多肽藥物及產(chǎn)業(yè)鏈專題研究推陳出新-未來可期

多肽藥物及產(chǎn)業(yè)鏈專題研究推陳出新_未來可期（報告出品方/作者：天風證券，楊松）多肽藥物介紹：多肽藥物推陳出新，市場規(guī)模穩(wěn)定快速增長多肽藥物：多重優(yōu)勢助力多肽藥物蓬勃發(fā)展多肽藥物就是指通過化學合成、基因重組或從動植物中提取的具有特定化療促進作用的多肽，通常由10-50個氨基酸組成。多肽根據(jù)排出部位可以分為：內源性生物活性肽與外源性生物活性肽，即為為人體內存的天然生物活性肽與人體外的肽類物質。相較于小分子化藥和蛋白類藥物均具有優(yōu)勢：相較于小分子化藥，多肽具有更高的活性和較弱的選擇性，在化療繁瑣疾病方面優(yōu)勢明顯，且由于多肽本身就是氨基酸組成的化合物，其新陳代謝產(chǎn)物為氨基酸，對人體通常沒有副作用或副作用并不大；相對于蛋白質藥物，多肽藥物具有穩(wěn)定性較好、純度高、生產(chǎn)成本低、免疫原性較低或未有免疫原性等優(yōu)勢。在藥物研發(fā)階段，還能通過化學修飾改進藥物候選物的親和力、溶解性、藥代動力學性質（穩(wěn)定性）、毒性等，大力支持多肽類藥物祗選物的快速征選。積極探索時期（1960年之前）：1921年第一次成功提取至胰島素；1922年一位糖尿病患者拒絕接受了胰島素口服并且獲得癥狀提高，關上了多肽藥物的首個關鍵里程碑。隨著對多肽類藥物的深入研究，多肽類藥物已經(jīng)已經(jīng)開始逐步應用于人體。快速發(fā)展期（1960-2000年）：羅伯特發(fā)明者的多肽固相制取技術(SPPS)由于其制取便捷快速，變成多肽制取的寵兒方法，平添了一次革命性的突破。1965年中國科學院上海生物化學研究所制取出了牛胰島素結晶，這就是人類第一次用化學制取的手段贏得蛋白質/高分子量多肽。20世紀80年代，重組技術的出現(xiàn)、噬菌體展現(xiàn)出技術的創(chuàng)建并使更大分子的多肽類藥物生產(chǎn)、從大量文庫中征選具有特定特性的多肽類藥物變成可能將將。發(fā)動期（2000年之后）：自2000年以來，天然多肽不斷贏得多樣，特別就是源于毒液的多肽組學和代萊化學修飾方法的發(fā)推喊叫，促進了新型多肽藥物的推斷出。多功能肽、約束肽、偶聯(lián)肽、口服肽、嶄新機制化、寄送系統(tǒng)等新興技術的出現(xiàn)非常大地發(fā)發(fā)推喊叫了多肽藥物領域的經(jīng)濟繁榮發(fā)展，并催生了更加前沿的“多肽嶄新經(jīng)濟產(chǎn)業(yè)”。多肽藥物：多肽藥物功能多樣，市場規(guī)模穩(wěn)定快速增長多肽藥物功能多樣：目前臨床上主要的藥用多肽存四種：（1）激素類多肽及其衍生藥物：由于多肽半衰期短且制取成本較低，早期的多肽藥物研發(fā)主要以促進作用濃度低的人源激素肽居多，涵蓋胰島素、催產(chǎn)素、抗利尿激素、生長抑素、等短肽藥物，目前仍在沿用；（2）來源于動植物、微生物等的天然多肽產(chǎn)物：典型的天然活性肽主要囊括微生物的次級新陳代謝產(chǎn)物，及分拆自兩棲動物、昆蟲毒液的活性多肽，如ICK肽；（3）多肽疫苗：由多肽制成的一種亞單位疫苗，二者較于傳統(tǒng)的滅活及減毒疫苗，多肽疫苗不僅可以作為病毒感染或非感染性疾病的預防疫苗，還可以用做化療阿爾茲海默癥、惡人性腫瘤等疾?。唬?）以PDC居多的多肽藥物寄送系統(tǒng)。多肽藥物市場規(guī)模穩(wěn)定快速增長：據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球多肽藥物市場市場規(guī)模從2016年的568億美元上升至2020年的628億美元，年無機增長速度2.6%。預計2020年至2030年全球多肽藥物市場規(guī)模的年無機增長率為8.5%，至2030年將少于至1418億美元。中國多肽類藥物行業(yè)市場規(guī)模呈現(xiàn)快速增長趨勢，從2016年的63億美元上升至2020年的85億美元，年無機增長速度達致了8%，遠遠多于了全球增長速度，未來市場規(guī)模將進一步不斷擴大，預計于2025年超過至182億美元，2021年至2025年年無機增長速度為17.04%。全球GLP1管線：瘦身市場需求疲軟，明星靶點未來可以期減肥藥市場：作為慢性病主要危險因素，Immunol/營養(yǎng)不良問題日益緊迫WHO定義成人ImmunolBMI為25.0~29.9kg/m，營養(yǎng)不良BMI≥30.0kg/。全球Immunol/營養(yǎng)不良問題日益緊迫。2020年全球未有多于26億人受到Immunol/營養(yǎng)不良影響，據(jù)《WorldObesityAtlas2023Report》預測，至2035年可能將將存多于40億人受到影響。營養(yǎng)不良患者的患病率將從14%上升至24%，至2035年將影響將近20億成人、兒童和青少年。在2020年至2035年期間預計兒童和青少年肥胖率的上升速度最快，全球男孩的肥胖率將從10%上升至20%，女孩的肥胖率將從8%上升至18%。中國成人Immunol/肥胖率已過半。世界營養(yǎng)不良地圖預測中國在2035年存18%的成年人BMI≥30kg/，達致營養(yǎng)不良。2020-2035年成人營養(yǎng)不良的年增長率高達5.4%，兒童營養(yǎng)不良年增長率高達6.6%，2035年Immunol對國家GDP的影響為3.1%。近年回去，中國慢性非傳染性疾病致死率高達90%，而Immunol/營養(yǎng)不良就是慢性病的主要危險因素，亟須引起高度高度關注。國內GLP1管線：國內瘦身技術創(chuàng)新藥快速大力大力推進，司美格魯肽生物相近藥研發(fā)競速據(jù)不完全統(tǒng)計，國內已有20家公司啟動了GLP1生物類似藥的在研項目。根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，司美格魯肽‘?；腉LP-1化合物’專利在國內將于2026年到期，司美格魯肽生物類似藥的開發(fā)競爭也愈發(fā)激烈,臨床進展上聯(lián)邦制藥、華東醫(yī)藥、麗珠集團、九源基因以及齊魯制藥等公司進展最快,已將產(chǎn)品推至III期臨床。全球GLP1管線：司美格魯肽在已上市減肥藥中瘦身療效脫穎而出獲得FDA核準可以長期使用的六種瘦身藥物分別就是：安非他酮-納曲酮、利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、司美格魯肽、塞美拉肽。其中GLP-1受體激動劑司美格魯肽（新機制）和利拉魯肽（短效）由于副作用小，被廣大群眾拒絕接受，逐漸變成一線用藥方案，其他瘦身藥物比如奧利司他、安非他酮-納曲酮、芬特明-托吡酯皆因副作用影響，化療人群受限制。全球GLP1管線：減肥藥市場兩大巨頭，禮來、諾和諾德各自布局競爭激烈諾和諾德的司美格魯肽同時同時實現(xiàn)“頭對頭”打敗既往GLP-1R類藥物，突破多肽藥物口服藥成藥難題，成功面世司美格魯肽片劑，并面世多種劑量型，根據(jù)產(chǎn)品特點積極探索女團療法，拓展嶄新適應癥，將司美格魯肽打造出變成了2022年銷售額Top1的多肽藥物。禮來的替爾泊肽立足證明雙靶的優(yōu)效性，力求在療效和安全性上迎頭趕上司美格魯肽，同時積極探索GLP1R/GCGR/GIPR激動劑Retatrutide用做引致心血管疾病的營養(yǎng)不良患者的潛力。制取路線水解：司美格魯肽和替爾泊肽忽得GLP1激動劑頭籌，席卷多肽制備技術熱潮諾和諾德：司美格魯肽Q2快速回調，10億美金全面全面收購加碼布局口服減肥藥司美格魯肽用做營養(yǎng)不良/Immunol適應癥在美國、歐洲先后核準，國內處于提出申請上市階段。諾和諾德研發(fā)的注射用司美格魯肽應用于成人營養(yǎng)不良/Immunol的體重管理適應癥在美國、歐洲已經(jīng)核準。2021年6月，F(xiàn)DA核準了注射用司美格魯肽在營養(yǎng)不良/Immunol成人的體重管理中的新適應癥，并將其商品名定為WEGOVY。2022年12月，F(xiàn)DA核準WEGOVY適應癥擴展到12歲以上青少年的瘦身。2021年12月，歐洲藥物管理局（EMA）核準了WEGOVY用做成人營養(yǎng)不良/Immunol體重管理的適應癥。目前，司美格魯肽注射液的上市提出申請已正式宣布正式宣布獲得國內藥品監(jiān)管機構的立案。司美格魯肽三款產(chǎn)品2023H1銷售額合計為92.2億美元，Q2銷售額為49.9億美元，同比快速增長53.31%，預計全年訂貨售額料強于200億美金。平衡融合活性就是司美格魯肽的研發(fā)重點：司美格魯肽就是一種GLP-1類似物，其研發(fā)策略旨在通過與白蛋白的等距融合，延長藥物半衰期。白蛋白、GLP-1R與GLP-1類似物競爭性地融合，因此在藥物設計中，仍須平衡白蛋白和GLP-1R結再分后活性，以同時同時實現(xiàn)腎臟除去和藥效的平衡。非天然氨基酸擴建成就GLP-1新機制：諾和諾德研發(fā)團隊基于天然GLP-1的結構分析，對3個氨基酸位點進行擴建，最終設計了由31個氨基酸組成的重組多肽結構。其第8十一位替代為-氨基異丁酸以抵抗DPP-4的水解，第26十一位相連接了脂肪酸兩端鏈促進分子與白蛋白緊密結合，第34十一位替代為精氨酸防止脂肪酸錯誤邊線融合，從而延長半衰期、提高穩(wěn)定性和GLP-1R親和力的特性。制取路線水解：司美格魯肽推行烘烤+固相制取，替爾泊肽推行固相+液相制取諾和諾德提供更多更多了一種用做制備在N端的部分囊括一個或多個非蛋白氨基酸的GLP-1類似物或衍生物（司美格魯肽）的方法，該方法通過發(fā)酵法制備GLP-1前體分子，然后通過固相法制挑最終產(chǎn)物司美格魯肽。將構筑質粒在大腸桿菌中細胞分裂,分拆；通過合適的限制性核酸酶檢查質粒DNA中的插入序列，序列分析檢驗質粒DNA是否含有GLP-1類似物前體分子的恰當序列。將質粒轉型至釀酒酵母菌株中；酵母菌株在生長培養(yǎng)基中培育，從康養(yǎng)基中回收前體分子；將通過重組技術制備的前體分子溶水，重新加入DIPEA蒸煮10分鐘，然后在15分鐘內分幾小部分重新加入17-((S)-1-羧基為-3-{2-[2-({2-[2-(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基氧羰基-甲氧基)-乙氧基]-乙基氨基甲酰基]-甲氧基)-乙氧基]-乙基氨基甲基]-丙基-氨基甲?；?-十七烷酸中。蒸煮混合物60分鐘后,重新加入Na2HPO4x7H2O，用HCl調節(jié)pH至8.3；將制備的Fmoc-His-Aib-Glu-Gly-OSu重新加入所不含肽的反應混合物，蒸煮混合物14小時,然后重新加入哌啶，再蒸煮乘合物30分鐘后，用水-MeCN稀釋，通過HPLC純化。多肽制取技術：非天然氨基酸延長藥物半衰期，固雷同成法如東主流目前多肽制取方法可以分為生物合成法及化學合成法。隨著基因重組技術的發(fā)展，多肽生物合成法除傳統(tǒng)的天然提取法，酶數(shù)學分析、基因重組法也在多肽制取中快速研發(fā)；多肽化學合成法通過氨基酸之間的酯化反應回去同時同時實現(xiàn)氨基酸相連接延長，以獲得特定序列的多肽。據(jù)肽研社統(tǒng)計數(shù)據(jù)，截止2021年11月，68.8%的多肽分子通過化學合成方法制備，22.8%通過生物合成法獲得。生物合成：涵蓋天然提取法、酶數(shù)學分析、酶催化劑法、發(fā)酵法，以及基因重組法。天然提取法：天然提取法從生物非政府中提取多肽物質。先將組織細胞脫落，再通過超音波提取、化學試劑提取等物理化學方法進行提取。這一技術受限于天然原料，產(chǎn)量非常非常有限，且僅有天然多肽體系，存純化難度較低、在臨床運用中可能將將導致病人產(chǎn)生過敏反應等問題。此外部分物理化學法可能會導致多肽水解。酶數(shù)學分析：利用生物酶水解大分子動物或植物蛋白，獲得小分子肽。相對于物理或化學提取方法，酶數(shù)學分析具有反應條件激進、選擇性高等優(yōu)勢。但該方法很難同時同時實現(xiàn)工業(yè)化，原因就是產(chǎn)量低、污染強化、產(chǎn)品質量不均衡等。發(fā)酵法：發(fā)酵法就是利用微生物新陳代謝獲得多肽，優(yōu)勢就是成本低，但分拆難度很大。發(fā)酵法能輕而易舉生產(chǎn)的特定多肽藥物產(chǎn)品較太太少。但發(fā)酵法原料養(yǎng)胃，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢明顯，就是基因重組法的基礎，應用領域前景寬闊，同時也可以與化學合成法相融合，制備多肽藥物，諾和諾德司美格魯肽即為通過發(fā)酵法+固雷同成法制備?；蛑亟M法：基于制取生物學技術生產(chǎn)多肽藥物，適合長肽、繁瑣肽的制備。基因重組法的優(yōu)勢就是抒寫定向、安全環(huán)保等，不足之處就是研發(fā)難度大、周期長、產(chǎn)率低等。固相制取技術：制備工藝路線長且繁瑣，優(yōu)質供應商料脫穎而出固相制取技術：Fmoc反應條件激進收率高，制取優(yōu)勢明顯固雷同成法：根據(jù)-氨基保護基為相同，固雷同成法可以分為叔丁氧羰基（Boc）法和9-芴甲基氧羰基（Fmoc）法。二者比于Boc法，F(xiàn)moc法避免使用危害性非常大的強酸HF進行烏肽，副產(chǎn)物太太少，收率高。Boc法：-氨基用Boc保護基為進行保護，側鏈則采用芐醇類作為保護基為。制取時使用三氟乙酸（TFA）硅醚預先開回在樹脂上的氨基酸-氨基的Boc保護基為。Boc法的不足之處就是反反復復使用強酸硅醚保護回去進行下一步偶聯(lián)，肽鏈疼酸類影響而從樹脂上切除術，而且在酸性條件下氨基酸兩端鏈易發(fā)生副反應。Fmoc法：-氨基用Fmoc保護基為進行保護，側鏈則采用Boc作為保護基為。（1）將多肽碳端的氨基酸以共價鍵形式相連接至不溶性的高分子固相載體上。（2）以套管的氨基酸的氨基作為起點，然后通過脫保護，酯化，沖洗、脫保護、中和沖洗、下一輪酯化等循環(huán)操作方式方式，達致所必須制取的肽鏈長度。（3）采用TFA或者二氯甲烷（DCM）的TFA溶液將肽鏈從樹脂上水解下來，經(jīng)過純化等處理，贏得目標多肽。Fmoc法就是目前多肽制取的寵兒方法。Fmoc法反應條件激進，副產(chǎn)物太太少，收率高、反應操作方式方式直觀，還可以通過監(jiān)測Fmoc基團的紫外特征峰監(jiān)控反應的進展，便捷生產(chǎn)過程控制，難于自動化制取。但是Fmoc法仍然存一定的無法肢，通常制取中仍須使用過量的氨基酸、變大合劑和大量溶劑，無法同時同時實現(xiàn)制取綠色化。原料藥：國內司美原料藥供應成熟度高，多家公司申報美國DMF文件司美格魯肽國內原料藥供應商共有4家，分別是浙江湃肽生物股份有限公司、湖北健翔生物制藥有限公司、江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司、蘇州天馬醫(yī)藥集團天吉生物制藥有限公司；目前司美格魯肽美國原料藥DMF供應商共有11家，以上四家公司均已實現(xiàn)原料藥中美雙報。多肽制取試劑：多肽制取試劑種類眾多，對提高產(chǎn)率至關重要多肽制取試劑在多肽制取中至關重要：多肽藥物的氨基酸之間通過酰胺鍵相連，酰胺鍵(-CO-NH-)就是一氨基酸的羧基與另一氨基酸的氨基(-NH2)經(jīng)過水解酯化反應形成的化學鍵。多肽制取試劑就是多肽藥物、小分子化學藥物制取中，在構筑酰胺鍵時充分發(fā)揮關鍵促進作用的專用化學試劑，其對于提高酰胺鍵制取效率、產(chǎn)品純度和產(chǎn)物收率均存關鍵謝澤生用。多肽制取試劑根據(jù)性能可以分為酯化試劑、保護試劑和手性消旋遏止試劑。酯化試劑就是促進酸與胺進行酯化反應形成酰胺鍵的試劑，其可以有效率