癌癥治療方案的制定

癌癥治療方案的研究摘要對于癌癥病人治療方案的制定問題，本文建立了微分方程模型，綜合考慮了癌細胞、免疫細胞和促進激素等三方的相互作用。通過分析三方的變化情況來制定治療方案。問題一中，通過分析體內癌細胞、免疫細胞和促進激素的變化特點，建立了微分方程模型:dntdtdn 門 pnI-=cn-Bn+ie

dt t2eg+I1dIdtpnndIdt2~e_t—BIg+n33t通過求解微分方程，利用matlab編程，畫出了三方的變化曲線。然后分析曲線得知了，癌細胞先迅速增加而后不斷減少的特點，以及免疫細胞和促激素的變化特點。根據相關資料和圖中曲線分析了變化原因，以及三方的內在聯(lián)系。免疫細胞會隨癌細胞增加而增加，同時促進激素分泌增加，加快免疫細胞增值速度。故癌細胞先增加，免疫細胞后增加，但免疫細胞增速較快。在免疫系統(tǒng)被激發(fā)后，腫瘤細胞增速減緩，當免疫細胞達到一定數量后，腫瘤細胞數量下降。對于癌癥患者，他的免疫系統(tǒng)一定程度上遭受破壞，此時，癌細胞的增值率的系數就會發(fā)生變化。利用matlab編程仿真，得到了癌細胞數量變化曲線。根據變化特點，制定了放射治療的方案。問題二中，將藥物溶解粉為三個階段：藥物溶解吸收初始階段，藥物濃度下降階段，藥物緩釋維持濃度階段。分別分析三個階段藥物濃度的變化特點，并建立相應模型，來描述藥物濃度的變化情況。利用得到的模型，繪制了血液濃度的變化圖，計算的到藥物的有效時間為8.31小時。根據有效時間制定了合理的服藥方案。關鍵詞：腫瘤細胞；免疫細胞；微分方程一、問題重述1.1問題背景癌癥，醫(yī)學術語亦稱惡性腫瘤，中醫(yī)學中稱巖，由控制細胞生長增殖機制失常而引起的疾病。國內外醫(yī)學界已經證實，人類80%?90%以上的癌癥與外部環(huán)境因素相關，也就是人類生活環(huán)境中的物理、化學和生物因素與癌癥的發(fā)生密切相關。環(huán)境的不良侵害會受到人體防護系統(tǒng)的緩沖或抵抗，其作用能被消除或減弱。當致癌因素過強或累積效應過大，而人體存在免疫功能不足或身體修復功能有缺欠情況下，就有可能發(fā)生癌癥。正常人身上也有癌細胞，一個癌細胞直徑約為10ym,重約O.OOlyg,人體可通過免疫系統(tǒng)抑制來消滅癌細胞，但是當人體內防癌能力減弱或被抑制，癌細胞就會繼續(xù)增殖下去，形成臨床可見的癌癥。設腫瘤的增倍時間6根據統(tǒng)計資料，一般有6e（7,465）（單位為天），肺部惡性腫瘤的增倍時間大多大于70天而小于465天（發(fā)展太快與太慢一般都不是惡性腫瘤），當患者被查出患有癌癥時，通常直徑已有l(wèi)cm以上（即已增大1000倍），由此容易算出癌細胞轉入活動期已有306天。腫瘤對放射敏感性的高低與腫瘤細胞的分裂速度、生長快慢成正比。同一種腫瘤的病理分化程度與放射敏感性成反比，即腫瘤細胞分化程度低則放射敏感性高，而分化程度高者則放射敏感性低，但放射敏感性與放射治愈率并不成正比。針對各種不同的癌癥，放射性療法是非常行之有效的方法。嗎啡是治療重度癌痛的代表性藥物。鹽酸嗎啡緩釋片為強效鎮(zhèn)痛藥，主要適用于晚期癌癥病人鎮(zhèn)痛。鹽酸嗎啡緩釋片口服后由胃腸道粘膜吸收，與普通片劑相比，口服緩釋片血藥濃度達峰時間較長，一般為服后2?3小時，峰濃度也稍低，消除半衰期為3.5?5小時。在達穩(wěn)態(tài)時血藥濃度的波動較小，連用3?5天即產生耐藥性，1周以上可成癮，但對于晚期中重度癌痛病人，如果治療適當，少見依賴及成癮現象。醫(yī)生給病人開藥時需告訴病人服藥的劑量和兩次服藥的間隔時間，服用的劑量過大會產生副作用甚至危險，服用的劑量過小又達不到治療的目的。1.2目標任務問題一：請針對腫瘤細胞的增長建立恰當的數學模型，制定合理的措施，及早發(fā)現病癥及早治療，并為某種癌癥設計一個可行有效的放射治療方案（醫(yī)生認為當體內癌細胞數小于個時即可憑借體內免疫系統(tǒng)殺滅）。問題二：試為重度癌痛病人設計一種有效的病人服藥方法。二、模型假設假設每個癌細胞生理狀況相同假設癌細胞產生初期，免疫系統(tǒng)不會被癌細胞損害。假設所查數據真實可靠。假設癌癥重癥患者的免疫系統(tǒng)對癌細胞的影響可以忽略。三、符號說明四、模型建立與求解4.1問題一4.1.1問題分析與模型建立癌細胞是一種變異的細胞，是產生癌癥的病源，癌細胞與正常細胞不同，有無限生長、轉化和轉移的三大特點，因此難以消滅。只要在適宜的生長條件下，癌細胞就能進行無限的增值，成為“不死”的永生性細胞。而隨著癌細胞的增值，營養(yǎng)元素的缺乏使得部分癌細胞停止分裂，進入“休眠”狀態(tài)，還有一部分因十分缺乏營養(yǎng)而死亡。由于有生理限制和細胞之間的相互影響，當腫瘤細胞增值一定時間后，數量會趨于穩(wěn)定，會存在一個最大可能的細胞數目N。細胞數目為nt的腫瘤中還未出生部分所占的比例為1—nt/N。綜合考慮上述幾種因素的影響，運用對數函數對腫瘤細胞的增值率進行模擬，得到腫瘤細胞數目增長率為：nr(n)=-kln(—r) (1)0tN其中，k代表增長系數。免疫系統(tǒng)在檢測到腫瘤細胞后，會產生免疫細胞消滅癌細胞。而免疫系統(tǒng)產生反應，要求腫瘤細胞的數量在一定范圍內。當腫瘤細胞數量過少時，無法使免疫系統(tǒng)敏感，以致無法產生免疫反應；當腫瘤細胞數量過多時，會損害免疫系統(tǒng)，進而使免疫細胞增長率降低；當腫瘤細胞在一定范圍內時，隨著腫瘤細胞數量增加，腫瘤體積增大，免疫細胞與腫瘤的接觸面積也在增加，免疫系統(tǒng)會受到激發(fā)不斷產生免疫細胞，使得殺死腫瘤細胞的個數不斷增多，因此，在這個范圍內，免疫細胞會隨著腫瘤細胞的增多而增多。由于假設每個癌細胞形狀相同，故癌細胞接觸面積可用癌細胞數量表示。因此，被殺死的腫瘤細胞與腫瘤細胞個數和免疫細胞個數成正比。這里利用函數g(n,n)來表示腫瘤細胞因被免疫細胞消滅而產生的變化率：te

g(n,n)te1=an?e卩+g(n,n)te1=an?e卩+1nt其中a和g為分別為免疫細胞和腫瘤細胞的作用系數，由于n和n對g（n,n）的2tete影響程度不同，故它們在式中的表現形式不同?；喌玫剑簍eannetg+n2t(2)根據式（1）、（2）得到腫瘤細胞的變化率為：dndt(3)在免疫系統(tǒng)受到腫瘤細胞激發(fā)后，免疫細胞還會產生一種促進自身分裂的一種激素，促使免疫細胞增值速度加快，提高免疫細胞變化率。隨著腫瘤細胞的增多，促進激素的含量也會提高，進而促進免疫系統(tǒng)產生更多的免疫細胞。然后免疫細胞的增加，又會產生促進激素。免疫細胞與促進激素的相互作用，會加速免疫細胞的產生。根據分析可知，激素促進細胞增值影響的變化率，與促進激素的含量和免疫細胞個數成正比，于是得到為：i(n,I)=epn1e其中p和g分別為免疫細胞個數和促進激素的含量的作用系數，由于I和n對1 1 ei（n,I）的影響程度不同，故它們在式中的表現形式不同。e化簡得到：i(n,I)=e(4)i(n,I)=e(4)1根據式（3）、（4），結合免疫細胞的增值特點可以得到免疫細胞的變化率為：dn pnI廠=cn-Bn+Le (5)dt t2eg+I1其中，cn代表腫瘤細胞的影響，c為作用系數；0n帶表免疫細胞凋亡的變化t 2e率，b為凋亡率。2促進激素的變化率與腫瘤細胞個數和免疫細胞的數成正比，這里定義p和g分23別為免疫細胞和腫瘤細胞對促進激素含量變化率的影響系數，于是可以得到：dIpnn= 2~S廠-BI （6）dtg+n33t其中，bI表示促進激素流失的變化率嗎，b為流失系數。33這里定義式（3）、（5）、（6）的初值分別為：n（0）=n，n（0）=n，I（0）=It t0 e e0 04.1.2模型求解通過查找資料可以得到式（3）、（5）、（6）中的系數為：表1系數取值表公式的編號系數的取值式（3）c=0.36B=0.032p=0.1245ig=2x1071式（5）g=1x1052k=0.18a=1式（6）B=103p=52g=1x1033將數據帶入式（3）、（5）、（6），利用matlab編程計算可以圖像：4.1.3結果分析圖中，橫坐標代表時間（單位為天），縱坐標為數量（單位為個，對于促進激素單位為微克/升）。通過分析圖像可知，癌細胞數量迅速增長，免疫細胞數量也隨之增多。同時促進激素的含量增加，使得免疫細胞加速分裂，加快了免疫細胞的增值速度。在免疫細胞增多到一定數量后，癌細胞死亡率增加，逐漸大于增值率。而后，癌細胞開始減少，免疫細胞液隨之減少，促進激素含量漸漸降低，但癌細胞數量的減少速率大與免疫細胞的減少速率。最后，癌細胞個數逐漸減少零，免疫細胞的個數和促進激素的含量也逐漸變?yōu)檎Ｖ怠?.1.4早發(fā)現早治療的措施圖像表明在癌細胞增殖過程中，免疫細胞的個數和促進激素的含量也會隨之增加，且持續(xù)時間較長。通過查找資料得知，這里的促進激素主要是白細胞介素-2，而免疫細胞主要是T細胞，巨噬細胞和B細胞。因此，要及早發(fā)現病癥，可以通過定期體檢的方式，且為避免錯過免疫系統(tǒng)活動增強的時機，兩次體檢的間隔時間至多為一至兩周。體檢過程中，主要檢查血液中T細胞，巨噬細胞和B細胞，以及白細胞介素-2的含量，若含量大于正常值，則有可能出現癌細胞，需要進行進一步觀察分析。4.1.4癌癥患者腫瘤形成模型癌癥的病因有許多種，現代醫(yī)學研究從流行病學調查及實驗資料證實，歸納癌癥的病因可分以下幾個方面：癌癥發(fā)病外部因素（包括化學、物理、生物等致癌因子）；癌癥發(fā)病內部因素（包括免疫功能、內分泌、遺傳、精神因素等），以及飲食營養(yǎng)失調和不良生活習慣等。癌癥病人的腫瘤細胞變化，不同于模型一的情況。癌癥患者的腫瘤細胞，在不進行治療的情況下，會持續(xù)增加。由于有生理限制和細胞之間的相互影響，存在一個最大可能的細胞數目N。細胞數目為n的腫瘤中還未出生部分所占的比例為1－n/N。腫瘤細胞數目的實際增長率應為其固有增長率乘以上述比例，得到：nr(n)=k(1一)

22N于是有TOC\o"1-5"\h\z, nn(t)=kn(1一)

t 2 N利用分離變化法求解得到：\o"CurrentDocument"n(t)= q = n—no/N+(1—no/N)exp(—k21) 1+(N/n°一1)exp(—kJ)利用matlab編程畫圖得到：分析圖像可知，在癌細胞增殖初期，增殖速度較慢，這受兩方面因素影響，一方面是由于癌細胞個數較少，兩一方面是因為免疫系統(tǒng)對癌細胞的有殺傷作用。后來，由于免疫系統(tǒng)受到破壞，或由于受到外界因素的影響，腫瘤細胞大量快速增值，并且免疫系統(tǒng)逐漸被削弱，免疫力下降，免疫系統(tǒng)無法阻止癌細胞數量的增長。最后，癌細胞數量增長到一定的值后，部分癌細胞營養(yǎng)缺乏，開始停止生長，有些甚至死亡，此時，癌細胞增值速度下降，癌細胞的總量逐漸趨于定值。4.1.5放射治療方案用放射線殺傷癌瘤組織是腫瘤治療的一種手段，稱為放射性治療。在放療中，射線照射在體表接近腫瘤的部位，放射線對人體的正常組織也產生一定影響，造成局部或全身的放射反應與損傷。放射治療有兩種照射方式：一種是遠距離放療(外照射)，即將放射源與病人身體保持一定距離進行照射，射線從病人體表穿透進人體內一定深度，達到治療腫瘤的目的，這一種用途最廣也最主要。另一種是近距離放療(內照射)，即將放射源密封置于腫瘤內或腫瘤表面，如放入人體的天然腔內或組織內(如舌、鼻、咽、食管、氣管和宮體等部位)進行照射，即采用腔內、組織間插植及模型敷貼等方式進行治療，它是遠距離60鈷治療機或加速器治療癌瘤的輔助手段。近年來，隨著各醫(yī)院醫(yī)療設備的不斷改進，近距離放療也逐漸普及。體內、外放射治療有三個基本區(qū)別：①和體外照射相比，體內照射放射源強度較小，由幾個毫居里到大約100毫居里，而且治療距離較短；②本外照射，放射線的能量大部分被準直器、限束器等屏蔽，只有小部分能量達到組織；體內照射則相反，大部分能量被組織吸收；③體外照射，放射線必須經過皮膚和正常組織才能到達腫瘤，腫瘤劑量受到皮膚和正常組織耐受量的限制，為得到高的均勻的腫瘤劑量，需要選擇不同能量的射線和采用多野照射技術等；而體內照射，射線直到腫瘤組織，較深部的正常組織受照射量很小。據統(tǒng)計，大約70％的癌癥病人在治療癌癥的過程中需要用放射治療，約有40％的痛癥可以用放療根治。放射治療在腫瘤治療中的作用和地位日益突出。放射治療已成為治療惡性腫瘤的主要手段之一。放療的副反應較多，如引起粘膜損傷，骨髓抑制，白細胞減少等等。與營養(yǎng)失調有關的副反應有：1．血液系統(tǒng)的表現：由于骨髓和淋巴組織對放射線很敏感，一般在放療后第二周開始出現全身反應，主要表現為白細胞、血小板降低。2．消化系統(tǒng)表現：胃腸道黏膜對放射線十分敏感，可引起充血、水腫、損傷，病人常表現為食欲不振、厭油、惡心、嘔吐、甚至腹瀉、腹痛等。3．神經系統(tǒng)的表現：病人主要表現全身乏力、頭痛、頭昏、嗜睡或失眠。主要采用對癥處理方法，病人臥床休息給予鎮(zhèn)靜劑，安定劑。4．營養(yǎng)失調表現：頭頸部放療損傷味覺細胞，使味覺減退或消失，造成食欲不振；口腔、食道、胃腸道等部位接受放療后，粘膜充血、水腫、繼而發(fā)生糜爛，出現吞咽困難，惡心嘔吐，腹瀉，便血，少數病人可能發(fā)生消化道穿孔；同時可以抑制胃酸及各種蛋白酶分泌，減少胃腸消化功能并不可能造成電解質的丟失等等。設一次放射治療能夠殺死a%的腫瘤細胞，兩次放射的時間價格為AT，一次放射的效果應滿足：n(AT)?(1-a%)+n(AT)<107t1t1可以求解出間隔時間與a的關系，這里取a=80，求得時間間隔為67天。第二次放療在第一次放療的基礎上殺滅細胞，考慮到細胞數量相對于第一次放療前有所減少，故放療后值減小，可得：n(AT)?(1-a%)+n(AT)<106t2t2a=80求得時間為72天。如此下去，取105,得到時間為83天。于是得到方案，第一次放射67天后進行第二次放射，而后72天進行第三次，在國83天進行第四次放射。根據模型得到放射治療細胞數量變化圖為：癌1200000010000000800000060000004000000圖3放射治療細胞數量變化圖4.2問題二4.2.1藥物濃度變化模型的建立與求解普通藥片在腸胃中會崩解，有效成分會溶解于胃液或腸液，進而進入血液。血液中該藥物的濃度會在服藥后上升，直到達到一個最大值。然后，由于藥物被身體通過尿液緩慢排出，血液藥物濃度會下降，直到再次歸零。藥物在人體中要起到作用，血液濃度不能低于某個值，藥物起作用所需的最低血液濃度叫做臨界濃度，這里用參數￡表示。故藥物的有效時間是血藥濃度大于￡的時間。緩釋片不同于普通藥片，它的有效時間可達普通藥的2至3倍。原因在于，緩釋劑把藥物分成了幾個梯隊（一般有三個梯隊）：速釋梯隊、一級緩釋梯隊、二級緩釋梯隊。藥片最外面的一層是沒有進過處理的藥物，吃下后藥物就會釋放，和普通藥片一樣，叫速釋部分；里面的一層藥由一種難消化的物質包裹，要經歷一段時間才會被消化，藥物才會第二次釋放；更里面的一層由更難消化的物質包裹，更長的時間后才會引發(fā)第三次釋放。這樣，藥物被分成三批釋放。緩釋劑通過多級釋放的方式，將藥物分次釋放，延長藥物有效時間，降低藥物濃度最大值，降低藥物副作用，減少患者服藥次數。問題二中，病人服藥后，血藥濃度變化可分成三個階段。首先血藥濃度先從零增加到峰值，這里用c表示峰值的血藥濃度。然后緩釋機制發(fā)揮作用，維持血液max中藥物濃度保持在有效濃度以上。經過一段時間后，藥片溶解殆盡，最后血液中藥物濃度開始下降，直到下降到濃度為零。下面對這三個階段分別進行建模分析。（1）藥物溶解吸收初始階段病人服藥后,藥片在體內溶解吸收，然后釋放到血液中，隨著血液中藥物濃度的上升，藥物的血濃度增加速度會降低?？紤]到藥物的溶解吸收特性，這里使用指

數小于1的冪函數，對藥物溶解吸收過程中血藥濃度的變化進行描述。于是可以得到服藥后到，血藥濃度變化：x(t)=九v't1已知服藥后2?3小時，血液中藥物濃度達到峰值，這里取2.5小時達到峰值。故t=2.5時，x(2.5)=c ，于是可以得到：max九2.5=c1max解得：九1c九1cx(tx(t)=(7)藥物緩釋維持濃度階段這個階段血藥濃度維持在一個穩(wěn)定的狀態(tài)，由于鹽酸嗎啡緩釋片在達穩(wěn)態(tài)時血藥濃度的波動較小，因此這階段可認為濃度不發(fā)生變化，一直維持在峰值水平。在此階段血藥濃度方程為：x(t)=cmax通過查找資料得知此階段持續(xù)時間大約為4~5小時。藥物濃度下降階段藥物濃度維持一段時間后，隨著藥物的溶解消失，血藥濃度逐漸降低直到濃度為零。在濃度下降過程中，藥物在體內的消耗與人體內藥物濃度成正比，由此可以得到方程:dx=—九2x(t) (k>0)dt 2藥物濃度下降還與溶解度等因素有關，故加入相關系數卩和卩，求解方程并加12入相關系數得到：x(t)=卩e內+卩通過查找資料可得，卩二8,卩=-1.598。已知藥物半衰期為3.5?5小時，這里12取半衰期為4小時，帶入相關系數求解可以得到：ln0.5X= 沁0.17324帶入原式得到血藥濃度下降方程為：X(t)=8e-0.173t—1.598 ⑼利用matlab畫出血液中藥物濃度變化曲線圖為：4.2.2病人服藥方法的制定當血藥濃度小于某一臨界值時，就會失去作用。根據查找資料得到，當藥物濃度小于0.25