藥物性肝病診療課件

藥物性肝病藥物性肝病■概述■病因■發(fā)病機(jī)制和病理■臨床表現(xiàn)■輔助檢查■診斷■鑒別診斷■治療概述◆定義

藥物性肝?。╠ruginducedliverdisease）是指由藥物和/或化學(xué)物質(zhì)經(jīng)呼吸道、消化道和靜脈等途徑所致的肝臟損害?！綦S著新藥的不斷問世，藥物性肝病的發(fā)病率也相應(yīng)增加。●藥物性肝病占所有黃疸住院病人中的2-5%。●藥物性肝病占暴發(fā)性肝功能衰竭中的15-30%?！袼幬镄愿尾≌挤遣《拘月愿窝字械?0-50%，其中以50歲以上者多見。概述◆對氯丙嗪、異煙肼、甲基多巴、阿斯匹林等藥物，雖按一般劑量給藥，也可引起肝臟損害?！舾鞣N藥物所致藥物性肝病的病因和發(fā)病機(jī)制各不相同，但其本質(zhì)仍是藥物的內(nèi)在毒性與宿主性別、遺傳、免疫易感性等因素相互作用的結(jié)果。病因◆抗生素與化療用藥：如頭孢霉素、氨基甙類、異煙肼、利福平、磺胺、酮康唑、青霉素制劑等?！糁胁菟帲喊ㄆ巡荨⒈『深愔参?、紫朱草、斛寄生、黃芩、石蠶屬、纈草、肉桂、麻黃、芍藥根、龍膽根、兔耳根等。主要是中草藥中含有的重金屬與生物堿對肝臟具有損害作用。病因◆中樞神經(jīng)作用藥物：如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥、氟烷等?！艨诜茉兴??！粞h(huán)系統(tǒng)用藥：如抗心律失常藥（吲哚心安、雙異丙吡胺）、血管擴(kuò)張劑（唑嘧胺、心痛定）、降壓劑（抑安心定）、抗動脈硬化藥（冠心平）?！艨鼓[瘤藥：如喃氟啶、氟己嘧啶、MTX、激素類（雌二醇氮芥磷酯等）。發(fā)病機(jī)制與病理藥物的新陳代謝

通過肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的微粒體內(nèi)一系列的藥物代謝酶和胞質(zhì)中的輔酶II經(jīng)過氧化或還原或水解形成相應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物，再與葡萄糖醛酸或其他氨基酸結(jié)合，形成水溶性的最終產(chǎn)物。分子量400-500的經(jīng)膽系從腸道排出，其余分子量小于300的則經(jīng)腎臟排出。發(fā)病機(jī)制與病理◆直接肝損型

通過改變肝細(xì)胞膜的物理特性（如粘滯度）和化學(xué)特性（如膽固醇/磷脂比），抑制細(xì)胞膜上的NA-K-ATP酶、破壞細(xì)胞骨架功能等途徑直接導(dǎo)致肝損傷。不但引起肝臟損害，而且可以造成胃腸道、腎、肺、胰、腦、心臟等多臟器損傷，且潛伏期短，對肝細(xì)胞無選擇性地全面損害。病理學(xué)上受損肝臟呈小葉或區(qū)帶性壞死，伴有脂肪變性。發(fā)病機(jī)制與病理◆間接肝損型

藥物干擾肝細(xì)胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)（如抑制酶的活性），或阻礙攝取、分泌過程，或選擇性破壞細(xì)胞成分（如與關(guān)鍵分子共價(jià)結(jié)合），從而間接地引起肝損傷。依藥物干擾的環(huán)節(jié)不同，病理學(xué)上肝臟可呈肝炎樣改變、膽汁淤滯或混合性病變，用藥后數(shù)日內(nèi)可出現(xiàn)肝細(xì)胞變性、壞死。臨床表現(xiàn)◆全身癥狀：乏力、發(fā)熱、黃疸、瘙癢、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等?！粝蛋Y狀：食欲不振、惡心嘔吐、上腹不適、腹脹、排便顏色改變等?！魢?yán)重肝損害可發(fā)生肝昏迷?！粼l(fā)病的癥狀?！趔w征：黃疸、皮疹、肝臟腫大并具觸痛、原發(fā)病的體征。臨床分型◆肝細(xì)胞毒型

●急性肝炎型：起病較急，全身不適、乏力不明顯，消化道癥狀、黃疸、肝腫大較輕，可有瘙癢、皮疹等表現(xiàn)。化驗(yàn)ALT、AST顯著升高，AKP可正常或輕微升高，T.BIL可有不同程度的升高，WBC正?；蚱?，但嗜酸性細(xì)胞升高。若肝細(xì)胞壞死伴有黃疸時預(yù)后較差。大塊肝壞死后可導(dǎo)致急性暴發(fā)性肝衰竭，甚至并發(fā)肝昏迷而死亡。臨床分型◆肝細(xì)胞毒型●慢性肝炎型：緩慢發(fā)病，表現(xiàn)為乏力、厭食、上腹不適、肝區(qū)疼痛、尿色深等；體征可有黃疸、肝脾腫大、肝掌、蜘蛛痣。部分患者有肝外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)酸痛、關(guān)節(jié)炎、皮膚粘膜病變、閉經(jīng)、多毛、痤瘡等。血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、γ-球蛋白、PT、IgG、IgM均升高?？刹l(fā)亞急性肝壞死，此時黃疸加深，明顯厭食、惡心、嘔吐，可有出血傾向、腹水、少尿、肝濁音界縮小，可并發(fā)肝性腦病和肝腎綜合征而致死亡。臨床分型◆肝內(nèi)淤膽型

表現(xiàn)為黃疸、皮疹和不同程度反映肝實(shí)質(zhì)性損傷的癥狀（如厭食、乏力、上腹痛、右上腹壓痛、肝腫大等），其中瘙癢是膽汁淤積的較特異性癥狀。實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)以AKP、γ-GT、5’-核苷酶和膽管損傷的其他指標(biāo)（如膽汁酸升高）為特征。臨床分型◆脂肪肝型

●小滴狀脂肪肝可呈暴發(fā)性肝衰，突然出現(xiàn)劇烈嘔吐、全身乏力、黃疸進(jìn)展快、PT顯著延長、可發(fā)生腎衰和DIC而死亡?！翊蟮螤钪靖蝿t臨床癥狀輕，ALT、AKP升高但不重（2-3倍），PT略延長，一般經(jīng)過良好。

臨床分型◆肝血管病變●肝紫斑病：一種原因尚不明的肝實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，

在肝內(nèi)形成單個或多個大小不等的血池。臨床

上可無癥狀或僅有肝腫大，亦可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、AKP和T.BIL升高。嚴(yán)重的并發(fā)癥有肝血性囊

腫破裂致腹腔內(nèi)出血和肝腎功能衰竭，死亡率

很高?！窀戊o脈血栓形成：臨床上可出現(xiàn)典型的布加氏

綜合征表現(xiàn)。

臨床分型◆肝血管病變●肝小靜脈閉塞癥（VOD）：病變主要累及肝小靜脈（中央靜脈），系由于血管內(nèi)皮下結(jié)締組織水腫，隨之發(fā)生膠原纖維形成，使管腔閉塞。肝小葉中央?yún)^(qū)肝竇充血擴(kuò)張，肝細(xì)胞壞死，以后出現(xiàn)纖維化、肝硬化。臨床表現(xiàn)變化較大，從輕微病毒性肝炎樣癥狀到進(jìn)展快速的暴發(fā)性肝衰竭。臨床分型◆肉芽腫性肝炎

臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、出汗、上腹不適、厭食、黃疸、右上腹壓痛。肝活檢可見肉芽腫形成，但即使是肝活檢也易漏診，因?yàn)槿庋磕[多為局灶性?！裟[瘤型

臨床表現(xiàn)為肝腺瘤、肝細(xì)胞癌或膽管細(xì)胞癌。輔助檢查◆血象：外周血嗜酸性細(xì)胞上升（達(dá)6%以上）或白細(xì)胞增加。◆肝功能試驗(yàn)

●急性藥物性肝炎者血清轉(zhuǎn)氨酶升高，AKP和白蛋白受影響較小，高膽紅素血癥和凝血酶原時間延長與肝損嚴(yán)重度相關(guān)。●以膽汁淤積為主的藥肝，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，而AKP明顯升高（2-10倍），結(jié)合膽紅素明顯升高（34-500umol/L），膽鹽、脂蛋白X、GGT、膽固醇也升高。輔助檢查◆免疫學(xué)檢查：應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞（或白細(xì)胞）移動抑制試驗(yàn)和（或）淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性。◆肝活檢：有藥物沉積、小囊泡性脂肪肝、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、小葉中央壞死等肝損傷證據(jù)。◆B超或CT掃描：提示脂肪肝等影像改變。診斷◆藥物性肝病的診斷可根據(jù)服藥史、臨床癥狀、血象、肝功能試驗(yàn)、肝活檢、停藥后的效應(yīng)作出綜合診斷。診斷◆診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、肝臟損害出現(xiàn)在用藥后1-4周內(nèi)，但也可于服藥數(shù)月后才出現(xiàn)肝病的表現(xiàn)，少數(shù)的潛伏期可更長。2、初發(fā)癥狀：發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢、黃疸（兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上為陽性）。3、末梢血液內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞增加并可見白細(xì)胞增加。4、有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床表現(xiàn)。5、淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞（白細(xì)胞）移動抑制試驗(yàn)陽性。6、HBsAg、HBcAb、抗HAV（IgM型）、抗HDV、抗HCV、抗HEV陰性。7、偶然再次給藥后又出現(xiàn)肝損害?！簿邆渖鲜鰲l件1，加條件2-7條中任何兩條，即可診斷為藥物性肝損害。鑒別診斷☆病毒性肝炎☆全身性細(xì)菌感染☆術(shù)后肝內(nèi)膽汁淤積☆膽總管炎☆急性胰腺炎☆膽管損傷☆充血性心力衰竭☆慢性肝病肝功能惡化治療◆一般治療

●立即停用有關(guān)或可疑的藥物，對化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物也屬禁忌?！衽P床休息，給以高熱量、高蛋白、高維生素飲食，食欲差者可靜脈給以葡萄糖、維生素B和維生素C，并維持水、電解質(zhì)平衡，以加速藥物排泄。治療◆藥物治療●根據(jù)藥物的性質(zhì)給以相應(yīng)的解毒劑。1、異煙肼引起的肝損害可用較大劑量的維生素B6靜脈點(diǎn)

滴。2、對乙酰氨基酚引起的肝壞死可用N-乙酰半胱氨酸解毒?！駪?yīng)用還原型谷胱甘肽以加強(qiáng)藥物的生物轉(zhuǎn)化?！裼倌懻呖稍囉帽景捅韧祝欣诟渭?xì)胞內(nèi)運(yùn)載蛋白Y和X的生成，改善膽紅素代謝。嚴(yán)重淤膽病人可服考來烯胺（消膽胺）（30mg，早晚各一次），減少膽鹽和藥物在胃腸道的再吸收，也可短程使用糖皮質(zhì)激素?！裼懈涡阅X病或出血等并發(fā)癥時