EBV相關(guān)性疾病專業(yè)知識講座

EBV感染性有關(guān)性疾病第1頁EBV感染有關(guān)性疾病傳染性單核細(xì)胞增生癥(IM)X-連鎖淋巴細(xì)胞增生癥(XLP)病毒有關(guān)噬血細(xì)胞綜合征慢性活動性EBV感染(CAEBV)口腔毛狀粘膜白斑病(OHL)惡性腫瘤第2頁IM概述一組多病因臨床綜合征青春期最常見感染之一典型體現(xiàn)：發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)病變及時、精確診斷并無想象容易治療多為支持性預(yù)后呈異質(zhì)性第3頁流行病學(xué)多散布于世界各地見于秋末冬初好發(fā)于小朋友及青年，幼兒及35歲以上者少見,最小可在新生兒期發(fā)病男多于女通過口或飛沫傳染潛伏期30~50天第4頁

臨床特點1發(fā)熱滲出性咽峽炎淋巴結(jié)腫大肝脾腫大血中淋巴細(xì)胞增多，并有異淋血清中出現(xiàn)嗜異凝集素

第5頁臨床特點2發(fā)熱：見于90%以上者。熱型不定，可微熱或高熱至40~41℃，一般在下午達(dá)峰（38~39℃），熱至40℃并不少見。發(fā)熱連續(xù)5~10天漸退或驟退，多數(shù)在10~14天退清。部分病例伴有相對性緩脈，亦可無發(fā)熱者第6頁臨床特點3淋巴結(jié)腫大：是本病特性，故稱腺熱病。全身淋巴結(jié)均可累及，以頸后三角區(qū)最常見，多為頸前及頸后淋巴環(huán)雙側(cè)腫大，頜下、腋下、腹股溝偶可累及，直徑約1~3cm，中等度硬，不粘連，無顯著壓痛，不化膿，兩側(cè)多不對稱，縱隔及腸系膜淋巴結(jié)也可腫大。約3%體現(xiàn)為水牛頸。淋巴結(jié)腫大在病程第2、3周最著，大多在熱退后幾星期內(nèi)消失第7頁第8頁第9頁臨床特點4肝脾腫大：肝大發(fā)生率約30%，輕度肝大，可伴有壓痛及叩擊痛，其中約5~10%病人在第2周時出現(xiàn)黃疸，肝活檢顯示竇狀隙有不一樣程度淋巴細(xì)胞侵潤。脾大見于50~75%病例，一般在肋下2~3cm，伴有疼痛，個別可發(fā)生脾破裂。器官腫大一般在病程第2周最顯著，在后來7-10天回縮。與疾病不成百分比腫大應(yīng)注意除外腫瘤及代謝性疾病.第10頁第11頁臨床特點5皮膚、粘膜：約在病程4~10天出現(xiàn)形態(tài)不一皮疹，常見斑疹、淤點、猩紅熱樣、水皰性蕁麻疹及類似傷寒斑丘疹。以PG/Amp治療者更為常見（50~90~100%）。部分可呈出血性皮疹。約25~60%病人在發(fā)病第2周，在軟、硬腭交界處可有5~10個針尖大淤點，稱為腭疹，48h內(nèi)轉(zhuǎn)為褐色，4~5天后消失，此體征對IM有很大診斷價值（？）。眶周水腫可見于1/3病例第12頁第13頁第14頁臨床特點6肺體現(xiàn),陣咳,非典型肺炎X線體現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)體現(xiàn),腦炎,視神經(jīng)炎,急性小腦運動失調(diào)心臟體現(xiàn),心包炎,心肌炎,其特點為嚴(yán)重胸痛和典型心電圖變化血液系統(tǒng)體現(xiàn),偶見血小板減少,罕見溶貧,再生障礙性貧血其他;睪丸炎,關(guān)節(jié)炎,腎炎,膽囊水腫第15頁小兒IM特點相對于成人及青少年，小兒特點-肝脾腫大更為常見-URI癥狀多-皮疹-血白細(xì)胞計數(shù)更高-異淋計數(shù)相對較少-中性粒減少更常見第16頁試驗室檢查血液學(xué)異常,第一周白細(xì)胞減少或增多,第二周非典型淋巴細(xì)胞絕對數(shù)增多占10%以上嗜異白細(xì)胞抗體升高第一周末或第二周出現(xiàn)特異性EBV抗原抗體檢測第17頁異型淋巴細(xì)胞1直徑20μm，胞質(zhì)深藍(lán)色；核偏離中央，有核仁，類似漿細(xì)胞第18頁異型淋巴細(xì)胞2較小異淋，見于IM、風(fēng)疹、藥品、血清病、病毒型肝炎第19頁異型淋巴細(xì)胞3為大型淋巴樣細(xì)胞，發(fā)病早期（W1）為B↑，極期（W3、4）為T↑第20頁異淋動態(tài)變化出目前疾病早期，有報道最高值出目前病程3天內(nèi)者占22.8%~7天者45.6%~14天者21.1%提醒多數(shù)病兒在病程7d內(nèi)異淋已升至最高值，發(fā)病15d后不易在外周血中查見異淋≥10%特異性及敏感性分別為92.3%和74.6%第21頁EBV外異淋增多情形CMV感染弓形體病急性病毒性肝炎風(fēng)疹薔薇疹（roseola）（類似于幼兒急疹）流行性腮腺炎藥品反應(yīng)白血病流行性出血熱水痘病毒性肺炎特點：＜10%，一般＜5%第22頁嗜異凝集抗體（HA）在EBV-Ab檢測開展前即已應(yīng)用,經(jīng)濟(jì)、快捷IM，高滴度乃EBV感染眾多產(chǎn)物之一w1出現(xiàn)率60-70%，3w80%到3m，80-90%，部分人到12m仍存在主要出目前病程5-15天（一般以為在病程第2周可測出），可連續(xù)至recovery后6-12m≤6歲，陽性率27.8%,＞6歲，72.2%(1998,StyczynskiJ)陰性率：15-20%，＜4歲者達(dá)50%第23頁可產(chǎn)生HA疾病流行性腮腺炎風(fēng)疹瘧疾血清病淋巴瘤冷凝集素綜合征特點：低滴度第24頁傳單體征

發(fā)生率發(fā)生率范圍淋巴結(jié)腫大9493~100咽峽炎8469~91發(fā)熱7663~100脾腫大5250~63#肝腫大126~14軟腭發(fā)疹115~13黃疸94~10皮疹100~15第25頁IM陰性體征-腹痛-水樣瀉-血尿/排尿困難-關(guān)節(jié)痛-鼻溢液/鼻充血-陣發(fā)性咳嗽/胸痛第26頁IM、IMS其他試驗室檢查可發(fā)生一過性免疫異常，包括-冷凝集試驗陽性-RHF（+）混合性冷球蛋白血癥ANA（+）抗平滑肌抗體（+）抗補(bǔ)體活性第27頁診斷標(biāo)準(zhǔn)1

(呂善根)癥狀與體征：發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等周圍血中找到異常淋巴細(xì)胞，占白細(xì)胞總數(shù)10%以上血清嗜異凝集試驗：凝集效價大于1：56或經(jīng)豚鼠腎吸附大于1：28以上三項中后2項可任具一項。第28頁診斷標(biāo)準(zhǔn)2

（吳梓梁）-臨床：在發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、脾腫大基礎(chǔ)上，加下列任何一點：咽痛、皮疹、肝損-異淋：大于10%-嗜異凝集試驗：陽性（大于1:56）-抗EB抗體陽性。第29頁診斷標(biāo)準(zhǔn)2(continued)（1）在第1項基礎(chǔ)上，再加上2/3任何一項可臨床診斷傳單（2）第1項+EBV感染證據(jù)者（具有第4項和/或第3項豚鼠腎吸附試驗亦陽性），確診（3）具有第1、2項，EBV感染證據(jù)陰性者[嗜異凝集試驗（-）或（+）但加豚鼠腎吸附后（-）或EBV-Ab（-）]，診為傳單綜合征。如4歲下列幼兒具有1、2兩項，仍應(yīng)診斷傳單第30頁診斷標(biāo)準(zhǔn)3(Evans)①發(fā)熱②扁桃體炎③淋巴結(jié)腫大(主要為后頸部有拇指大以上淋巴結(jié))④肝功能異常⑤血液學(xué)特異所見，即淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞≥50%，異形淋巴細(xì)胞≥10%，異種血球凝集試驗陽性(Paul-Bunnell反應(yīng)在112倍以上或Monospot試驗陽性)；⑥其他體現(xiàn)可有肝脾腫大、皮疹、紅細(xì)胞沉降率增快、EBV-VC抗體(胞漿抗體)＞1∶160等。凡具有以上5項者，傳單診斷便可成立。

第31頁診斷標(biāo)準(zhǔn)4（Lajo,1994)發(fā)熱＞37.5℃咽扁炎淋巴結(jié)病變頸部者＞1cm，它處任何大小肝腫大＜4歲，右鎖骨中線肋緣下1.5cm；＞4歲，可觸及脾腫大任何年紀(jì)可觸及最少具有3條外周血：淋巴細(xì)胞最少＞50%或＞5000個/mm3；異淋＞10%

(PediatrInfectJ,1994;13:56~60)第32頁EBV-IM特點-臨床（三聯(lián)征）發(fā)熱咽痛淋巴結(jié)腫大-血液學(xué)＞50%單個核細(xì)胞＞10%異淋-血清學(xué)一過性嗜異凝集抗體永久出現(xiàn)EB病毒抗體第33頁EBV感染時血清EBV抗體感染Anti-VCA-IgGAnti-VCA-IgMAnti-EA(D)Anti-EBNA先前無感染-

-

-

-急性感染

+++/-

-近期感染

++/-+/-+/-既往感染

+--

+第34頁EBV血清抗體評價抗體出現(xiàn)時間陽性率連續(xù)時間評價膜殼抗體

IgM型出現(xiàn)臨癥時1004~8w敏捷性、特異性高IgG型同上100終生滴度較高可終生存在，宜作流調(diào)EAAnti-D發(fā)病后3~4w達(dá)峰703~6m與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，在NPC患者中亦可測得Anti-R發(fā)病后2w~數(shù)月低2m~＞3y見于Burkitt淋巴瘤EB核抗體（EBNA）發(fā)病后3~4w100終生較遲出現(xiàn)，有助于HA（-）病例診斷補(bǔ)結(jié)抗體（CF/S）........中和抗體（S）......技術(shù)難度高第35頁CMV-IMS特點第1例由Klemona、Kaariainer于1965年首報更多見于4歲下列者在頸部淋巴結(jié)病變出現(xiàn)率上，EBV-IM83.2%,CMV-IMS75%肝脾腫大、上氣道梗阻、皮疹在CMV-IMS更常見咽扁炎、咽痛在CMV-IMS者相對少見Plt低于7萬、N低于500僅見于CMV-IMS第36頁傳染性單核細(xì)胞增多綜合征（IMS）輸血后*心臟手術(shù)輸液及血液透析后3~5周藥品過敏（PAS、INH、苯妥英鈉、巴比妥類、SMZ、皮質(zhì)激素等）感染性疾病惡性病：淋巴瘤、白血病第37頁IMS感染性病因1CMV占所有MN8%，占HA陰性MN近50%腮腺炎病毒水痘-帶狀皰疹病毒風(fēng)疹病毒麻疹病毒非典型肺炎病毒性肝炎結(jié)核、假結(jié)核病弓形蟲HIV第38頁IMS感染性病因2沙門氏菌鏈球菌瘧原蟲立克次體（斑疹傷寒）白喉桿菌布氏桿菌耶爾森菌第39頁IM、IMS鑒別

IMIMS1、病因EBV隨疾病而異2、年紀(jì)多小朋友及青少年不定3、潛伏期多5~15天多3~6周4、發(fā)熱有有5、咽峽炎有可有可無6、淋巴結(jié)腫大有可有可無7、肝脾腫大可有可無可有可無8、淋巴細(xì)胞增多增多可增或不增多9、異常淋巴細(xì)胞增多，常大于20%增多，常不大于20%10、嗜異抗體（豚鼠腎吸附后）有無第40頁對IM、IMS輔助檢查評價異淋：出目前疾病早期，尤其在發(fā)病7d內(nèi)，15~30d后不易檢出EBV-IgM陽性：在發(fā)病后3d~2m，IM陽性率可達(dá)85%EBV-IgG≥1:160，提醒新近感染，如出現(xiàn)EAanti-D,提醒病情嚴(yán)重HA：一般在發(fā)病后w2陽性，病情恢復(fù)后迅速下降，體內(nèi)連續(xù)時間2~5m，較晚出現(xiàn)者消失也較慢。廣州醫(yī)學(xué)院報告：IMHA（+）64.3%,對照組45.2%，無統(tǒng)計學(xué)差異。第41頁誤診病種URI化膿性扁桃體炎傷寒心肌炎白血病肺炎敗血癥淋巴瘤病腦第42頁43超出90%小兒發(fā)熱及咽痛是由于病毒感染，有5種病毒性咽峽炎足以提醒特異性病原-IM-皰疹性咽峽炎-手足口病-咽結(jié)合膜熱-麻疹第43頁第44頁第45頁性聯(lián)淋巴組織細(xì)胞增生綜合征（XLP)

又稱Duncan氏病為性聯(lián)隱性遺傳性疾病臨床體現(xiàn)為致死性傳染性單核細(xì)胞增生癥(75%)還能夠體現(xiàn)為惡性淋巴瘤(25-30%),再障(17%),低丙種球蛋白血癥(19%),幾個癥狀可互相交錯。多死于爆發(fā)性肝功能衰竭、凝血功能異常之出血、敗血癥及爆發(fā)性淋巴瘤樣疾病第46頁X-連鎖淋巴組織增生綜合征增生性反應(yīng)(75%)

致死性IM(50%)惡性淋巴瘤(25%)伴有噬血綜合征無增生反應(yīng)(25%)

低丙種球蛋白血癥再生障礙性貧血粒細(xì)胞缺乏,晚發(fā)性惡性變

第47頁病毒有關(guān)噬血細(xì)胞綜合征主要是皰疹病毒類：1，單純皰疹病毒（HSV)2,水痘病毒（VZV)3,巨細(xì)胞包涵體病毒（CMV)4,EB病毒(EBV)5,人類皰疹病毒（HHV)其他病毒：細(xì)小病毒B19，呼吸道合胞病毒，腸道病毒：柯薩基、埃可病毒、輪狀病毒，肝炎病毒等。第48頁病毒(EBV)引發(fā)血液學(xué)變化機(jī)理EBV

經(jīng)口侵入血液淋巴結(jié)肝脾增生慢性非增殖狀態(tài)感染T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞免疫低下惡化母細(xì)胞化抗體產(chǎn)生淋巴瘤異型淋巴細(xì)胞第49頁病毒引發(fā)血液病與免疫關(guān)系病毒感染宿主細(xì)胞多為淋巴、組織細(xì)胞，易造成免疫損傷（EB病毒感染后B淋巴細(xì)胞水平連續(xù)下降、NK活性）病毒感染后淋巴、組織細(xì)胞系統(tǒng)增生病毒感染引發(fā)Ts升高，細(xì)胞因子釋放可引發(fā)骨髓造血異常、白細(xì)胞減少。免疫紊亂或缺陷可增加病毒感染機(jī)會。第50頁病毒有關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征常見病毒:EBV,HPV,CMV,細(xì)小病毒,腺病毒,麻疹病毒等.特性是發(fā)熱>1周、肝脾腫、淋巴結(jié)大，少數(shù)伴皮疹，黃疸，浮腫，臨床過程較兇險全血細(xì)胞減少、骨髓中噬血網(wǎng)狀細(xì)胞增多但無惡性體現(xiàn)（噬血細(xì)胞

3%）其他試驗室檢查：高甘油三酯血癥(>2.0mmol/L），低纖維蛋白血癥(<1.5g/Ｌ），凝血酶原時間延長，LDH升高抗病毒治療有效第51頁試驗室檢查血象：血紅蛋白

、血小板

、白細(xì)胞

（最少兩系下降）肝功：GPT、GOT、白蛋白、膽紅素、纖維蛋白原、凝血酶原時間延長脂代謝紊亂：甘油三酯，極低密度及低密度酯蛋白均，高密度酯蛋白，膽固醇腦水檢查：淋巴細(xì)胞（5-50x106/L)，蛋白，可見單核細(xì)胞，偶見噬血細(xì)胞胸片：中度間質(zhì)變化第52頁試驗室檢查骨髓檢查：可見噬血細(xì)胞，其特殊類型：馬尾狀、蝌蚪狀頭顱CT、MRI檢查：體現(xiàn)炎癥、出血、脫髓鞘、腦水腫、腦萎縮等

免疫功能：T細(xì)胞功能，NK細(xì)胞功能體現(xiàn)炎癥、出血細(xì)胞因子（IL-1,IL-2,IL-6,IFN-,腫瘤壞死因子等）第53頁第54頁第55頁第56頁HLH最典型臨床體現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少高甘油三脂血癥、低纖維蛋白血癥、凝血功能障礙肝功異常、鐵蛋白升高腦脊液蛋白升高、輕度細(xì)胞數(shù)增加其他：淋巴結(jié)病、皮疹、黃疸、水腫第57頁HLH最典型臨床體現(xiàn)病理：廣泛淋巴細(xì)胞和成熟巨噬細(xì)胞浸潤，有時可見噬血細(xì)胞。肝臟有慢性連續(xù)性肝炎體現(xiàn)。噬血細(xì)胞見于：腫大肝臟、脾臟、淋巴結(jié)、骨髓、腦脊液。其他試驗室檢查：NK細(xì)胞活性減低，血清、腦脊液中細(xì)胞因子增加：SIL-2R（sCD25）第58頁HLH-2023診斷標(biāo)準(zhǔn)

B）新診斷標(biāo)準(zhǔn)

*NK細(xì)胞活性減低或缺乏（以本地試驗室參照值為準(zhǔn)）*鐵蛋白≥500mg/L*可溶性CD25（即可溶性IL-2受體）≥2400U/ml第59頁HLH-2023診斷標(biāo)準(zhǔn)第一有分子診斷原發(fā)HLH，無須再符合其他診斷標(biāo)準(zhǔn)第二增加其他診斷標(biāo)準(zhǔn)ANK細(xì)胞活性減低或缺乏B轉(zhuǎn)鐵蛋白＞500mg/LC可溶性CD25（即可溶性IL-2受體）＞2400U/ml和其他疾病（敗血