惠氏制藥雷帕鳴使用說明

惠氏制藥雷帕鳴（西羅莫司片）【用法用量】雷帕鳴僅供對(duì)免疫抑制療法和處理腎移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。建議雷帕鳴片劑與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。雷帕鳴用于口服，每日1次，固定地與或不與食物同服。因?yàn)閴核?、咀嚼或切開后的片劑的生物利用度尚未確定，因此不推薦這樣的使用方法。應(yīng)給不能服用片劑的患者處方口服溶液并指導(dǎo)使用方法。移植后應(yīng)盡可能早地開始服用雷帕鳴。建議雷帕鳴的服用應(yīng)在服用環(huán)孢素口服溶液（改進(jìn)型）和/或環(huán)孢素膠囊（改進(jìn)型）［環(huán)孢素微乳劑（改進(jìn)型）］4小時(shí)后（見【藥物相互作用】）。根據(jù)不穩(wěn)定的西羅莫司血藥濃度頻繁調(diào)整雷帕鳴劑量有可能導(dǎo)致用藥過量或用藥不足，因?yàn)槲髁_莫司的半衰期較長(zhǎng)。一旦雷帕鳴的維持劑量被調(diào)整，患者至少應(yīng)在新的維持劑量下堅(jiān)持服用7-14天，然后再在血藥濃度監(jiān)測(cè)下進(jìn)行進(jìn)一步的劑量調(diào)整。在大部分患者中，劑量調(diào)整可以依據(jù)簡(jiǎn)單比例計(jì)算：新的雷帕鳴劑量二當(dāng)前的劑量X（目標(biāo)血藥濃度/當(dāng)前血藥濃度）。當(dāng)需要大幅度提高西羅莫司的谷濃度時(shí)，可考慮在新的維持劑量基礎(chǔ)上給予一劑負(fù)荷劑量：雷帕鳴負(fù)荷劑量=3X（新的維持劑量-當(dāng)前維持劑量）。雷帕鳴的最大給予劑量不可超過40mg/日。如果估計(jì)雷帕鳴一日的服用劑量由于額外的一劑負(fù)荷劑量而超過40mg，可將負(fù)荷劑量在兩天以上給予。服用負(fù)荷劑量后，西羅莫司的谷濃度至少應(yīng)在3-4天后進(jìn)行監(jiān)測(cè)。已證明2mg雷帕鳴口服溶液與2mg雷帕鳴片劑臨床等價(jià)，因此，可以等量互換。但是，更大劑量的雷帕鳴口服溶液與更大劑量的片劑的臨床等價(jià)性尚不可知（見【藥代動(dòng)力學(xué)）。為使雷帕鳴的吸收差異降至最小，本藥應(yīng)恒定地與食物或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導(dǎo)的雷帕鳴的代謝和潛在加強(qiáng)由P-糖蛋白（P-gp）介導(dǎo)的雷帕鳴從小腸上皮細(xì)胞向腸腔的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，因而不可用于送服雷帕鳴。低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)患者雷帕鳴與環(huán)孢素合用：對(duì)于新腎移植受者，建議雷帕鳴（Rapamune）與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。首次應(yīng)服用雷帕鳴的負(fù)荷量，即維持量的3倍劑量。對(duì)腎移植患者的建議負(fù)荷量為6mg，維持量為2mg/天。為了使西羅莫司的血藥濃度維持在目標(biāo)范圍之內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測(cè)西羅莫司血藥濃度。雖然在臨床試驗(yàn)中所用負(fù)荷量為15mg和維持量為5mg/天是安全有效的，但對(duì)于腎移植患者，2mg以上的劑量在療效上的益處尚不明確。每日服用雷帕鳴口服溶液2mg的患者，其總體的安全性優(yōu)于每日服用雷帕鳴口服溶液5mg的患者。血藥濃度監(jiān)測(cè)應(yīng)建議監(jiān)測(cè)以下患者的西羅莫司的全血谷濃度：.接受雷帕鳴濃度控制的患者；.兒童患者；.肝功能損害的患者；.同時(shí)服用CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）誘導(dǎo)劑和抑制劑的患者。血藥濃度監(jiān)測(cè)不應(yīng)作為調(diào)整雷帕鳴治療的唯一依據(jù)。應(yīng)仔細(xì)觀察臨床體征/癥狀、組織活檢和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。對(duì)于按1mg置換1mg的原則停服口服溶液而改服片劑的患者，建議監(jiān)測(cè)全血谷濃度1或2周，以保證全血谷濃度在推薦的目標(biāo)范圍內(nèi)。當(dāng)與環(huán)孢素合用時(shí)，西羅莫司全血藥谷濃度應(yīng)保持在一個(gè)目標(biāo)濃度范圍之內(nèi)（見【臨床試驗(yàn)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。在聯(lián)合服用環(huán)孢素的對(duì)照臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)1和2）中，移植后12個(gè)月期間的西羅莫司的平均全血谷濃度（以色譜法測(cè)定值表示），2mg/日組約為7.2ng/mL3.6-11.2ng/mL［10%-90%區(qū)間］），5mg/日組約為13.6ng/mL（8.0-22.4ng/mL［10%-90%區(qū)間］）。（所有報(bào)道的西羅莫司濃度為色譜法所測(cè)值或已經(jīng)轉(zhuǎn)換為色譜法所測(cè)值。）方法學(xué)上述推薦的西羅莫司24小時(shí)全血谷濃度范圍監(jiān)測(cè)基于色譜法。有數(shù)種方法已經(jīng)用于檢測(cè)西羅莫司的全血濃度。對(duì)于全血濃度，色譜法（HPLCUV或者LC/MS/MS）測(cè)得的數(shù)據(jù)比免疫法測(cè)得的數(shù)據(jù)平均約低20%。根據(jù)目前的臨床實(shí)踐，色譜法和免疫測(cè)定法都可用于檢測(cè)西羅莫司的全血濃度。由于測(cè)得的西羅莫司的全血濃度基于不同的使用方法，因此，這些不同的方法測(cè)得的濃度值不可互換（見【注意事項(xiàng)】一警告和一般注意事項(xiàng)和［藥代動(dòng)力學(xué)］）。應(yīng)根據(jù)所使用的西羅莫司谷濃度測(cè)定方法來調(diào)整目標(biāo)濃度范圍。關(guān)于不同測(cè)定方法的一篇討論登在ClinicalTherapeutics，Volume22，SupplementB，April2000。劑量調(diào)整低體重患者年齡在13歲及以上但體重不超過40kg的患者的起始劑量應(yīng)根據(jù)體表面積調(diào)整至1mg/m2/日。負(fù)荷劑量應(yīng)調(diào)整至3mg/m2。肝功能損害患者建議肝功能損害患者雷帕鳴的維持劑量可減少約1/3至1/2。雷帕鳴的負(fù)荷劑量不需要調(diào)整。對(duì)于肝功能損害患者，建議監(jiān)測(cè)西羅莫司的全血谷濃度。腎功能損害患者不需要調(diào)整雷帕鳴的負(fù)荷劑量。不需要因?yàn)槟I功能有損害而調(diào)整劑量。兒童用藥在13歲以下兒童患者中雷帕鳴的安全性和療效尚未確定。已經(jīng)在13歲及以上低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的兒童中進(jìn)行了雷帕鳴的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用雷帕鳴已經(jīng)得到充分的、對(duì)照良好的成人服用雷帕鳴口服溶液的臨床試驗(yàn)支持。這些試驗(yàn)中特別對(duì)兒童移植患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析（見［藥代動(dòng)力學(xué)］）。老年患者用藥不需調(diào)整劑量。【注意事項(xiàng)】西柚汁可減緩由CYP3A4調(diào)節(jié)的本藥的代謝，因而不可用于送服或稀釋本藥。建議服用環(huán)孢素口服溶液（改進(jìn)型）和/或環(huán)孢素膠囊（改進(jìn)型）后4小時(shí)，服用西羅莫司?！静涣挤磻?yīng)】很常見（依據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)頻數(shù)分類指發(fā)生率＞10%）：淋巴囊腫、外周性水腫、腹痛、腹瀉、低血鉀、乳酸脫氫酶升高、痤瘡，尿路感染;在較高劑量時(shí)很常見：貧血、高膽固醇血癥、血小板減少癥、高三酯血癥（高脂血癥）。在陰涼、干燥、避光的環(huán)境中保存?！窘伞拷糜趯?duì)西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或本藥口服溶液中任何成份過敏的患者、孕婦及哺乳期婦女。【適應(yīng)癥】適用于接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。建議與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類聯(lián)合使用?！舅幬锵嗷プ饔谩恳阎髁_莫司是細(xì)胞色素CYP3A4和P-糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時(shí)服用時(shí)其藥代動(dòng)力學(xué)相互作用如下。與其他藥物的相互作用未進(jìn)行研究?！舅幚矶纠怼课髁_莫司抑制由抗原和細(xì)胞因子（白介素IL-2、IL-4和IL-15）激發(fā)的T淋巴細(xì)胞的活化和增殖，它亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FK結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，生成FKBP-12免疫抑制復(fù)合物。此復(fù)合物與哺乳動(dòng)物的西羅莫司BA分子（mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶）結(jié)合并抑制其活性，從而抑制細(xì)胞周期中G1期向S期的發(fā)展?！緝和盟帯勘舅幱糜?3歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用本藥時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)?！纠先擞盟帯吭诒舅幍呐R床試驗(yàn)中，未有充足病例數(shù)的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關(guān)的西羅莫司的谷濃度的數(shù)據(jù)表明此藥對(duì)于老年腎病患者，不需根據(jù)年齡來調(diào)整劑量?！景b】鋁塑，10片/板，10板/盒。或鋁塑，10片/板，3板/盒?；蜾X塑，10片/板，1板/盒?！舅幬镞^量】尚不明確【類型】處方藥【醫(yī)?！恳翌悺緡?guó)家/地區(qū)】美國(guó)【劑型】片劑【藥代動(dòng)力學(xué)】服用西羅莫司口服溶液后迅速吸收，單劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí);在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí)。高脂肪餐可增加西羅莫司的吸收，故建議口服西羅莫司片劑時(shí)應(yīng)恒定地與或不與食物同服。西羅莫司分布容積(Vss/F)的平均值為12±8L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(約92%)。西羅莫司為細(xì)胞色素P450IIIA(CYP3A)和P-糖蛋白(P-gp)的作用底物。西羅莫司可被腸壁和肝臟中的CYP3A4代謝，并且可被P-gp從小腸上皮細(xì)胞逆轉(zhuǎn)運(yùn)至腸腔。因此，作用于上述兩種蛋白的藥物可影響西羅莫司的吸收和清除。CYP3A和P-gp的抑制劑可增加西羅莫司的濃度(地爾硫卓、甲氧氯普胺、西柚汁、酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉仙霉素)；CYP3A和P-gp的誘導(dǎo)劑可降低西羅莫司的濃度(卡馬