鹽酸克林霉素合成工藝說明書

克林霉素的合成

工藝設(shè)計設(shè)計題目：克林霉素的合成工藝設(shè)計（十二）組員：徐文濤王嚴(yán)磊呂功勛彭峰彭穎張盟專業(yè)班級：制藥10-2班指導(dǎo)老師：姚日升、王淮老師

設(shè)計時間：2012.02.23-2012.03.08克林霉素合成工藝說明書0前言0.1克林霉素簡介抗生素類藥物。為林可霉素的衍生物，自1970年在我國上市。其用途主要用來對抗引起的各種感染性疾病。在應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，注射局部刺激和肝功能異常,最嚴(yán)重的是偽膜性腸炎（PMC）。其結(jié)構(gòu)式為3C33C3HHC——C——C0H通用名稱：克林霉素英文名稱：Clindamycin英文別名:ChlorodeoxylincomycinHydrochloride、Cleocin、ClindamycinHydrochloride漢語拼音：KelinmeisuLinsuanzhiZhusheye中文別名：林大霉素、氯潔霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、鹽酸克林霉素、鹽酸氯潔霉素CASNO.18323-44-9EINECS242-209-1分子式C18H33CLN2O5S分子量424.98

適應(yīng)癥1?本品適用于革蘭氏陽性菌引起的下列各種感染性疾?。海?）扁桃體炎、克林霉素氯化鈉注射液化膿性中耳炎、鼻竇炎等。（2）急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、肺膿腫和支氣管擴(kuò)張合并感染等。（3）皮膚和軟組織感染：癤、癰、膿腫、蜂窩組織炎、創(chuàng)傷和手術(shù)后感染等。（4）泌尿系統(tǒng)感染：急性尿道炎、急性腎盂腎炎、前列腺炎等。（5）其它：骨髓炎、敗血癥、腹膜炎和口腔感染等。 2?本品適用于厭氧菌引起的各種感染性疾?。海?）膿胸、肺膿腫、厭氧菌引起的肺部感染。（2）皮膚和軟組織感染、敗血癥。⑶腹內(nèi)感染：腹膜炎、腹腔內(nèi)膿腫。（4）女性盆腔及生殖器感染：子宮內(nèi)膜炎、非淋球菌性輸卵管及卵巢膿腫、盆腔蜂窩組織炎及婦科手術(shù)后感染等 ?1工藝概述任務(wù)書中給定的合成路線是以林可霉素為起始原料，先后經(jīng)過Vilsmeier試劑合成和氯化/醇合成鹽兩步反應(yīng)將林可霉素制成克林霉素，其反應(yīng)方程式為：Vilsmeier試劑合成O /H O/°HDMF+ClC—O—C—O-CCl 糾=C、 +ClC_O_C—O-C—Cl3 3 Cl3 'Cl氯化/醇合成鹽CH：> HC—CH：> HC—Cl\Hy—N—CH+DMFOH首先DMF和三光氣反應(yīng)合成Vilsmeier試劑，然后將得到的Vilsmeier試劑與林可霉素、1,2—二氯乙烷反應(yīng)生成克林霉素，產(chǎn)率為90%。工藝設(shè)計其工藝流程框圖如下：

g 一?i■＜：?；?E嚴(yán)白0」」g 一?i■＜：?；?E嚴(yán)白0」」:hk'i.-1、—/&⑴純化水右I「上三lr-,-：r一送i-.■/HfIDYE■.：'L'-＞：.2*-一忑?；二二尿沁刁審盍i:卜木 4T■'■■■■■■1CP 1物料恒算基本過程資料查得實驗具體步驟如下：將1,2-二氯乙烷（100mL）和DMF（66ml）攪拌降溫，在攪拌下，將固體光氣（90克）溶入到二氯乙烷（250ml）中，在0~5°C下，將固體光氣的二氯乙烷溶液滴到上述1,2-二氯乙烷和DMF的混合溶液中，反應(yīng)0.5h，在0~5C下加入鹽酸林可霉素（60克），保溫反應(yīng)2h。用2h自然升溫到室溫，然后采用階梯升溫的方式以3~4h時間范圍內(nèi)到60C進(jìn)行回流反應(yīng)，保溫反應(yīng)10h,反應(yīng)液呈深黃色，TLC檢測至反應(yīng)中原料點消失。將反應(yīng)液用冰水緩慢降溫到10C以下，在20C下緩慢滴加液體燒堿的水溶液（400mL）直到pH二10.5~11.0。在室溫下繼續(xù)水解2h,然后用稀鹽酸緩慢調(diào)到pH二7~8過夜。降溫到10C以下，用稀鹽酸調(diào)到pH二0.5~1.0,靜置分層，留住水層（上層）,—氯乙烷層（下層）用pH=1的酸水（100mL）分別萃取2遍，合并3次的水層。加入二氯乙烷（200ml）,用液體燒堿的水溶液（400mL）調(diào)pH二10~11,靜止2h。上層（水層）用二氯乙烷（50mL+50mL）萃取分層。合并3次二氯乙烷層，加入純化水（200ml）反洗，靜置分層，合并二氯乙烷層，將合并的二氯乙烷層用飽和的食鹽水洗至中性。加無水硫酸鈉（10克）干燥澄清,過濾,50C下用活性炭（3克）脫色30min,過濾，在70C和-0.09~-0.1MPa條件下，減壓蒸餾至淺黃色的粘稠狀油狀物，得到克林霉素游離堿。以上油狀物用乙酸乙酯（100mL）溶解，60C下用活性炭（3g）脫色0.5h,加入無水乙醇（150mL）,濾液加濃鹽酸調(diào)pH二1以下，生成白色沉淀，置冰箱過夜，析出白色的固體，濾餅用乙酸乙酯（70mL）洗白，并在60C下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。鹽酸克林霉素用0.7倍的水溶解醇化物,再2倍量的丙酮50C下加熱溶解，溶液加20倍的丙酮，冰箱放置過夜，析出白色結(jié)晶。抽濾，50C真空干燥,得到鹽酸克林霉素產(chǎn)品。在此基礎(chǔ)知識上，我們象征性的進(jìn)行工藝放大設(shè)計。根據(jù)年產(chǎn)100t,—年工作250天，一天為一次生產(chǎn)單位,我們進(jìn)行一些物料衡算有：最終我們每次生產(chǎn)單元：得到產(chǎn)物克林霉素400kg。設(shè)：資料上的90%為上述反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)率,中間的損耗分析有：

整個物料衡算中，設(shè)相同步驟的損耗相同，各操作步驟里的具體損耗有：步驟投料過濾結(jié)晶反應(yīng)釜濃縮揮發(fā)性干燥水收集損耗/%0.10.51.00.20.1100.21.0在我們的反應(yīng)體系中，3次過濾，2次結(jié)晶，6次在反應(yīng)釜中反應(yīng)，1次水收集鹽酸克林霉素M=461.44鹽酸林可霉素分子量M=442.99DMF分子量M=73.10盯C分子量M=61.04中間損耗百分率為：w%=0.9953x0.992x0.99&x0.99=0.944鹽酸林可霉素用量：442."x400十90%-426.68kg鹽酸林可霉素用量：442."x400十90%-426.68kgDMF用量：461.44必68x1000x66-469.4L60三光氣用量：426.68x1000x90-640.08kg60亦閔00^^250)-248921，2-二氯乙烷用量：60中間具體投料計算有：（各化學(xué)物按藥用標(biāo)準(zhǔn)）按實驗數(shù)據(jù)比率放大有：放大倍數(shù)-426.68x103-711260各步反應(yīng)具體情況如下：1、氯化：x424.98-409.33kg克林霉素：442.99426.68x36.45-35.11kgHCI:442.991，2-二氯乙烷：442.99x278.31 -268.07kg1，2-二氯乙烷：442.992、水解⑴NaOH與HCI反應(yīng)HCI:揮發(fā)90%，剩余l(xiāng)°%x35.11-3.51kg3.5110%NaOH用量:.x40.01—3.85kg,3.85十10%—38.85kg36.45x58.45=5.63kg3.51NaCI生成量：36.453.51HQ生成量：36.48x18.02=1.73kg2)NaOH與DMF3.51NaCI生成量：36.453.51HQ生成量：36.48x18.02=1.73kg2)NaOH與DMF反應(yīng)DMF用量:p=0.9439g/ml,m=0.94397<469.4=442.64g442.64―—x40.01=242.30kgNaOH用量：73.09442.64―—x68.01=411.88kg甲酸鈉生成量：73.09442.64x45.08二甲胺：73.09(3)調(diào)節(jié)PH值及其它426.68x1000400x1.05x=273.01kgNaOH用量：60HCI密度及用量：1000-38?5-242?43=2705?96kgp=1.17g/ml2705.9640.01__3、萃取x36.452465.19kgHClHCl:0.1x100x0.001x2x426.68x1000=142.23L進(jìn)料量：60426.6x18000 426.6x18000Na0S000.00<1.0x- +2000.001 =2915kg56060426.68二氯乙烷：(200+2x50)x0.001x一一=2133.40kg60CHCOClH:2x474.15=948.3kg33出料量：克林霉素：424.98kg干燥：NaSO。426；8x1°3xl°xl0-3=71.11kg脫色：活性炭El“03x3x10-3=21.33kg蒸餾：95%x409.33=388.86kg反應(yīng)口口

器A反應(yīng)口口

器A出料(Kg)中間體:303副產(chǎn)物：264\苯甲醚：4081/硝基甲烷：4925三氯化鋁：465水：6734總計：12835工藝過程中總物料平衡圖如下：乙酸乙酯：.9O2xl70xlO-3x426.68X1000=1090.45kg60無水乙醇：426.68x100°x150x0.7895x10-3=842.16kg60426.68x1000HCl:150x x0.1x36.45x10-3=6.48kg60產(chǎn)品H0:474.15x0.7二331.90kg2CHCOCIH:2x474.15二948.3kg33物料平衡圖物料進(jìn)出反應(yīng)器的示意圖如下：進(jìn)料(Kg)多尼培南前體：303苯甲醚：408硝基甲烷：4925三氯化鋁：465水：6734總計：12835物料名稱質(zhì)量/kg質(zhì)量組成％純品量/kg輸入克林霉素前體303前體99.9302.7水0.100.3

苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4AICI3465AlCl399.9464.5水0.100.5合計2346223462輸出克林霉素88克林霉素95.7984.3水4.213.7副產(chǎn)物264副產(chǎn)物100246AlCl3465AlCl399.9464.5水0.100.5苯甲醚408苯甲醚99.7406.8水0.301.2硝基甲烷4925硝基甲烷99.84915.2水0.209.8THF8254THF99.58212.7水0.5041.3水6734水1006734甲醇2373甲醇99.92370.6水0.102.4合計2346223462部分物料的市場價格：苯甲醚硝基甲烷THF甲醇三氯化鋁單價/（元/噸）16000100001650026502000價格/噸6528492501361917022.5930計算反應(yīng)容器3.3有實驗數(shù)據(jù)得該反應(yīng)的反應(yīng)時間為2h,每天規(guī)定的產(chǎn)量為88kg，每批輔助操作時間為5h,已知:克林霉素的相對分子量M=420；克林霉素前體相對分子量M=801；苯甲醚相對分子量M=108；克林霉素前體和苯甲醚的投料比為1:8.6；每小時前體用量為：88 1—x801x-=1.4kg/h420x24 5每小時處理的總原料量為：1.41.4+（——x7.6x108）=2.8kg/h801每小時處理的原料體積為：（由于缺乏對反應(yīng)物料詳細(xì)組分的分析，而水在液體物料中占絕大比例，所以在此我們估算物料密度約為水的密度）=竺=1.75m3/hh1.6故反應(yīng)容積為：=V（t+t'）=1.75x（2+5）=12.25m3RhV12.25=—r= =14.4m3t申0.85設(shè)備選型4.1設(shè)備選型概述設(shè)備選型是工業(yè)設(shè)計的重要內(nèi)容，在各種設(shè)備的型號選擇上應(yīng)堅持按GMP的要求，力求質(zhì)量可靠、選擇合理、安全經(jīng)濟(jì)。新版GMP第五章對設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝和維護(hù)作出了原則性規(guī)定，為了保證藥品質(zhì)量，更好地執(zhí)行GMP規(guī)范，在設(shè)備選型及安裝方面應(yīng)注意以下幾點：（1） 設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行的消毒或滅菌。（2） 應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。（3） 應(yīng)當(dāng)建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)的文件和記錄。（4） 生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。（5）應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。（6）應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑?、清潔設(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源。（7）設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級或級別相當(dāng)?shù)臐櫥瑒?。?）生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報廢應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。4.2具體設(shè)備選型本設(shè)計所涉及的單元操作包括：液體混合反應(yīng)、液固相分離過濾、靜止分層重結(jié)晶、干燥等，需要用到的主要設(shè)備包括：液體混合式反應(yīng)釜、攪拌裝置、過濾器、干燥器。4.2.1反應(yīng)釜a制備中間體的反應(yīng)釜（丨）由物料恒算可知，反應(yīng)釜（I）每天的處理量為含有303Kg克林霉素前體的液體物理和其他液體共5000L~6000L的物料量，處理量較大，因此選用三臺容積偏小的液-液混合反應(yīng)釜。這種反應(yīng)釜的特點是混合葉攪拌輪繁多，物料混合均勻，反應(yīng)速度快，散熱也較快等。反應(yīng)釜結(jié)構(gòu)有釜體、釜蓋、夾套、攪拌器、傳動裝置、軸封裝置、支撐等部件。攪拌形式一般有錨式、漿式、渦輪式、推進(jìn)式等。本設(shè)計采用開式平蓋式反應(yīng)釜，公稱容積1500L，實際容量1480L，夾套容量90L,電機功率7.5KW，攪拌轉(zhuǎn)速80，由于本反應(yīng)是在-4O°C~-60°C條件下反應(yīng)，需要低溫，通入液氮制冷，夾套內(nèi)通入液氮保溫，且反應(yīng)釜材料為耐低溫合金鋼。b制備克林霉素的反應(yīng)釜（II）由于該反應(yīng)各種物料量與上反應(yīng)差別不大，因此選用開式平蓋式反應(yīng)釜，材質(zhì)為不銹鋼，公稱容量1500L，實際容量1480L，夾套容量90L，電機功率7.5KW，攪拌轉(zhuǎn)速80，附圖如下

物料儲槽本工藝過程中物料儲槽較多，根據(jù)物料恒算的結(jié)果，選用5個容量為5000L的臥式橢圓形封頭儲槽，材質(zhì)為不銹鋼，3個容量為800L的臥式橢圓形封頭儲槽，材質(zhì)為不銹鋼。過濾機本分離過程選用現(xiàn)階段應(yīng)用較廣泛的SS系列三足過濾離心機，此種類的過濾機適用于化工、制藥、食品、輕工業(yè)等行業(yè)。選用SS1500型號三足過濾離心機，轉(zhuǎn)速為600r/min,工作容積360L，分離因素300W/g,外形尺寸為L*b*h2640*1850*1100,其附圖如下：結(jié)晶分離器由于本工藝過程物料量較多，用于冷卻結(jié)晶的容量可選用5000L，材質(zhì)為普通的不銹鋼。結(jié)晶后的過濾可采用簡單的真空過濾。干燥器本工藝選用現(xiàn)階段較實用的氣流式干燥器，該種干燥器的優(yōu)點是干燥速度快、干燥強度大、自動化程度高、產(chǎn)品質(zhì)量好、熱源可選用等。選用GQZ1000氣流干燥器，蒸發(fā)量為1000Kg/h,送風(fēng)溫度120~650°C，出風(fēng)溫度65~150°C,材質(zhì)為不銹鋼，裝機功率92KW，熱源選用水蒸氣。其附圖如下：質(zhì)量監(jiān)控5.1參考GMP規(guī)范：第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報告；（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；第四十七條生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。第七十一條設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能