腫瘤肝癌完整臨床研究方案protocol方案撰寫

BAY43-9006/12918/version7.0,30Oct2008/page.4）：全血細胞計數(shù)（CBC）化學分析電解質(zhì)分析凝血分析尿液分析血清妊娠測試12導聯(lián)心電圖不良事件記錄伴隨用藥記錄最終的藥品計數(shù)當受試者是由于腫瘤進展以外的其他原因而退出試驗時，應對受試者進行1次CT/MRI掃描（腹部和骨盆）以及胸部X-線/胸部CT檢查（若適用），采用RECIST標準進行放射評估，以確認疾病狀態(tài)。應該將一組原始圖象或圖象副件送至外部的影像實驗室，進行獨立審查。試驗結束評估應該在停止應用研究藥物后7-14天內(nèi)進行。以下情況除外：受試者轉移到另一長期治療擴展項目/可以購買得到XX藥物。在此情況下，治療結束評估將在轉移到另一治療項目的當天進行正在接受治療的受試者轉移到另一長期治療擴展項目，治療結束的日期為轉移到該擴展項目的日期試驗中定義從簽署知情同意書開始到完成試驗結束隨訪之間，都認為受試者位于本次試驗中（除非失訪或死亡）。出于監(jiān)管目的，試驗結束是指最后一名受試者完成試驗結束隨訪的日期。試驗后隨訪在結束研究藥物治療后，每隔3個月將聯(lián)系受試者以確定其存活狀態(tài)（如果到主要終點分析時這一指標仍未達到）。如果受試者在治療結束后接受任何后續(xù)的抗癌治療，將對治療的詳細信息（至少第一次治療）進行收集。試驗后隨訪將在最后一次總存活期（OS）分析時結束。如果受試者由于不良事件或臨床實驗室檢查值異常而中斷用藥，應該對受試者進行隨訪，直到不良事件消除、受試者病情穩(wěn)定、或達到30天（以先發(fā)生者為準）。如果受試者在服用最后一劑研究藥物后30天內(nèi)死亡，則需按通常方式填寫嚴重不良事件補充表格，并將表格提交給相關拜耳藥物安全性主管部門。觀察及測量結果根據(jù)附錄1.1中的試驗流程圖及以下所述，對招募參加本次試驗的受試者進行評估。招募進入本次試驗指的是受試者簽署知情同意書。在篩選階段，將進行胸部、腹部和骨盆的CT/MRI檢查，以證實診斷并提供基線掃描圖象。在治療階段，將每隔8周對受試者的腫瘤進展進行評估[8周(±3天]。如果受試者沒有進行預定的隨訪，試驗工作人員將會聯(lián)系受試者并要求受試者返回接受腫瘤評估。腫瘤狀態(tài)的評估必須采用相同的技術進行，并且最好由相同的研究者/放射技師操作。所有隨訪掃描檢查都應該采用和基線時一樣的技術來獲取（如層面厚度、視野）。磁共振成像（MRI）/CT掃描必須符合各個器官系統(tǒng)的病灶成像標準。在某些國家，如德國，在整個試驗期間，只能使用MRI（而不能使用CT）。除了研究者評估外，所有圖象〔包括非既定的掃描，如骨掃描或腦掃描（若適用）〕將由一個獨立的放射學專家小組審核。掃描圖象需和試驗申辦方指派的獨立放射學審核專家提供的圖象獲取指南相符合。還將需對原始圖象的另一組進行獨立審核；請參閱圖象獲取指南。遵守放射學方案和掃描后圖象的及時運送是保證快速獲得圖象報告的關鍵。數(shù)據(jù)質(zhì)量為遵循GCP指南，將遵守試驗申辦方定義/同意的監(jiān)察和審核程序。每個試驗中心將有一位監(jiān)查員定期視察，以確保試驗的開展符合試驗方案、GCP和法律事務等方面的要求。監(jiān)查內(nèi)容包括到試驗中心當場檢查病例報告表格（CRF）的完整和清晰、核對檢查原始記錄、闡明管理方面事宜。文件記錄病例報告表格（CRF）中的錄入內(nèi)容必須可以從源文件中得到證實，或是直接輸入到CRF中。如果是后者，CRF中記錄的內(nèi)容將被認為是原始資料。對經(jīng)證實的原始資料參數(shù)和源文件的鑒定必須記錄在案。對于試驗文件和所有原始資料應給予保留，直到得到試驗申辦方的銷毀通知為止。FORMTEXT倫理和法律方面?zhèn)惱砦瘑T會（EC）或機構審查委員會（IRB）按照GCP、當?shù)胤伞⒎ㄒ?guī)和組織機構要求，在開始試驗前，所有參與試驗的中心/國家均需要獲取相關倫理委員會/機構審查委員會的書面許可。必要時，必須獲得倫理委員會許可的擴展、修訂或更新，并要提交給試驗申辦方。如有需要，倫理委員會必須為試驗申辦方提供一份參與表決的倫理委員會成員名單，以及提供一份聲明確認倫理委員會是按照GCP規(guī)范和相關的法律法規(guī)組織和運行的。試驗的倫理指導本試驗方案中關于試驗開展、評估和文件資料方面的程序，旨在確保試驗申辦方和研究者能夠遵守GCP規(guī)范和赫爾辛基宣言的指導原則。本次試驗還將按照當?shù)叵嚓P的法律和法規(guī)進行。試驗申辦方代表和/或衛(wèi)生主管機構代表可以隨時檢查。研究者必須同意衛(wèi)生主管機構/試驗申辦方代表對試驗相關記錄進行檢查，也必須允許衛(wèi)生主管機構/試驗申辦方代表查看源文件。試驗申辦方或研究者對試驗方案的修改必須經(jīng)過雙方的同意才能生效。然而，研究者在獲得倫理委員會/機構審查委員會/試驗申辦方的許可/同意之前，為了消除對受試者的直接危害，可以違背方案或對試驗方案進行修改。執(zhí)行的方案違背或修改、及其原因以及計劃的方案修訂案（若適用）應盡快提交給倫理委員會/機構審查委員會/試驗申辦方。研究者必須對所有的方案違背進行詳細的解釋和記錄。衛(wèi)生主管機構許可/授權若有要求，衛(wèi)生主管機構的許可/授權/通知必須在試驗開始前到位并完全記錄在案。受試者信息與知情同意書受試者將得到一份核心信息和知情同意書。在開始本次試驗前，研究者必須已經(jīng)獲取了倫理委員會/機構審查委員會對書面知情同意書和任何提供給受試者的書面信息的書面許可/同意。倫理委員會/機構審查委員會的書面許可以及經(jīng)核準的受試者信息/知情同意書必須在試驗文件中歸檔。在開始任何試驗相關程序前，必須獲取受試者的書面知情同意。受試者參加本次試驗以及簽署知情同意書的日期，應準確地記錄在受試者文件中。保險按照相關的法律和/或法規(guī)，所有參加本次試驗的受試者將可享受由試驗申辦方提供的保險。機密性所有識別受試者個人身份的記錄都將被保持機密，并按照相關的法律和/或法規(guī)許可的范圍，不會被公開。受試者的姓名也將不會提交給試驗申辦方。在病例報告表格中，僅記錄受試者編號。如果在任何其他文檔中（如病理學報告）出現(xiàn)受試者的姓名或姓名首字母，在將文檔副本提交給試驗申辦方前，必須將受試者的姓名或姓名首字母刪除。儲存在電腦中的研究結果將根據(jù)當?shù)氐馁Y料保護法律進行保存。以下情況將會書面告知受試者：試驗申辦方的代表、倫理委員會/機構審查委員會、或衛(wèi)生主管機構為了核查所收集的信息可以檢查其醫(yī)療記錄；所有供檢查的個人信息將保持最嚴格的機密性并且和當?shù)氐馁Y料保護法律相符。如果試驗結果公開，受試者的個人身份仍將保持機密。研究者將保留一份名單，使得受試者的記錄能被識別。統(tǒng)計方法和樣本大小的確定統(tǒng)計及分析計劃分析人群有效性分析的主要人群為意向治療（ITT）人群，定義為所有參加隨機的受試者。安全性分析的人群由所有至少服用過一劑研究藥物的受試者組成?；€和人口學特征按治療組對受試者基線和人口學特征依據(jù)描述性統(tǒng)計方法進行匯總。主要有效性分析對所有隨機分組的受試者（ITT人群）進行主要有效性分析。當獲得所需的TTP事件數(shù)后，將對TTP和所有其它有效性參數(shù)進行分析。進展時間（TTP）指從隨機分組到出現(xiàn)腫瘤進展的放射學征象之間的時間段。如果在進行分析時受試者沒有出現(xiàn)腫瘤進展，則將以其最后一次腫瘤評估的時間對其進行審查。兩個治療組（XX藥物+肝動脈栓塞化療和安慰劑+肝動脈栓塞化療）的比較將使用單側卡方檢驗，采用0.15作為總體α值。還將描繪出每個治療組的Kaplan-Meier評估和存活曲線，以及其危害比和置信區(qū)間。其它有效性終點總存活期（OS）指的是從受試者隨機分組到任何原因引起的死亡之間的時間段。在分析時仍存活的受試者的總存活期（OS）將以其進行最后一次追蹤隨訪的時間進行審查。無法治療的進展時間（TTUP）指從隨機分組后到無法治療的進展之間的時間段，至少包括如下一項：對所治腫瘤結節(jié)進行過至少2次TACE治療、但未獲得預期的緩解效果根據(jù)選擇標準，出現(xiàn)禁忌癥狀：包括血管侵襲、肝外擴散及發(fā)展為持續(xù)性腹水（不僅出現(xiàn)在治療后或者與其它不良事件相同）或ChildPugh分級發(fā)展為B級腫瘤進展至ECOG行為狀態(tài)2級以上血管侵襲/肝外擴散時間指從隨機分組后至通過CT/MRI掃描證實出現(xiàn)血管侵襲/肝外擴散的放射性征象之間的時間段。 緩解率指的是依據(jù)RECIST修訂標準，證實達到完全或部分腫瘤緩解的受試者百分比。將采用分級對數(shù)和檢驗按一定順序對這些參數(shù)進行分析，與對主要終點TTP的分析相似。采用單側0.15為總體α值對每種次要有效性終點進行分析。通過FACT-Hep和EQ-5D問卷評估病人報告的結果（PRO）將計算兩個調(diào)查問卷（FACT-Hep和EQ-5D）的總分數(shù)，并對每個治療組在每個時間點上的每個領域和每個問題的得分以及和其與基線之間的差異進行匯總。將采用一個混合線型模型，以治療作為自變量，以基線評分和基線的相對時間作為協(xié)變量，對2個治療組進行對比。在FACT-G總評分上還將分析受試者健康狀況的惡化時間（即FACT-Hep問卷無其它問題亞分級）。惡化指的是在總評分中下降7分或死亡，以先發(fā)生者為準。采用分級對數(shù)和檢驗對治療組進行對比，同樣還采用Kaplan-Meier評估。生物標記物分析如果可以獲得足夠的可選性生物標記物樣本數(shù)量，則會進行試驗性相關性分析。根據(jù)試驗性分析，受試者的基線生物標記物狀態(tài)將與進展時間（TTP）、總存活期（OS）和其它測定結果中的療效相聯(lián)系。此外，還要對血漿生物標記物的藥效進行評估。對生物標記物的藥效和進展時間（TTP）、總存活率（OS）及其它測定結果間的關系進行探究。這些試驗性評估將提供對疾病機制的理解和對在XX藥物結合TACE治療過程中潛在預測標記物的評估。對這些數(shù)據(jù)將進行單獨報告。安全性分析所有的安全性參數(shù)將按治療組匯總于描述性總結表格。將使用NCI-CTCAE3.0版本監(jiān)控受試者出現(xiàn)的不良反應。治療導致的不良事件、藥物相關不良反應、試驗程序相關不良反應和安全性實驗參數(shù)將按照治療組和CTC等級進行總結。數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（DMC）將分別在不同的DMC階段對安全性數(shù)據(jù)進行審查：前20名受試者完成至少一個療程的治療后；50名受試者完成一整個療程后，此后每隔6個月進行一次數(shù)據(jù)安全性審核。中期分析：本試驗不計劃進行中期有效性分析。樣本大小的確定樣本大小基于主要有效性終點即進展時間（TTP）而確定：假定采用單向α值為0.15、試驗組和對照組隨機比例為1：1，若想以85%的效能來檢測進展時間（TTP）的40%增幅，那么將需要151個事件，即XX藥物與安慰劑的危害比為0.71（以151個事件能以80%的檢驗效能檢測TTP值35%的增幅）。受試者總計300名（每組150人），預期試驗時間為20個月。受試者招募速度為每月30名（招募期=10個月）事件的發(fā)生隨時間呈指數(shù)分布對照組的中位腫瘤進展時間（TTP）是12個月（13個療程）兩個治療組共300名受試者在研究結束時的總的退出率為5%（軟件EAST，第5版）不良事件注意事項研究者應參閱最新的BAY43-9006研究者手冊（IB）中的安全性信息章節(jié)，包括預期副作用的研發(fā)安全性信息（DCSI）、DCBead研究者手冊、多柔比星SPC（所有資料都將提供給試驗點）。使用任何藥物，都有可能發(fā)生非預期的不良反應，包括過敏反應。研究者手冊中將及時更新任何新獲得的相關安全性資料。在選擇或更改XX藥物劑量后，應按照當?shù)嘏R床標準進行治療監(jiān)測。還應該密切監(jiān)測受試者的所有伴隨用藥后的副作用，而不管副作用的消除途徑是什么。所有伴隨用藥都必須記錄在受試者的源文件和病例報告表格中。不良事件監(jiān)測必須密切監(jiān)測受試者所出現(xiàn)的不良事件。監(jiān)測同樣還包括臨床實驗檢測。不良事件應該按以下方面評定：嚴重性、嚴重程度、和研究藥物、多柔比星或TACE治療/設備之間的關系。研究者負責評定所有不良事件和研究藥物、TACE治療和DCBead之間的因果關系。而主要研究者可以委托一位和本次試驗相關的臨床醫(yī)生負責此項工作，但責任仍由主要研究者承擔。研究者必須保留一份名單，記錄其委托進行此項工作的相關的合格人員。不良事件定義不良事件不良事件是指出現(xiàn)在受試者或服用制藥產(chǎn)品的臨床試驗受試者身上的任何不利的醫(yī)療狀況。不良事件不一定和治療存在有因果關系。因此，不管是否認為和醫(yī)療產(chǎn)品或設備有關，不良事件可以是任何不利的和不可預期的體征（包括異常實驗室結果）、癥狀、或和試驗產(chǎn)品或設備暫時相關的疾病。不管是否認為和藥物本身有關，人類使用藥物的相關不良事件包括以下內(nèi)容：正常臨床使用藥物過程中出現(xiàn)的不良事件意外或者故意過量服藥而引起的不良事件藥物濫用引起的不良事件停藥引起的不良事件即使和研究產(chǎn)品本身無關，但如果有充分的理由相信不良事件僅僅由于受試者參加本次試驗引起的（如由于在洗脫期中斷服用抗高血壓藥物引起的不良事件或嚴重不良事件），就必須報告為不良事件。任何未達到預期療效的臨床表現(xiàn)，即使已經(jīng)在病例報告表格（CRF）中作為一個數(shù)據(jù)點而記錄了下來，也不記錄為不良事件。但是，如果滿足“嚴重”不良事件的標準，則必須如實記錄和報告。在上述定義的延展范圍內(nèi)，在簽署知情同意書到開始服用研究藥物之前所出現(xiàn)的事件也將認定為不良事件，因此將收集其相關資料。嚴重不良事件嚴重不良事件是發(fā)生在任何劑量下的任何不利醫(yī)學狀況，如果其：導致死亡危及生命需要住院治療或使當前住院時間延長。但是，如果受試者是為了接受肝動脈栓塞化療而住院，則不應記為嚴重不良事件。導致永久或顯著的殘疾或功能不全導致先天畸形或出生缺陷重要的醫(yī)學事件危及生命：“嚴重不良事件”定義中“危及生命”是指不良事件發(fā)生時受試者有死亡的風險。但并不指如果其更嚴重可能會引起死亡的不良事件。住院治療：任何導致住院或住院時間延長的事件均被認為是嚴重不良事件。除非符合下列條款之一：住院時間少于12小時或者入院是事先計劃的（如，在開始本次試驗前已經(jīng)確定的擇期或預約手術）或者入院和不良事件無關（如，為獲得延期醫(yī)療護理的社會性住院）然而，需要注意的是，在住院期間的侵入性治療有可能符合‘醫(yī)學上重要’的標準，因而可能根據(jù)臨床判斷報告為嚴重不良事件。此外，如果當?shù)匦l(wèi)生主管機構有更加嚴格定義的要求，則優(yōu)先遵循當?shù)胤ㄒ?guī)。殘疾是指嚴重損壞一個人的日常生活能力。重要醫(yī)學事件：任何不良反應被認為是嚴重的是因為其有可能使受試者受到危害和可能需要侵入治療來預防其他嚴重情況的出現(xiàn)。判定重要醫(yī)學事件，請參閱“世界衛(wèi)生組織不良事件術語-危重術語列表。這些術語涉及或可能描述嚴重的疾病狀態(tài)。因為可能和某一嚴重疾病狀態(tài)有關，這樣報告的事件可確保獲得足夠關注，并可能引發(fā)比按照其他術語報告更加果斷的處理措施。非預期的不良事件非預期的不良反事件是指任何藥物/設備的不利事件，其特征或嚴重程度都和當前的研究者手冊（或市售產(chǎn)品的藥物說明書）中的說明不一致。同樣，在已知的不良事件上增加事件特征或嚴重程度的重要信息的報告，也構成非預期不良事件。比如，和研究者手冊中所描述的相比，如果不良事件更特殊或更嚴重則認為是“非預期”。具體的例子如：(a)已經(jīng)標記為不良事件的有急性腎衰竭，隨后新報告了間質(zhì)性腎炎，以及(b)肝炎，初次報告了暴發(fā)性肝炎。不良事件和試驗藥品之間的關系評估不良事件與服用研究藥物、多柔比星、DCBead或TACE治療之間關系的評價，是研究者在完成病例報告表格時基于全部已有資料做出的臨床判斷。評定為“無關”應該包括：存在明確的其他解釋，如手術部位的出血或者不合理性，如，受試者遭遇車禍，但并無跡象表明藥物引起了受試者的定向障礙而導致事故發(fā)生；在首次用藥幾天后發(fā)現(xiàn)癌癥。評定為“有關”意味著懷疑不良事件和使用試驗藥品、多柔比星、DCBead或TACE治療有關是合理的。評定不良事件和研究藥物關系時考慮的因素有：時間順序：不良事件應該在用藥后發(fā)生。應該在不良事件的臨床記錄中評估從用藥到事件發(fā)生之間的時間長短。停藥后恢復、再次用藥復發(fā)：在考慮不良事件的常見臨床過程時，應同時考慮受試者停藥后的或者再次給藥后的反應?；A疾病、伴發(fā)疾病、并發(fā)疾病：每一次報告都應評估所治疾病的自然病史、病程以及受試者可能患有的任何其他疾病。伴隨用藥或治療：受試者所正在接受的其他藥物或治療也應該一并考慮，以確定其中是否存在可疑的導致不良事件發(fā)生的可能。試驗藥物的藥理學和藥物代謝動力學：應考慮研究藥物的藥物代謝動力學性質(zhì)（吸收、分布、代謝和排泄）以及受試者個體的藥效學。不良事件的嚴重程度應采用以下標準分級：應采用美國國家癌癥研究所-通用毒性標準3.0版本（NCI-CTCv.3.0）來記錄不良事件的強度或嚴重度。不良事件記錄所有在受試者簽署知情同意書后直到最后一次治療后30天內(nèi)發(fā)生的不良事件，都必須詳細地記錄在受試者的CRF中。所記錄的事件必須在受試者醫(yī)療記錄中支持依據(jù)。考慮為臨床相關的異常實驗室檢查結果，如，導致受試者退出試驗、需要治療或引起明顯的臨床表現(xiàn)、或研究者判斷為臨床相關的，均應報告為不良事件。每一個不良事件都應詳細描述，包括記錄開始和停止日期、嚴重程度、與試驗藥品、方案相關的操作或其他可能的因素（伴發(fā)疾病、合并用藥）的相關性、采取的治療措施及其結果、以及不良事件的最終結果。任何與結合DCBead的肝動脈栓塞化療操作相關的或和使用多柔比星相關的不良事件，如，發(fā)熱、嘔吐、疼痛，應按常規(guī)方式記錄。因果關系和發(fā)生時間將提示不良事件和肝動脈栓塞化療之間的關系。嚴重不良事件/妊娠的報告在受試者簽署知情同意書后和隨訪期間，包括異常實驗室檢查結果在內(nèi)的符合嚴重定義的嚴重不良事件（SAEs），必須立即（在研究者獲知后24小時內(nèi)）報告給試驗文件中指定的有關人員。在研究者獲知不良事件后24小時內(nèi)，必須填寫完成嚴重不良事件報告表，并提交給試驗文件中的指定人員。必須對每起不良事件進行隨訪，直到不良事件消除或穩(wěn)定，并將更新的報告提交給指定人員。當當?shù)胤珊头ㄒ?guī)有要求，必須將嚴重不良事件提交給倫理委員會和衛(wèi)生主管機構。盡管在臨床試驗期間懷孕不認為是嚴重不良事件，但也必須按照嚴重不良事件的時間期限，將妊娠監(jiān)測表報告給拜耳。應對妊娠的結果進行仔細隨訪，關于母親或嬰兒的任何異常結果都要報告。以上規(guī)定同樣也適用于在性生活前4周內(nèi)服用了試驗藥品的，并使其伴侶懷孕的男性受試者。資料的使用和發(fā)表本次試驗的所有資料和試驗結果以及其所有的知識產(chǎn)權，均歸本次試驗申辦方所有。試驗申辦方可將資料用于多種用途，如，提交給政府主管機構或向其他研究者公開。研究者出于科學目的可以免費使用將本次試驗的資料，但在文章發(fā)表前研究者必須和試驗申辦方進行討論并獲得試驗申辦方書面同意。試驗申辦方確認研究者在完成本次試驗時可以公開試驗結果。然而，在提交發(fā)表前30天內(nèi)，研究者必須向試驗申辦方提交一份發(fā)表內(nèi)容的手稿或摘要，以在提交最終版本的發(fā)表內(nèi)容前，獲得試驗申辦方許可。研究者提交的手稿或摘要將得到及時審查，不會無理由拒絕。如果雙方存在分歧，應該對擬發(fā)表的內(nèi)容進行討論，以找到一個另雙方都滿意的解決發(fā)案。參考文獻1. 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LiX.et.al.ExpressionofVascularGrowthFactorinPatientswithHeptocellularCarcinomaandEffectofTranscatheterArterialChemoembolizationTherapyonPlasmaVascularEndothelialGrowthFactorLevel.WorldJ.Gatroenterology,2004;10:2878-2882附錄試驗流程圖篩選第1個療程第1天自第2周起各療程的第1天第3、7、13、19個療程及以后每6個療程的第1天（+4天）TACE治療研究結束隨訪研究后隨訪首次用藥前的天數(shù)用藥前用藥后(3-7days)（每四周）停藥后7-14天每3個月一次28147開始程序知情同意書X遺傳試驗知情同意書（可選）rX人口統(tǒng)計資料X病史和手術史aX完整體格檢查bX生命體征bX資格標準XX甲胎蛋白X隨機分組X治療XXXX藥物分發(fā)/清點計數(shù)XdXXTACE治療過程XXfTACE中心實驗室樣本XX有效性MRI/CThX第3個療程進行一次、以后每2個療程進行一次Xs胸部X線檢查/CTX第3個療程進行一次、以后每2個療程進行一次（與CT交替進行）XsECGO狀態(tài)XXXX安全性不良事件jXXXXXX簡要體格檢查kXXX送往中心實驗室的血液和尿液樣本lXXXX血清妊娠測試（中心）mXX（僅限于奧地利）：XChild-Pugh分級XXXXX12導聯(lián)心電圖XX第3個療程進行一次、以后每2個療程進行一次X其他QoL(EQ-5D,FACT-HEP)nX第3個療程進行一次、以后每2個療程進行一次X生物標記物樣本采集o,pXXXo第5和第9療程進行Xo存活狀態(tài)qX抗癌治療XBAY43-9006/12918/Version7.0,30Oct2008/pagePAGE84ofNUMPAGES84SimplifiedChineseProtocolforChinaVersion1.0dated06January2009a.病史包括系統(tǒng)病史、手術史、化療/放療史、過敏史。b 完整體格檢查包括生命體征（血壓、脈搏和體溫）、身高、體重、各系統(tǒng)的完整回顧以及所有器官系統(tǒng)的完整體檢。對血壓測量采用人工袖帶血壓計。受試者測量相同手臂，測量前靜坐5分鐘。c 每個療程分發(fā)一次藥物（每4周一次）d 首次用藥需在篩選掃描后28天（±7天）內(nèi)開始。e 第一次使用研究藥物后的3-7天內(nèi)進行TACE治療。f 在第3、7、13、19個療程的第1天以及以后每隔6月進行一次TACE治療。如果研究者認為有必要，可以對受試者在每6月的TACE治療間進行額外TACE治療，即在第7個和13個療程間和/或第13個和第19個療程間g 中心實驗室血液樣本在進行TACE治療當天TACE操作之前、TACE治療后24小時、治療后48或72小時、以及出院當天進行采集。如果受試者在TACE治療后的72小時內(nèi)出院，那么血液樣本應在進行TACE治療當天TACE操作之前、TACE治療后24小時和72小時進行采集。h i 在第3個療程（第8周）進行胸部X-線檢查，隨后每2個療程（8周）進行一次，與胸部CT或MRI檢查交替進行。j 藥物毒性/藥物不良反應，包括嚴重不良事件-應該使用研究者術語記錄藥物的毒性，并且在受試者簽署知情同意書時開始NCICTCAE評定基線毒性-在篩選階段簽署知情同意書時開始直到最后一次服用藥物后30天，收集并記錄所有基線毒性。k l m 僅限于奧地利：應該每隔4周進行一次妊娠測試。n 在每次診查開始時，需要進行EQ?5D和FACT-HEP問卷調(diào)查。o在篩選階段（第1次用藥前7天）、第1個療程第1天用藥之前、第5、9個療程第1天用藥之前以及圍TACE治療期間(TACE治療當天TACE操作之前、TACE治療后24小時、之后48或72小時)，收集一項可選性的血漿樣本，用于生物標記物分析。p如果在第7和13個療程和/或第13和19個療程進行額外TACE治療，也需采集生物標記物樣本。該樣本將按上文所述在TACE治療前后進行采集。t任何后續(xù)的抗癌治療（至少第一次治療后）的詳細信息都應該進行收集。AASLD標準/eweb/docs/practiceguidelines/Hepatocellularcarcinoma.pdf紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級分級NYHA功能分級I級患者有心臟病，體力活動不受限。日常體力活動不引起過度疲勞、心悸、呼吸困難、或心絞痛。II級患者有心臟病，體力活動輕度受限。休息時無癥狀。日常體力活動可引起疲勞、心悸、呼吸困難、或心絞痛。III級患者有心臟病，體力活動明顯受限。休息時無癥狀。輕于日常的體力活動便可引起疲勞、心悸、呼吸困難、或心絞痛。IV級患者有心臟病，不能無癥狀地進行任何體力活動。即使休息時，也可出現(xiàn)心功能不全或心絞痛癥狀。從事任何體力活動，患者不適都加重。實驗室參數(shù)分析全血細胞計數(shù)（CBC）：血紅蛋白、血細胞比容、血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)（WBC）：中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞計數(shù)電解質(zhì)分析：鈉、鉀、氯化物、葡萄糖、肌酸酐、尿素氮（BUN）化學分析：天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、膽紅素、堿性磷酸酶、尿酸、總蛋白、白蛋白、鈣、脂肪酶、淀粉酶、磷酸鹽、乳酸脫氫酶（LDH）凝血分析：凝血酶原時間（PT）或凝血酶原時間的國際標準化比值（PT-INR）以及部分促凝血酶原時間（PTT）尿液分析：比重、pH、葡萄糖、蛋白、酮體、以及紅細胞、白細胞、細菌、結晶、管型的顯微鏡分析甲胎蛋白（AFP）將對女性受試者進行血清妊娠試驗，以證實其妊娠的可能。至少1年無月經(jīng)的絕經(jīng)后婦女或手術絕育的婦女，不需要進行妊娠試驗。生物標記物分析試驗將對受試者接受XX藥物治療前和治療過程中所收集的血漿樣本進行多種蛋白（非基因）生物標記物分析。生物標記物樣本的收集將按照試驗流程圖所示進行（附錄1.1），并按照《生物標記物手冊》（另外提供）的說明進行收集。經(jīng)倫理委員會（EC）批準，本次試驗還將進行一項可選性的研究部分，即對從血漿中分離出的腫瘤DNA進行遺傳藥理學/基因藥理分析。該分析不需要另外采集樣本。在本試驗方案中的臨床基因藥理試驗附錄部分，將對本次附加試驗進行介紹。是否同意參加此附加的遺傳分析是自愿的，并非參加本次試驗所強制要求。血漿蛋白（非基因）生物標記物基于XX藥物的作用模式、以往XX藥物臨床試驗中收集的生物標記物資料、以及文獻資料，計劃進行的生物標記物分析旨在檢測蛋白標記物和XX藥物以及肝細胞癌的假設關系。除了提及到的標記物外，還可能對其他和展示XX藥物活性的機械通道有關或和XX藥物的代謝/排泄有關的標記物進行檢測，或者是檢測XX藥物的耐藥介質(zhì)。試驗原理肝動脈栓塞化療（TACE）本身并不能治愈疾病，但可引起血管生成因子的增加，如VEGF-A和bFGF，這是由于肝動脈栓塞化療引起的缺氧產(chǎn)生的（35）。獲得部分緩解或完全緩解的患者的基線VEGF水平較低。在Cox多元分析中，選擇VEGF做為一個獨立的預測因子，預測接受肝動脈栓塞化療的患者的存活狀況（36）?？赡軐⑦M行以下生物標記物分析。生長因子或可溶性受體的基線和治療后的改變本次試驗將檢測血漿生物標記物（達6種）。其中包括但不僅限于血管生長因子，如VEGFA/C、Ang-2、PDGF-BB、bFGF、和HGF，以及相關RTK的可溶性胞外域（s-KIT、sVEGFR2、和sMET）循環(huán)腫瘤標記物（如AFP）腫瘤干細胞標記物，如sEpCAM將有可能對已經(jīng)和XX藥物抑制的信號通路有關的或和肝細胞癌生物學有關的多種血漿蛋白進行檢測，并評估這些蛋白做為預測XX藥物藥效活性或抗腫瘤活性的可能性?？赡苓x擇有限數(shù)量的血漿生物標記物（可達6種）進行分析。這些生物標記物可包括VEGFA/C、其他血管生長因子（bFGF、Ang2、和HGF）、以及相關的可溶性受體激酶，如sVEGFR2、sKIT、和sMET。對這些蛋白的檢測可提供有關以下方面的信息：腫瘤生物學、XX藥物的抗腫瘤活性、XX藥物耐藥介質(zhì)的可能性，如HGF、Ang2、bFGF、或IGF2。請注意，試驗申辦方有權決定不進行任何生物標記物分析，例如，臨床試驗結果表明不適合進行此種分析，或進一步科學研究表明沒有進行遺傳分析的必要，或因為經(jīng)費原因而不能進行分析。生物標記物樣本生物標記物樣本的收集、處理、和運輸將按照另外提供的《生物標記物手冊》中的說明進行。用于生物標記物評估的血漿樣本將按以下時間點收集：篩選-在第7天第1療程-第1天（XX藥物用藥前）第3-7天（從TACE治療當天起算）–TACE治療前、TACE治療后24小時和TACE治療后48小時或72小時第3和第7療程（TACE治療期間）第1+4天（從TACE治療當天起算）–TACE治療前、TACE治療后24小時和TACE治療后42小時或72小時第5和第9療程（無TACE治療）第1天（XX藥物用藥前）如果需要進行可選性的TACE治療，樣本收集將和第3和第7療程的類似（看上方說明）。注意：應該在服用上劑藥物后12+1小時（上午采樣）或6+1小時（下午采樣）采集生物標記物樣本。上午采樣時，受試者需暫停服用早上的藥物，直到血液樣本采集完畢方可服用。上午采樣的時間應該在前一晚間服用藥物后12小時（+1小時）進行。下午采樣時，受試者應該按往常一樣服用早上的藥物。病人報告的結果（PRO）問卷將計算兩個問卷（FACT-Hep和EQ-5D）的總分數(shù)，并對每個治療組在每個時間點上的每個領域和每個問題的得分以及和基線之間的差異進行匯總。FACT-Hep已經(jīng)得到核準，用于檢測肝膽管癌患者的健康相關生活質(zhì)量（HRQL）（Heffernan,2002）。FACT-Hep由27項FACT-G和新核準的18項肝膽癌分量表（HS）組成。前者用于評估一般健康相關生活質(zhì)量問題，后者用于評估疾病相關問題。EQ-5D是一種用于評估患者一般性健康狀態(tài)的有效工具，已經(jīng)用于很多治療領域的臨床試驗，包括腫瘤學（Pickard,2007）。在第1療程的第1天、及隨后在治療期間內(nèi)的每隔2療程的第1天、試驗結束（EOS）診查時，受試者將需完成FACT-Hep和EQ-5D問卷。FACT-Hep和EQ-5D應該在受試者看醫(yī)生前由其本人完成，從而避免醫(yī)生和受試者之間的交流影響到問卷的答案。參考文獻：HeffernanN.etal.Measuringhealth-relatedqualityoflifeinpatientswithhepatobiliarycancers:TheFunctionalAssessmentofCancerTherapy-Hepatobiliary(FACT-Hep)questionnaire.JournalofClinicalOncology,2002;20(9),2229-2239.

PickardAS,WilkeCT,LinHW和LloydA.HealthutilitiesusingtheEQ-5Dinstudiesofcancer.EQ-5D健康問卷（簡體中文版，中國）請在下列每組中，選擇一個最能描述您今天健康狀態(tài)的選項，并在空格內(nèi)打勾?；顒游铱梢运奶幾邉?，沒有任何困難 我行動有些不方便 我不能下床活動 自己照顧自己我能自己照顧自己，沒有任何困難 我在洗臉、刷牙、洗澡或穿衣方面有些困難 我無法自己洗臉、刷牙、洗澡或穿衣 日?；顒樱ㄈ绻ぷ?、學習、家務、家庭或休閑活動）我能夠進行日?；顒?，沒有任何困難 我在進行日?；顒臃矫嬗行├щy 我無法進行日?；顒? 疼痛或不舒服我沒有任何疼痛或不舒服 我覺得中度疼痛或不舒服 我覺得季度疼痛或不舒服 焦慮或抑郁我不覺得焦慮或抑郁 我覺得中度焦慮或抑郁 我覺得極度焦慮或抑郁

8 07 06 05 04 03 02 01 0100心目中最差的健康狀況0心目中最好的健康狀況為了幫助您描述健康狀態(tài)的好壞，我們繪制了一個標尺（有點象體溫計）。100代表您心目中最8 07 06 05 04 03 02 01 0100心目中最差的健康狀況0心目中最好的健康狀況請在標尺上標出您今天的健康狀況。從下方的方框畫一條線，連接到標尺上最能夠代表您今天健康狀態(tài)好壞的那一點。您今天您今天的健康狀況PAGE1FACT-Hep（版本4）以下是一些和您患有相同疾病的患者認為重要的陳述。請在每一行圈出或標記一個數(shù)字，以描述出您在過去7天中的狀態(tài)。生理狀況一點也不有一點有些相當非常GP1我精神不好 01234GP2我感覺惡心 01234GP3因為我的身體不好，我在滿足家庭需求有困難

0

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4GP4我感到疼痛 01234GP5治療所帶來的副作用使我感到煩惱 01234GP6我覺得病了 01234GP7我因病被迫要臥床休息 01234社會或家庭狀況一點也不有一點有些相當非常GS1我和朋友們很親密 01234GS2我在感情上得到家人的支持 01234GS3我得到朋友的我 01234GS4我的家人已能正視我患病這一事實 01234GS5我滿意家人間對我疾病方面的溝通方式

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4GS6我對自己的配偶很親近（或其他給我支持的人）

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4Q1不管您近期的性生活的程度，請您回答下列問題。如果您不愿意回答，請您在方框中勾出□然后跳到下一章節(jié)。GS7我對自己的性生活感到滿意 01234情感狀態(tài)一點也不有一點有些相當非常GE1我感到悲傷 01234GE2我滿意自己吃力疾病的方式 01234GE3在與疾病的抗爭中，我越來越感到失望 01234GE4我感到緊張 01234GE5我擔心我可能會去世 01234GE6我擔心我的病情會惡化 01234功能狀態(tài)一點也不有一點有些相當非常GF1我能夠工作（包括在家工作） 01234GF2我的工作（包括在家工作）令我有成就感 01234GF3我能夠享受生活 01234GF4我已能面對我的疾病 012