聯(lián)合應用。齊多夫定（Zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT）9/2/2023安醫(yī)大本品在體內(nèi)經(jīng)細胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕坞p去氧腺苷(ddA)，對HIV逆轉(zhuǎn)錄酶起競爭性抑制作用，抑制病毒DNA的合成，削減HIV對未感染細胞的集中。本品對齊多夫定耐藥的HIV病毒株仍有作用。主要適用于不能耐受齊多夫定或在應用齊多夫定過程中產(chǎn)生耐藥性或病情反見惡化的艾滋病患者。主要不良反應為胰腺炎(6％)、周圍神經(jīng)病變（20％）本品應與其他抗HIV藥物聯(lián)合用于HIV感染患者的治療。去羥肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）9/2/2023安醫(yī)大為另一具抗HIV活性的核苷類似物，亦為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，但作用較ddI強。本品在體內(nèi)經(jīng)細胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕稳姿醖dC，與細胞內(nèi)的三磷酸去氧胞嘧啶核苷競爭病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒DNA的合成。本品與齊多夫定在體外有相加或協(xié)同抗病毒作用?？膳c其他抗HIV藥聯(lián)合用于HIV感染者的治療。不良反應多見，主要的嚴重毒性反應是周圍神經(jīng)病變引起的劇痛。扎西他濱（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）9/2/2023安醫(yī)大

人工合成的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，阻止HIV感染新的細胞，可通過血腦屏障，對抗AZT的病毒仍敏感，對骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應用，可提高療效。適應證：HIV感染劑量：體重>60kg者予4mg口服，2次/d；<60kg則劑量減半。副作用：溶血、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎司他夫定（Stavudine,3’-deoxy-2’,3’didehydrothymidine,d4T）9/2/2023安醫(yī)大本品亦為核苷類似物，具有抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶作用，因而延緩病毒復制。本品對乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。本品與齊多夫定聯(lián)合應用的臨床討論證實患者經(jīng)治療后血中病毒量顯著削減、CD4細胞計數(shù)增加，其療效優(yōu)于任何其他聯(lián)合治療方案，且作用可持續(xù)達2年之久。不良反應少見。拉米夫定（Lamivudine,3TC）9/2/2023安醫(yī)大

洛布卡韋（Lobucavir）阿地福韋（Adefovir）

FIC

國外Ⅱ期臨床試驗認為上述藥抗病毒活性強，停藥后HBVDNA持續(xù)陰性率高。正在研制的核苷類似物9/2/2023安醫(yī)大Nevirapine和Pyridinone

兩者均可直接抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，對AZT耐藥株有效；對HIV-2無作用，易產(chǎn)生耐藥性。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑9/2/2023安醫(yī)大

Ritonavir