從質量源于設計看歐美藥政機構對發(fā)酵源原料藥的藥品主文件審評

[51]，一個藥品的質量主要受起始物料的特性和生產工藝兩個方面的影響，按照QbD的方式思考，過程控制和測試的數據可以提供充分的理由來支持放行測試，并且可以更好的保證成品符合既定的標準而不需要再次進行重復的放行取樣檢測，在線分析技術（ProcessAnalyticalTechnologies,簡稱PAT）、實時放行檢測或者更高級的分析技術可以用于獲得數據基礎來支持批放行。但是，要實現這種控制方式，生產企業(yè)需要進行大量的前期投入，并且并不是所有的放行測試項目都可以被代替豁免，鑒別、水分、含量和均勻度被認為是可以代替的項目。目前的藥典內容和框架已經可以實施QbD等新的理念，但是仍然需要進一步開發(fā)其他的指南，如應用QbD的方式設定放行標準。

第6章結論與討論1.發(fā)酵源原料藥和合成類原料藥在生產、監(jiān)管和DMF文件編寫方面有其相似的方面，如GMP的合規(guī)性，DMF文件編寫的內容完整性以及格式等。同時，發(fā)酵源原料藥也表現了其特殊的一面，如物料的使用、工藝的易變和不受控，雜質屬性更加的復雜和難以預測以及雜質評估在DMF中的編寫等，本文從工藝角度和質量控制角度對發(fā)酵源原料藥的特性進行了分析。2.歐美藥政機構都在積極的嘗試和推進以QbD為首的新的理念和監(jiān)管手段，對發(fā)酵原料藥的監(jiān)管盡管還沒有發(fā)布更多的非常有針對性的法規(guī)和指導文件，但是有跡象表明，官方在實際的工作中不斷學習，將新的理念和手段用于當前申報的DMF的審評中，并試圖引導企業(yè)對其積極應對。發(fā)酵源原料藥的審評由于其復雜的雜質組成和活性成份評價方式的特點，在以前的審評中沒有較為統(tǒng)一的標準，大都是按照個例分別對待。本文對官方發(fā)布的發(fā)酵源活性物質的ASMF審評意見中比較有代表性的問題進行了分析，得出基于QbD理念式的審評為此類物質的監(jiān)管提供了一種新的思路，有可能發(fā)展為一種有效地解決上述難題的審評手段。3.對企業(yè)來說，官方正在逐步推進的新監(jiān)管和審評理念帶來了兩個方面的問題，一個是技術升級和投資帶來的成本增加；另外一方面是與之配套的質量管理體系、管理人員、文件管理體系等方面的軟件升級；這兩方面都是今后企業(yè)能否實現質量管理體系升級的攔路虎，順勢而為無疑將使使企業(yè)長期受益，走的更遠，但實際的操作還需要企業(yè)仔細斟酌，制定符合自身發(fā)展節(jié)奏的升級計劃。4.DMF文件的電子化轉型是官方提高審評效率，優(yōu)化產品生命周期內文檔管理的重要手段。從2010年開始，官方加大了電子化轉型的力度。eCTD格式是目前乃至今后一段時間電子化申報的主要格式，有其不可替代的優(yōu)越性，如碎片化的疊加視圖實現整個藥政文件維護周期內的上報歷史、類型和上報文件的更新鏈接；而NeeS格式和單個PDF文件的上報方式相比eCTD較為簡單，屬于eCTD實施過程中的過渡格式，因此本文沒有對NeeS和其他電子化申報方式展開討論，請查閱其他指南進行詳細的了解。同樣，紙質版的上報方式也沒有在本文詳述。5.原料藥的研發(fā)信息在以前上報的DMF中體現的不多，官方也對此方面的內容很少提出比較深入的問題。從本文中的審評意見可以得知，官方在逐漸的改變策略，除了以前的關注的產品工藝的控制，產品放行檢測的質量標準指定以及分析方法的建立之外，企業(yè)對產品生產工藝的理解程度也被管法納入了監(jiān)管的范疇，這需要企業(yè)及時調整申報準備工作，做足這方面的“功課”。6.來源于發(fā)酵工藝的殘留，例如生產菌、培養(yǎng)基、酶和前導物等在最終活性物質中的殘留也是發(fā)酵源原料藥文件編寫中非常重要的一塊內容，本文沒有詳細敘述，需要企業(yè)結合自己的程序梳理出合適的文件編寫流程。歐洲藥典通則1468“發(fā)酵產品”對其檢測有一個較為粗略的描述。7.發(fā)酵工藝是制藥行業(yè)中的一個傳統(tǒng)生產方式，與化學合成工藝作為互補的關系，在制藥工業(yè)中占有非常重要的地位。但是正如中醫(yī)藥一樣，國內外的藥監(jiān)部門和企業(yè)對其的研究和監(jiān)管還需要后續(xù)的不斷努力，作者能夠收集到的有意義的審批意見也不是特別充分，但是不可否認，我們可以從不多的審評意見中獲得有意義的指導方向，進而改進企業(yè)的工作重點，完善研究內容。8.發(fā)酵產品和生物技術、生物制品在細胞庫的建立、維護、鑒定等方面有類似的流程。ICHQ5D《用于生物技術產品及生物制品生產的細胞基質的來源和鑒定》的適用范圍不包括細胞代謝產物如抗生素、氨基酸、碳水化合物和其他低分子物質，但是在官方的DMF審評意見中，我們仍然看到了審評官引用這個指南對菌種庫方面的內容進行提問，典型的問題如：“請根據ICHQ5D的描述提供生產菌有關原產地、來源和歷史的更多信息?！卑凑罩改厦枋觯髽I(yè)應該提供生產菌的來源(實驗室制備或來源于菌種庫)，細胞系的物種、株，遺傳和表型特征，有可能的話，提供其致病性，、毒素產物和其他生物危害方面的資料。在編寫這一塊注冊文件內容的時候應該予以關注。9.中國目前的法規(guī)里涉及到的與微生物培養(yǎng)有關的文字主要集中于微生物檢測相關的培養(yǎng)基的滅菌、培養(yǎng)、促生長試驗等操作。到目前為止，筆者沒有發(fā)現中國藥監(jiān)部門有專門的針對發(fā)酵產品的菌種制備、維護、工藝研發(fā)、工藝控制等相關的法規(guī)條列或指南出臺。在文件審評方面，盡管沒有明確的法規(guī)要求，但是對于企業(yè)申報的發(fā)酵源的產品，審評人員還是會要求企業(yè)補充一些特定的檢測，如降壓物質和異常毒性項目。這些測試可以是非常規(guī)的監(jiān)控，如每年抽樣三批進行檢測，保證這些項目在合理的限度范圍。除此之外，發(fā)酵源的產品報批與化學合成類的產品沒有更多的不同，因此，本文正文中沒有對其單獨列出，僅在此處進行討論說明。

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附錄1:縮略語列表ANADAAbbreviatedNewAnimalDrugApplication簡略獸藥申請ANDAAbbreviatedNewDrugApplication簡略新藥申請APApplicant’sPart藥品主文件公開部分APIActivePharmaceuticalIngredient活性藥物成分ARAssessReport或AnnualReport評估報告或年報ASMFActiveSubstanceMasterFile活性物質主文件CEPCertificationofsuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia歐洲藥典適用性證書CFRCodeofFederalRegulations美國聯邦法規(guī)CHMPCommitteeforMedicinalProductsforHumanUse人用藥品委員會CVMPCommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse獸用藥品委員會CMDhCo-ordinationGroupforMutualRecognitionandDecentralisedProcedures-Human人用藥品互認和分散評審程序協(xié)調組CMDvCo-ordinationGroupforMutualRecognitionandDecentralisedProcedures-Veterinary獸用藥品互認和分散評審程序協(xié)調組CMCChemistry,ManufacturingandControls化學，生產和控制CNADAConditionalNewAnimalDrugApplication有條件獸藥申請COACertificateofAnalysis分析單CPCentralisedProcedure集權申請CQACriticalQualityAttributes關鍵質量屬性CTDCommonTechnicalDocumentation通用技術文檔CVMCenterforVeterinaryMedicines獸藥中心DCPDecentralizedProcedure散權申請程序DMFDrugMasterFiles藥品主文件DNA(rDNA)Deoxyribonucleicacid(RecombinantDeoxyribonucleicAcid)脫氧核糖核酸（脫氧核糖核酸重組體）eCTDElectronicCommonTechnicalDocument電子通用技術文檔EDQMEuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines歐洲藥品質量理事會EMAEuropeanMedicinesAgency歐洲藥品管理局ESGElectronicSubmissionsGateway電子上報通道EUEuropeanUnion歐盟FDAFoodandDrugAdministration美國食品藥物管理局GDUFAGenericDrugUserFeeAmendments仿制藥申報者付費修正案GMPGoodManufacturingPractice良好作業(yè)規(guī)范HHSHealthandHumanServices美國衛(wèi)生及公共服務部ICAInitialCompletenessAssessments初始完整性評估ICHInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會INADInvestigationalNewAnimalDrugFile調研獸藥申請IPCIn-processControls過程控制IWGImplementationWorkingGroupICH質量執(zhí)行工作組JINADGenericInvestigational