新型β受體阻滯劑卡維地洛在心血管治療方面的應用

新型β受體阻滯劑卡維地洛在心血管治療方面的應用

60年月非選擇性的受體阻滯劑普萘洛爾問世70年月選擇性的1受體阻滯劑美托洛爾應用于臨床90年月兼有1、受體阻滯劑卡維地洛問世，使該類藥物的應用，進入了嶄新階段受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)與臨床應用是現(xiàn)代藥理學的重大進展，廣泛地用于心血管疾病的治療三重保護作用三大適應癥非選擇性阻滯受體受體阻滯作用抗自由基抗氧化損傷作用美國FDA批準高血壓、冠心病、心力衰竭三項適應癥的唯一受體阻滯劑

卡維地洛正式品名

卡維地洛片商品名金絡英文名CarvedilolTablets化學名()-(咔唑-4-氧基)-3-[2-(鄰-甲氧基苯氧基)乙基胺]-2-丙醇性狀本品為白色或類白色片藥品資料非選擇性阻滯受體受體阻滯作用

抗自由基抗氧化損傷作用

抑制平滑肌細胞增殖作用鈣離子拮抗作用藥理特點卡維地洛金絡O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2OCH3ON抗氧化作用

受體阻滯作用OH

受體阻滯作用藥效關系卡維地洛金絡*抗氧化作用、抑制平滑肌增殖作用

b1

b2

a1

附加受體阻滯作用受體阻滯作用受體阻滯作用ISA作用*卡維地洛 +++ ++++++ -+++美托洛爾 +++ - - - -比索洛爾 +++ - - - -布新洛爾 +++ +++- + -常用受體阻滯劑藥理作用比較金絡藥理作用1、受體阻滯作用實驗表明卡維地洛可競爭性地抑制腎上腺素誘發(fā)的心率加快和心肌收縮力的加強,作用持續(xù)15-16小時,在缺氧和心肌梗塞動物模型中靜注卡維地洛可削減梗塞面積47%-89%，提高生存率。健康人服卡維地洛在降低靜息血壓時，不伴隨反射性心率加快?？ňS地洛金絡藥理作用

2、

1受體阻滯作用本品阻滯突后膜1受體，擴張血管，降低外周血管阻力。

3、鈣拮抗作用卡維地洛可抑制鈣向細胞內流，減慢房室傳導，延長有效不應期，降低心肌收縮力，削減心臟作功

卡維地洛藥理作用4、抗自由基和抗氧化損傷作用卡維地洛可消除體內產生過量氧自由基，抑制氧自由基誘發(fā)的脂質過氧化，保護細胞免受損傷，對心、腦、神經元、內皮細胞有保護作用。5、抑制平滑肌細胞增殖作用卡維地洛（0.1-10mol/L）可抑制平滑肌細胞增殖因子（血管緊張素II、凝血酶、內皮生長因子血小板源生長因子等）引起的血管平滑肌細胞增殖。金絡卡維地洛金絡藥代動力學1、本品口服后飛快汲取，血藥濃度在1-2小時達峰值，劑量和血藥濃度呈線形關系。2、進入血液后95%和血漿蛋白結合。3、血漿半衰期7-9小時4、主要在肝代謝，69%代謝產物經膽道從大便排解。低于2%由腎排解。有腎功能不全者一般不須調整劑量。卡維地洛卡維地洛與高血壓聯(lián)和使用α、β受體阻滯劑治療高血壓

外周血管阻力：降低心輸出量：不變或增加脂質：無作用/陽性胰島素敏感性：無作用/陽性腎血流和腎小球濾過率：不變或上升卡維地洛:治療高血壓

36個勸慰劑－對比試驗Meta分析1050-10-5-20-15治療2－4周后血壓的平均轉變(mmHg)收縮期舒張期25mgqd50mgqd25mgbidStienenandMeyer-Sabellek(1992)(n=3412)01020304050607080卡維地洛vs阿替洛爾卡維地洛vs

卡托普利

卡維地洛vs硝苯地平

卡維地洛vsHCTZ降壓反應率:卡維地洛和其他藥劑比較*反應=舒張壓<90mmHg%反應*Moser(1998)卡維地洛和美托洛爾對高血壓患者局部血液動力學的慢性作用比較

16135143601442121381p<0.001p<0.001卡維地洛l(n=12)35000300002500020000150001000050000基值4周股動脈阻力(dyn.s.cm-5)(均數(shù)±標準差)

Weber(1996)美托洛爾(n=12)卡維地洛和美托洛爾對高血壓患者

心輸出量急性和慢性作用比較用藥前用藥2小時后用藥24小時后用藥4周,最后一次劑量2h后心輸出量

(升/分鐘)*p<0.05vsplacebo;**p<0.01;***p<0.005卡維地洛(25–50mg/天)(n=12)美托洛爾(100–200mg/天)(n=12)87654************6.296.616.274.896.215.476.304.93Weber(1996)抗腎上腺素能藥物治療高血壓:

在特殊人群的應用缺血性心臟病糖尿病高脂血癥腎功能衰竭腎上腺素阻滯和左心室重構:

卡維地洛的作用

卡維地洛左室舒張末期大小轉變(cm)左室收縮末期大小轉變(cm)-0.25-0.15-0.050.050.150.2506月12月-0.4-0.200.20.406月12月p=0.06p=0.001勸慰劑卡維地洛l勸慰劑卡維地洛Australia/NewZealandHeartFailureResearchCollaborativeGroup(1997)勸慰劑7天3月7天3月110120130140150708090100EDV(ml)ESV(ml)Basuetal(1997)****

勸慰劑(n=25)卡維地洛l(n=24)CHAPS:卡維地洛對射血分數(shù)<45%的患者心臟重構作用*p<0.02;**p<0.01;?p<0.03抗腎上腺素能藥物治療高血壓:

在特殊人群的應用

缺血性心臟病糖尿病高脂血癥腎功能衰竭胰島素敏感性的相對變化:

卡地維洛與美托洛爾作用比較25

卡維地洛

美托洛爾

GIR MCR ISI

相對變化(%)GIR=葡萄糖攝入率;MCR=代謝清除率;

ISI=胰島素敏感指數(shù)***20151050-5-10-15-20-25*p<0.05vs基值Jacob(1996)糖尿病性高血壓患者的血糖和血紅蛋白A1C:阿替洛爾與卡維地洛作用比較-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.4卡維地洛(n=23)阿替洛爾(n=22)治療24周的患者*p=0.01vsBL;?p<0.005vsBL;?p<0.001vsBL;§p<0.001卡維地洛與阿替洛爾

0.5

0.3

0.1

0.25*???葡萄糖水平§血紅蛋白A1C§（％)(mmol/l)Giugliano(1997)缺血性心臟病

糖尿病高脂血癥腎功能衰竭抗腎上腺素能藥物治療高血壓:

在特殊人群的應用卡維地洛對血脂特別患者的脂質代謝影響Hauf-Zachariou(1993)1086420(mmol/l)

基值6個月0.931.037.46.35.04.02.92.5低密度脂蛋白-膽固醇l

總膽固醇低密度脂蛋白-膽固醇l

甘油三脂n=110中位數(shù)±四分位數(shù)

卡維地洛:對高血壓患者血脂的作用

1.00.80.60.40.20.0-0.2-1.0-0.8-0.6-0.46個月后均值轉變(mmol/l)

總膽固醇

高密度脂蛋白低密度脂蛋白甘油三脂卡維地洛25–50mgqd(n=110)卡托普利25–50mgqd(n=110)Hauf-Zachariouetal(1993)

缺血性心臟病糖尿病高脂血癥腎功能衰竭抗腎上腺素能藥物治療高血壓:

在特殊人群的應用

卡維地洛可改善心衰患者的腎血流

0100200300400500600700800900勸慰劑美托洛爾l卡維地洛基值6個月后腎血流(毫升/分鐘)(n=4)(n=4)(n=6)*p=0.02vs勸慰劑和美托洛爾(6個月)?p=0.03vs基值*?Abrahametal(1998)卡維地洛或阿替洛爾對尿白蛋白水平的影響

051015202530降低上升卡地維洛(n=65)阿替洛爾(n=69)患者(%)持續(xù)時間:2個月兩藥對比，統(tǒng)計學上有顯著意義，(p=0.017)MarchiandCiriello(1998)金絡血壓（mmhg)金絡治療輕、中度血壓臨床試驗效果卡維地洛與拉貝洛爾治療輕中度高血壓病399例的比較結果：（1）兩組服藥前后血壓均明顯下降，但組間無明顯差異（2）卡維地洛組有47例（47%）在最初2周服20mg/天已達有效標準，4周后30例顯效。其余53例加量到40mg/天，有30例。4周后總有效率76%。拉貝洛爾最初2周，43例有效，其余57例加量到200mg/天，有26例有效，4周后總有效率66%。兩組間比P0.05(3)卡維地洛n=299總有效率86%（顯效64.6%有效21.48%），開放組199例中49例治療4周有效者連續(xù)服6月，最大療效3-4周卡維地洛與拉貝洛爾治療輕中度高血壓病399例的比較金絡卡維地洛降壓作用顯著、平穩(wěn)，使用平安有效地降低血壓，減輕癥狀，掌握病情進展，降低心、腦、腎并發(fā)癥的發(fā)生降血壓的同時，不削減腦腎血流量，不影響腎功能，腎功能受損患者勿須調整劑量對脂類、糖類代謝無不良影響，伴糖尿病患者使用平安對心率無影響或使其略微減慢?？ňS地洛治療高血壓的特點卡維地洛與心力衰竭有關心衰理論和實踐的進展

第一階段（解剖學階段）：——20世紀70年月以前——熟識形成心衰的疾病——心衰是心肌收縮功能不足所致——治療：強心藥（洋地黃）和利尿

其次階段（血流淌力學階段）：——20世紀70年月至90年月——熟識心衰的血流淌力學機制——心衰中前后負荷的作用——治療：血管擴張劑和非洋地黃正性肌力藥物有關心衰理論和實踐的進展

第三階段（神經體液階段）：——20世紀90年月以后——熟識交感、副交感系統(tǒng)在心衰中的作用——熟識RAS系統(tǒng)在心衰中的作用——熟識很多新的內分泌因子——熟識到心衰的代償因素的持續(xù)存在會走向反面，成為預后的不利因素——治療：對ACEI治療心衰的重新熟識，β-阻滯劑的臨床應用

第四階段（分子生物學階段？）：——基因在心衰中的轉變——基因治療？有關心衰理論和實踐的進展有關心衰的討論向兩個方面進展：

微觀方面：心衰發(fā)病的分子生物學機制及基因治療

宏觀方面：大規(guī)模臨床試驗——新藥的臨床評價——老藥的重新評價——觀察重點為預后指標：總死亡率、心臟病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活質量等β-阻滯劑治療心衰的機制

心衰時，交感張力增高，β-受體密度下調，心肌內源兒茶酚胺合成削減。Β-阻滯劑可逆轉這一過程心衰患者與健康人

1、2密度比較

1

806040200健康人心衰患者******P0.05**P=NS

2受體密度（fmol/mg)Bristowetal1990β-阻滯劑治療心衰的機制

β-阻滯劑可減慢心率，保證充盈

β-阻滯劑可降低心肌氧耗量，使缺血改善

β-阻滯劑有降壓作用，可用于高血壓合并心衰

β-阻滯劑有肯定抗心律失常作用β-阻滯劑治療心衰的機制

心衰時，交感張力增高，可激活RAS系統(tǒng)，產生不利作用。β-阻滯劑可逆轉這一過程

β

-阻滯劑可改善舒張功能地高辛利尿劑改善疾病的預后治療其他癥狀ACE抑制劑b阻滯劑掌握血容量

心衰時不同藥物的治療作用

受體阻滯劑的作用時間0臨床有益臨床惡化1–23–45–67–89–1011–12

月

中樞交感神經系統(tǒng)活性

心交感神經活性

腎＋血管交感活性

b1

受體b2

受體a1

受體

心肌肥大+死亡,擴張,缺血+心律失常血管收縮

鈉水潴留心衰時的某些病理生理轉變

交感神經興奮b1

受體b2

受體a1

受體

心臟毒性

美托洛爾

普萘洛爾

卡維地洛

不同β-阻滯劑的作用機制

受體阻滯劑ˉ

心輸出量ˉ

腎血流

鈉水潴留

心衰加重單純β-阻滯的不利之處

受體阻滯ˉ

心輸出量ˉ

腎血流量

鈉水潴留

心衰加重

受體阻滯

受體阻滯

具有α-阻滯作用的β-阻滯劑的優(yōu)點比其次代受體阻滯的保護作用更全面、更完善——卡維地洛能全面阻滯1、

1、

2三種受體，降低心臟腎上腺素能活性，保護心肌，而美托洛爾僅能阻滯1受體——卡維地洛具有血管擴張活性，不會產生心肌過度抑制，還可代償心肌功能——卡維地洛獨具抗氧化作用、逆轉左室肥厚和血管重構作用卡維地洛（金絡）β-受體阻滯劑在心衰中的應用情況

Waagstein于1975年第一次報告在7例病人中普萘洛爾靜注改善心衰的癥狀

Ikram于1981年第一次進行了雙盲交叉試驗,觀察擴張性心肌病中β-阻滯劑治療的閱歷

80年月初，在B-HAT試驗中，首次觀察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛爾可削減死亡率和猝死率β-受體阻滯劑在心衰中的應用情況

BHAT試驗（一）目的：急性心肌梗塞后常規(guī)服用普奈洛爾 是否可明顯降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天隨機分為 普萘洛爾組和勸慰劑組 隨訪27個月 普萘洛爾劑量：180-240mg/日β-受體阻滯劑在心衰中的應用情況

BHAT試驗（二）β-受體阻滯劑在心衰中的應用情況

Waagstein于1993年第一次報告隨機雙盲勸慰劑對比多中心試驗——美托洛爾擴張性心肌病試驗（MDC）。證實美托洛爾可被很好耐受，用藥組生活質量改善，左室射血分數(shù)增加但未能削減死亡率β-受體阻滯劑在心衰中的應用情況

先后有美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、布新洛爾等進行過臨床試驗

對死亡率的影響不一

大多數(shù)試驗證實β-阻滯劑可削減心衰病人猝死心衰病人應用β-受體阻滯劑

多中心臨床試驗中死亡率結果β-受體阻滯劑

多中心臨床試驗中猝死的發(fā)生率在擴張性心肌病中短期和長期使用卡維地洛對休息和運動時血流淌力學、運動能力的作用

MetraM，etal

AmCollCardiol1994Dec;24(7):1678-87

觀察疾?。簲U張性心肌病

目的：觀察卡維地洛短期和長期的作用

設計：隨機，雙盲，勸慰劑對比

病人：40例擴張性心肌病，已用洋地黃、利尿劑ACEI

隨訪：4個月

治療：卡維地洛6.25mgbid開頭，逐漸加量至25mgbid或勸慰劑在擴張性心肌病中短期和長期使用卡維地洛對休息和運動時血流淌力學、運動能力的作用

結果：①卡組用藥8小時后心率、肺動脈壓、肺楔壓下降②卡組用藥4個月后，休息和運動CI、SI、SWI增加，右房壓、肺動脈壓、肺楔壓進一步下降③長期用藥后左室EF由20±7%↑至30±12%④長期用藥后次極量運動試驗、生活質量和NYHA分級均有所改善

結論：卡維地洛在擴張性心肌病中短期可降低心率、肺動脈壓和肺楔壓，長期可增加休息和運動收縮功能，改善生活質量，增加運動耐受性

1995年以來，已有5個大系列隨機、勸慰劑對比討論，有4個在美國，1個在澳大利亞-新西蘭，評價了卡維地洛對1500名心衰患者治療6~18個月的療效。大多數(shù)患者在接受了利尿劑、ACEI和地高辛的基礎上使用卡維地洛，均取得顯著療效卡維地洛治療心衰的臨床試驗卡維地洛心衰試驗

Packer,M,etal

NEngJMed1996;334:1349-1355

觀察疾病：充血性心力衰竭

目的：評價卡維地洛在慢性心衰病人中對生存和住院的影響

設計：隨機，雙盲，勸慰劑對比，多中心試驗

病人：1094例，應用利尿劑、ACEI≥2月，心衰癥狀持續(xù)≥3月，LVEF≤0.35

隨訪：6個月

治療：卡維地洛6.25mgbid開頭，12.5～50mgbid或勸慰劑卡維地洛心衰試驗

結果：①開放期5.6%因副作用退出②總死亡率勸慰劑組7.8%，卡組3.2%，降低65%（p＜0.001）③心衰死亡勸慰劑組3.3%，卡組0.7%④猝死勸慰劑組3.8%，卡組1.7%⑤住院勸慰劑組19.6%，卡組14.1%，削減27%（p=0.036）⑥死亡+住院勸慰劑組24.6%，卡組15.8%，降低38%（p＜0.001）

結論：在接受地高辛、利尿劑和ACEI的心衰病人中，卡維地洛削減死亡的危險和因心血管緣由的住院卡維地洛抑制輕癥心衰臨床進展的試驗（美國卡維地洛心衰試驗）

ColucciWS,etal

Circulation1996;94:2800-2806

觀察疾?。撼溲孕牧λソ?/p>

目的：評價卡維地洛在輕癥心衰中的作用

設計：隨機，雙盲，勸慰劑對比，多中心試驗

病人：366例用利尿劑、ACEI仍為慢性穩(wěn)定心衰的病人，LVEF＜0.35，可耐受卡維地洛6.25mgbid×2周

隨訪：12個月

治療：2∶1隨機，依據(jù)體重卡維地洛12.5mg～50mgbid（232例）或勸慰劑（134例）卡維地洛抑制輕癥心衰臨床進展的試驗

（美國卡維地洛心衰試驗）

結果：①心衰進展（指心衰致死、住院、增加藥物）勸慰劑組21%，卡組11%，RR=0.52（p=0.008）②死亡勸慰劑組4.0%，卡組0.9%，RR=0.231（p=0.048）③心功能改善勸慰劑組9%，卡組12%，惡化勸慰劑組15%，卡組4%（p=0.003）④病人主訴改善和醫(yī)生評分卡組均好于勸慰劑組⑤LVEF卡組上升0.10，勸慰劑組0.03（p＜0.001）⑥生活質量，運動能力二組無差異

結論：在輕癥穩(wěn)定心衰和能耐受卡維地洛的病人中，卡維地洛減緩心衰的進展，降低死亡

新近的β受體阻滯劑評價生存試驗（BEST）并未觀察到β受體阻滯劑布新洛爾對嚴重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能與布新洛爾（和美托洛爾及卡維地洛不同）有內在擬交感活性作用有關

在MERIT－HF討論中，NYHAIV級心衰患者的病死率雖然在美托洛爾組顯著低于勸慰劑組（15.9％對21.1％），但死亡和住院率的綜合終點在美托洛爾組卻比勸慰劑組更高（47.8％對43.4％）

β受體阻滯劑治療嚴重心衰的療效尚不愿定β-阻滯劑治療嚴重心衰COPERNICUS

觀察疾病：嚴重心力衰竭

目的：觀察卡維地洛在嚴重心衰病人中的作用

設計：隨機，雙盲，勸慰劑對比，多中心試驗

病人：缺血和非缺血性嚴重心力衰竭（NYHAIV級，LVEF<0.25）患者2289例，隨機分成卡維地洛組（n=1156）和勸慰劑組（n=1133）

隨訪：29個月

治療：卡維地洛起始劑量為3.125mgBid，每兩周劑量加倍至6.25mgBid,12.5mgBid,或若能耐受直至目的劑量25mgBidCOPERNICUS

結果：①死亡率：勸慰劑組病死率為18.5％，卡維地洛組為11.4％，降低35％（P<0.0002）②1000例嚴重心衰患者接受卡維地洛治療3年，可挽救200例患者的生命③亞組分析結果全都，格外是對一極高危亞組（LVEF<0.15，多次住院）患者，卡維地洛也同樣有效④獨立的資料平安監(jiān)測委員會建議該討論于2000年3月提前結束

結論：卡維地洛可明顯降低嚴重心衰病人的死亡率。建議全部心衰病人都應試用β-阻滯劑，且劑量應達到本試驗的目標

受體阻滯劑治療心衰的療效和平安性是否有差異？

受體阻滯劑對心力衰竭患者的不同影響

將150例心力衰竭患者（左心室射血分數(shù)≤0.35），在心力衰竭常規(guī)治療的基礎上，隨機、雙盲地分為美托洛爾組與卡維地洛組，觀察13~15個月

卡維地洛組（4918mg）能更明顯地增加靜息左心室射血分數(shù)（10.91.0與7.27.7，P=0.038）、運動時的左心室每搏輸出量和每搏作功（P均＜0.05）

卡維地洛對休息及運動時平均肺動脈壓和PCWP的降低優(yōu)于美托洛爾（P均＜0.05）。相反，美托洛爾較卡維地洛能夠更明顯地增加最大運動耐量+0.02+0.04+0.06+0.08+0.10PBOMET美托洛爾(n=785)卡維地洛(n=1