醫(yī)學-nccn指南刺激因子version

粒缺性發(fā)熱與刺激因子的應用NCCN腫瘤臨床實踐指南白細胞生理1刺激因子的作用機理2粒缺性發(fā)熱和刺激因子作用3NCCN推薦的刺激因子應用4使用注意事項5白細胞的生理粒細胞起源于造血干細胞，在高濃度集落刺激因子作用下粒系祖細胞進行分化，經數次有絲分裂，依次發(fā)育為早幼粒、中幼粒、晚幼?！矄适Х至涯芰Α?、桿狀核和分葉核粒細胞。一個原粒細胞經過增殖發(fā)育，最終生成8～32個分葉核粒細胞。此過程髓中約需10d，成熟粒細胞進入血液后僅停留6～10h，然后逸出血管進入組織或腔內。

粒細胞在組織中可行使防御功能1～2d，衰老的粒細胞主要在單核巨噬細胞系統(tǒng)破壞，其余從氣管、消化道、泌尿生殖道排出，同時，骨髓釋放新生的粒細胞補充周圍而保持白細胞數量相對恒定。正常情況下，每小時進行更新的粒細胞約有10%。目前，根據粒細胞群發(fā)育階段，人為地分為分裂池、成熟池、貯備池、循環(huán)池和邊池等：

①分裂池：包括原粒細胞、早幼粒細胞和中幼粒細胞，能合成DNA，具有分裂能力；②成熟池：包括晚幼粒細胞和桿狀核粒細胞，失去分裂能力；③貯備池：包括桿狀核粒細胞和分葉核粒細胞，成熟粒細胞貯存于骨髓，在貯備池中停留3～5d，數量為外周血5～20倍，貯備池中細胞，在機體受到感染和其他應激反響時，可釋放入循環(huán)血液，通常只有桿狀核或分葉核中性粒細胞能從貯備池進入血液，當病情嚴重時，少量晚幼粒細胞也能進入外周血；④循環(huán)池：進入外周血的成熟粒細胞有一半隨血液而循環(huán)，白細胞計數值就是循環(huán)池的粒細胞數；⑤邊緣池：進入外周血的另一半成熟粒細胞，粘附于微靜脈血管壁，邊緣池和循環(huán)池粒細胞保持動態(tài)平衡，由于多種因素的影響，邊緣池和循環(huán)池中的粒細胞可一過性地從一方轉向另一方，使白細胞計數顯示大幅度甚至成倍波動。CSFs的生物學功能及藥理作用

CSFs是一種糖蛋白，它與細胞外表特殊的受體結合，刺激細胞增殖、促進分化及一些終末細胞功能活化；是造血系統(tǒng)中細胞成熟、分化的重要調控因子，對髓系細胞的發(fā)育和分化非常重要。主要產生G-CSF的細胞是單核巨噬細胞、內皮細胞、成纖維細胞；這些細胞受到抗原刺激如細菌感染可誘導產生G-CSF。G-CSF能特異地作用于粒細胞巨噬細胞的前體細胞，促進其增殖分化，不僅能增加中性粒細胞的數目，還作用于成熟的中性粒細胞，促進其從骨髓向外周釋放，增強其游走、吞噬及殺菌能力。

與內源性的G-CSF相似，它能夠通過與中性粒細胞的特異細胞膜外表受體結合，從而選擇性地刺激中性粒細胞祖細胞增殖和分化。Filgrastim經過修飾的大腸桿菌表達人G-CSF基因產生的提高中性粒細胞的趨化作用以及在趨化因子刺激下增加過氧化物的產生。中性粒細胞減少性發(fā)熱NCCN對發(fā)熱的定義為:單次口表體溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；〔多數發(fā)熱由感染引起，但也可能由其他原因引起,如：藥物反響、腫瘤增殖、炎癥反響、輸血等，甚至還有一些原因不明的發(fā)熱?！持行粤＜毎麥p少性發(fā)熱(FN)定義為：單次口表體溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上，同時中性粒細胞<500/mcl或中性粒細胞<1000/mcl，但預計在隨后的48小時后將下降至≤500/mcl。G-CSF的臨床評價結論：1、在filgrastim治療組，患者發(fā)生化療誘導中性粒細胞減少的持續(xù)時間和嚴重程度都顯著減輕，主要研究終點—FN的累積發(fā)生率在兩項試驗中都降低了約50%。與撫慰劑組對照，filgrastim還顯著降低經培養(yǎng)確診的感染發(fā)生率、FN相關靜脈抗生素應用和FN相關的住院。PettengellR,etal.Blood1992Sep15;80(6):1430-6預防NHL劑量限制性粒細胞減少癥隨機對照試驗〔n=80〕Filgrastim支持下VAPEC-B化療的各不良事件發(fā)生率結論：與單純接受VAPEC-B〔長春新堿、阿霉素、潑尼松龍、足葉乙甙、環(huán)磷酰胺和博來霉素〕化療的患者相比，在filgrastim支持下接受VAPEC-B的患者，治療時中性粒細胞減少癥和FN發(fā)生率都顯著降低。結論：充分的臨床證據說明，filgrastim能夠縮短粒細胞缺乏癥的持續(xù)時間，加速粒細胞數的恢復，從而降低合并感染發(fā)熱的危險。filgrastim在隨機試驗中發(fā)生FN時的應用參考文獻納入病人數縮短粒細胞減少癥的持續(xù)時間縮短發(fā)熱或FN的持續(xù)時間縮短住院時間Mayordomoetal.Maheretal.Larsonetal.Godwinetal.82216198211SNSSSSSNSNSNSNSSSS:filgrastim與對照試驗組有顯著差異NS:filgrastim與對照試驗組差異無統(tǒng)計學意義3.1.6治療已確診的中性粒細胞減少癥一項對來自多中心的資料進行的關于FN相關費用的單向敏感度統(tǒng)計分析，FN不同風險下比較有無預防應用filgrastim的總花費。LymanGH,KudererNM,DjulbegovicB.AmJMed2002;112:406–11.FN的初級預防〔單向敏感度分析〕FN發(fā)生風險度統(tǒng)計說明：當FN發(fā)生風險高于閾值0.22時，預防應用filgrastim可以降低住院總花費。3.1.7filgrastim臨床應用的經濟效益WilliamRenwick,etal.Biodrugs2021;23(3):175-186.NHL患者中的研究NHL和ESBC研究早期發(fā)現化療劑量減低和化療延遲與NHL和早期乳腺癌（ESBC）等化療敏感癌癥患者生存率降低相關。Pettengell等發(fā)現應用filgrastim治療的NHL患者能夠比對照組患者接受更大劑量細胞毒藥物的化療。隨后在NHL和ESBC患者中進行的研究進一步證實密集的化療與長期生存有顯著的預后相關性。對于轉移性乳腺癌、轉移性結直腸癌和小細胞肺癌等非治愈性的疾病患者，化療劑量減量和化療延遲也會造成治療效果的降低。3.2.1密集的化療與長期生存有顯著的預后相關性PettengellR,etal.SupportCareCancer2021Nov;16(11):1299-309.2008年INC-EU發(fā)表了一項前瞻性觀察研究3.2.2預防性應用filgrastim維持方案化療強度對象方法：444例乳腺癌患者和305例淋巴瘤患者研究所或社區(qū)醫(yī)療機構接受治療。其中9%乳腺癌患者，28%NHL患者和19%HL患者接受了filgrastim預防應用。研究目的：評估乳腺癌或淋巴瘤患者化療相關中性粒細胞減少癥和FN發(fā)生率與化療劑量制之間關系。觀察filgrastim的預防應用對中性粒細胞減少癥和FN發(fā)生率的影響。研究結果：多因素回歸分析發(fā)現,不管乳腺癌還是淋巴瘤化療患者，FN和4級中性粒細胞減少都與低劑量強度密切相關。在兩種腫瘤中首個療程出現的FN與化療劑量減低和化療延遲有相關性。研究結論：在乳腺癌和淋巴瘤患者中，初始filgrastim預防對于防止化療劑量減低有非常強的保護作用。NCCN推薦的刺激因子應用目錄評價，風險評估和預防性治療〔MGF-1〕第二次及后續(xù)化療前評估〔MGF-2〕CSF在中性粒細胞減少性發(fā)熱中治療性應用〔MGF-3〕化療方案和中性粒細胞減少性發(fā)熱危險舉例〔MGF-A〕發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱風險的患者因素〔MGF-B〕髓細胞生長因子在中性粒細胞減少性發(fā)熱的預防和治療以及維持方案劑量化療的應用〔MGF-C〕生長因子毒性風險〔MGF-D〕臨床轉歸不良或發(fā)生感染相關并發(fā)癥的患者危險因素〔MGF-E〕首次化療前評估a中性粒細胞減少性發(fā)熱危險評估c成人實體瘤和非髓細胞惡性疾病患者化療后中性粒細胞減少性發(fā)熱危險評估b高e〔>20%〕中等〔10-20%〕低〔<10%〕中性粒細胞減少性發(fā)熱預防性應用CSFc,f,g化療治療目的治愈/輔助h延長生存/生活質量控制癥狀/生活質量CSF（G-CSF1級）iCSF（G-CSF1級）iCSFk考慮使用CSF考慮使用CSFk考慮使用CSFk不使用CSFj不使用CSF不使用CSFa:NCCN髓細胞生長因子指南參考成人患者的文獻制定。b:生長因子在骨髓增生異常綜合癥中應用，參見NCCN骨髓增生異常綜合癥指南。生長因子在急性髓細胞白血病中應用，參見NCCN急性髓細胞白血病指南。c:中性粒細胞減少性發(fā)熱定義為：單次口表體溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；中性粒細胞減少定義為：中性粒細胞<500/mcl或中性粒細胞<1000/mcl，但預計在隨后的48小時后將下降至≤500/mcl。見NCCN癌癥相關感染的預防和治療指南。d:在明確患者危險分類時需要對許多因素進行評估，這些因素包括化療方案類型〔見化療方案和中性粒細胞減少性發(fā)熱危險性舉例MGF-A〕和患者危險因素〔見患者發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱危險因素MGF-B〕。e:將患者視為高度危險的一項標準是在剛剛結束的一個療程中出現中性粒細胞減少并發(fā)癥，在隨后化療中沒有方案降低劑量強度。f:這個表格適用于實體瘤和非髓細胞惡性疾病首次化療中的預防。見髓細胞生長因子對中性粒細胞減少性發(fā)熱預防和治療以及維持方案治療劑量應用〔MGF-C〕。CSF=集落刺激因子疾病化療方案d?高劑量治療?劑量密集治療?標準劑量治療患者危險因素d治療目的〔治愈性或姑息性〕g:見生長因子毒性危險〔MGF-D〕。h:蒽環(huán)類和烷化劑劑量、放療照射劑量及照射與同時應用集落刺激因子所導致的發(fā)生白血病和MDS風險輕度升高的模式關系尚不明了。白血病和MDS的相關風險在流行病學研究中得到提示，但是未在前瞻性隨機臨床試驗中觀察到。i:有1級證據說明G-CSF能降低中性粒細胞減少性發(fā)熱危險、住院時間和治療過程中靜脈抗生素使用。有2A級證據說明G-CSF能夠減少治療過程中感染相關死亡率〔見詳細內容討論〕。j:僅在患者存在高風險發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱的嚴重醫(yī)療后果時考慮CSF應用。k:在這種情況下應用CSF是個困難的決定，同時需要醫(yī)師與患者進行仔細的討論。如果患者的危險因素確定為危險性〔10-20%〕，CSF的應用是適宜的。但是如果風險僅僅由于化療方案本身，應該考慮在療效相當的情況下，選用骨髓抑制程度較輕的化療或減低劑量的化療。MGF-1d:在明確患者危險分類時需要對許多因素進行評估：這些因素包括化療方案類型〔見化療方案和中性粒細胞減少性發(fā)熱危險性舉例MGF-A〕和患者危險因素〔見患者發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱危險因素MGF-B〕?；煼桨割愋椭行粤＜毎麥p少性發(fā)熱高度風險〔>20%〕的疾病及化療方案舉例?這份表并不全面，另外還有一些藥物/治療方案可能引起中性粒細胞發(fā)熱的高度風險?；煼桨冈谖ｋU評估中僅占一個因素，確切的風險包括：藥物、劑量和治療情況〔如初治患者還是既往重度治療過的患者?注：在每個方案后羅列的參考文獻僅限于特殊研究人群、方法和中性粒細胞發(fā)熱臨床試驗中收集的數據。MGF-A膀胱癌?MVAC〔甲氨喋呤、長春花堿、阿霉素、順鉑〕〔新輔助性的，輔助性的，轉移性的〕1乳腺癌?多西紫杉醇+赫賽汀(轉移性的或復發(fā)的)2?劑量密集AC→T*〔阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇〕(輔助的)3?AT〔阿霉素、紫杉醇〕(轉移性的或復發(fā)的)4?AT〔阿霉素、多西紫杉醇〕(轉移性或復發(fā))5?TAC〔多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺〕(輔助的)6食管癌和胃癌?多西紫杉醇/順鉑/氟尿嘧啶7腎癌?阿霉素/吉西他濱8黑色素瘤?達卡巴嗪為根底的聯合化療〔達卡巴嗪、順鉑、長春花堿〕〔晚期，轉移性的或復發(fā)〕18?達卡巴嗪為根底，聯合IL-2、α干擾素〔達卡巴嗪、順鉑、長春花堿、IL-2、α干擾素〕〔晚期、轉移性的或復發(fā)〕18非霍奇金淋巴瘤?ICE〔異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊甙〕〔彌漫大B細胞淋巴瘤，外周T細胞淋巴瘤，2線，挽救性〕9?RICE＊〔利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊甙〕10?CHOP-14＊〔環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松〕11?MINE〔美斯納、異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和依托泊甙〕〔彌漫大B細胞淋巴瘤，外周T細胞淋巴瘤，2線，難治性〕12?DHAP〔地塞米松、順鉑、阿糖胞苷〕〔外周T細胞淋巴瘤，彌漫大B細胞淋巴瘤，2線〕13?ESHAP〔依托泊甙、甲基潑尼松龍、順鉑、阿糖胞苷〕〔彌漫大B細胞淋巴瘤，外周T細胞淋巴瘤，2線，復發(fā)〕14?BEACOPP〔博來霉素、依托泊甙、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼、潑尼松〕15?HyperCVAD+利妥昔單抗〔環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松+利妥昔單抗〕16，17多發(fā)性骨髓瘤?改進的HyperCVAD19骨髓增生異常綜合癥抗胸腺細胞球蛋白，兔/環(huán)孢素20地西他濱21卵巢癌?托泊替康22?紫杉醇23?多西紫杉醇肉瘤?MAID〔美斯納、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪〕25?阿霉素26小細胞肺癌?托泊替康27睪丸癌?VeIP(長春花堿、異環(huán)磷酰胺、順鉑)28?VIP〔依托泊甙、異環(huán)磷酰胺、順鉑〕?BEP〔博來霉素、依托泊甙、順鉑〕?TIP〔紫杉醇，異環(huán)磷酰胺、順鉑〕29一般而言，劑量密集治療方案需要生長因子支持化療的應用。隱性原發(fā)性腺癌?吉西他濱、多西紫杉醇28乳腺癌?多西紫杉醇每21天一次29?表阿霉素〔輔助性〕30?表阿霉素+序貫環(huán)磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶〔輔助性〕30?CMF經典〔環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶〕〔輔助性〕30?AC〔阿霉素、環(huán)磷酰胺〕+序貫多西紫杉醇〔輔助性〕〔僅taxane局部〕31?AC+序貫多西紫杉醇+曲妥珠單抗〔輔助性的〕32?FEC〔氟尿嘧啶、表阿霉素、環(huán)磷酰胺〕+序貫多西紫杉醇33?紫杉醇每21天一次〔轉移性或復發(fā)性〕34?長春花堿〔轉移性的或復發(fā)性的〕35宮頸癌?順鉑+托泊替康〔復發(fā)或轉移性的〕36?托泊替康〔復發(fā)或轉移性的〕37?伊立替康〔復發(fā)或轉移性的〕38結腸癌?FOLFOX〔氟尿嘧啶、四氫葉酸、奧沙利鉑〕39食管癌?伊立替康/順鉑40?表阿霉素/順鉑/5-氟尿嘧啶41?表阿霉素/順鉑/卡培他濱41中性粒細胞減少性發(fā)熱中度風險〔10-20%〕的疾病及化療方案舉例?霍奇金淋巴瘤?ABVD?〔阿霉素、博來霉素、長春花堿、達卡巴嗪〕42?StanfordV?(氮芥、阿霉素、長春花堿、博來霉素、依托泊甙、潑尼松)43非霍奇金淋巴瘤?EPOCH〔依托泊甙、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素〕〔AIDS相關NHL，Burkitt’s淋巴瘤，復發(fā)〕44?EPOCH〔依托泊甙、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素〕+IT化療〔AIDS相關NHL，彌漫大B細胞，復發(fā)〕44?利妥昔單抗+HyperCVAD與甲氨喋呤+阿糖胞苷交替〔CVAD模版〕〔環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松〕方案包括IT甲氨喋呤治療45?ACOD〔改進CHOP-阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松〕46?GDP〔吉西他濱、地塞米松、順鉑〕〔外周T細胞淋巴瘤，彌漫大B細胞淋巴瘤，2線〕47?GDP〔吉西他濱、地塞米松、順鉑〕+利妥昔單抗〔彌漫大B細胞，2線〕47?FM〔氟達拉濱、米托蒽醌〕48?CHOP+R〔環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松、利妥昔單抗〕49，50非小細胞肺癌?順鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉移)51?順鉑/長春瑞濱〔輔助、晚期/轉移〕52?順鉑/多西紫杉醇(輔助、晚期/轉移)51，53?順鉑/伊立替康(晚期/轉移)54?順鉑/依托泊甙〔輔助、晚期/轉移〕55?卡鉑/紫杉醇(輔助、晚期/轉移)54?多西紫杉醇(晚期/轉移)53卵巢癌?卡鉑/多西紫杉醇56小細胞肺癌?依托泊甙/卡鉑57睪丸癌?依托泊甙/順鉑58子宮癌?多西紫杉醇〔子宮癌，晚期或轉移性〕59有一篇回憶性綜述提出在有博來霉素組成的方案中應用G-CSF可能增加肺毒性發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱的患者危險因素在評估患者發(fā)生中性粒細胞減少性發(fā)熱的總體危險性時，除了化療方案和所治療的特定的惡性疾病以外，還需要考慮以下因素：?老年患者，特別是年齡等于或大于65歲?既往接受過化療或放療?治療前已經存在中性粒細胞減少或存在腫瘤骨髓浸潤?治療前存在以下情況?中性粒細胞減少?感染/開放的傷口?最近手術史?體能狀況差?腎功能差?肝功能異常，特別是膽紅素升高MGF-B另：感染風險評價〔高危〕除了ANC降低之外，合并以下因素將使發(fā)生感染的風險大大增加：1、住院病人；2、臨床合并癥嚴重；3、腫瘤未受控制而不斷進展；4、肺炎〔肺部感染〕或其他嚴重感染；5、年齡>60歲；6、近期做過干細胞移植；7、肝腎功能異常；8、脫水或低血壓；9、肺氣腫或其他慢性肺病；第二次或后續(xù)化療前評估第二次或后續(xù)化療前對患者進行評估中性粒細胞減少性發(fā)熱C

或劑量限制性中性粒細胞減少事件I先前應用CSF先前未應用CSF考慮降低劑量或改變化療方案考慮應用CSF〔見中性粒細胞減少性發(fā)熱危險評估MGF-1〕沒有中性粒細胞減少性發(fā)熱c或劑量限制性中性粒細胞減少事件I在后續(xù)的每個療程重復評估c中性粒細胞減少性發(fā)熱定義為：單次口表體溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；中性粒細胞減少：中性粒細胞<500/mcl或中性粒細胞<1000/mcl，但預計在隨后的48小時后將下降至≤500/mcl。見NCCN癌癥相關感染的預防和治療指南。I劑量限制中性粒細胞減少事件指的是最低細胞計數或治療天數，可能影響化療的方案劑量。二級預防MGF-2中性粒細胞減少性發(fā)熱時治療性應用CSFc,m,n出現中性粒細胞減少性發(fā)熱cCSF在目前化療中的應用表現患者接受CSF預防性治療〔filgrastim或sargramostim〕中性粒細胞減少性發(fā)熱患者的治療c,m繼續(xù)CSF治療不再應用CSFp患者未接受過CSF預防性治療不存在感染相關并發(fā)癥危險因素o存在感染相關并發(fā)癥危險因素o不應用CSF？考慮使用CSF

q患者接受過pegfilgrastim預防性治療c中性粒細胞減少性發(fā)熱定義為：單次口表體溫≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)1h以上；中性粒細胞減少：中性粒細胞<500/mcl或中性粒細胞<1000/mcl，但預計在隨后的48小時后將下降至≤500/mcl。見NCCN癌癥相關感染的預防和治療指南。m發(fā)熱和中性粒細胞減少時抗生素治療推薦,見NCCN腫瘤相關感染預防與治療指南。n治療中是否應用CSF尚存在爭議。見討論中詳述。o見臨床轉歸不良或發(fā)生感染相關并發(fā)癥的患者危險因素〔MGF-E〕p尚沒有臨床研究證實filgrastim在接受pegfilgrastim預防的患者出現粒細胞減少發(fā)熱時的治療作用。然而，pegfilgrastim的藥代動力學數據證實其在粒缺時具有高濃度，并建議額外給予CSF并不能獲益。q詳細信息見討論。目前沒有關于pegfilgrastim治療應用的數據。Filgrastim和sargramostim的起始劑量均應按照髓細胞生長因子對中性粒細胞減少性發(fā)熱預防和治療以及維持方案治療劑量應用〔MGF-C〕的指導,并在中性粒細胞恢復后終止用藥。MGF-3髓細胞生長因子在中性粒細胞減少的預防和治療以及維持方案劑量化療中的應用?Filgrastim〔1級〕?每日劑量5mcg/kg〔根據研究所確定的體重限量選擇最接近的包裝瓶劑量〕，直至低點后ANC恢復到正?；蚪咏５膶嶒炇覙藴手怠?化療結束后24-72小時開始應用，用至低點過后恢復。不推薦與化療同一天應用生長因子。?Pegfilgrastim(1級)〔僅適用于預防〕?每個療程單次使用6mg。?化療結束后24-72小時開始應用。不推薦與化療同一天應用生長因子。1?已有證據支持在每三周一次的化療中應用(1級)。?II期研究顯示在每兩周一次的化療中pegfilgrastim預防有效。?目前尚無足夠的證據支持pegfilgrastim在每周給藥化療方案或化療周期少于2周時應用，在這種情況下的應用不推薦。MGF-C?Sargramostim2(2B級)?在臨床試驗中的應用劑量為250mcg/m2/day〔根據研究所確定的體重限量選擇最接近的包裝瓶劑量〕。?化療結束后24-72小時開始應用，用至低點過后恢復。不推薦與化療同一天應用生長因子。?同時接受化療和放療的患者不推薦預防性應用CSF。?皮下注射為三種藥物首選用藥途徑。?在中危和高?；颊咧袥]有數據支持選擇其他的劑量方案。?Filgrastim和pegfilgrastim的平安性數據相似。?對于標準劑量化療不常規(guī)推薦預防性應用抗生素，見NCCN癌癥相關感染的預防和治療。Filgrastim1?警示?過敏反響