第三節(jié)亞慢性和慢

第三節(jié)亞慢性和慢第1頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月亞慢性毒性試驗

一，試驗時期在相當于動物生命周期的1/30--1/20的時間內(nèi)進行。二，試驗途徑使動物每日或反復多次接觸受試物的毒性試驗。三，試驗目的為進一步對受試物的主要毒作用、靶器官和最大無作用劑量或中毒閾劑量做出估計。四，試驗應用通過亞慢性試驗可以為慢性試驗觀察指標以及實驗設計提供參考。第2頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月亞慢性毒性試驗程序（以哺乳動物為例）1，試驗動物及分組應當是急性毒性試驗證明的對受試物敏感的動物種屬和品系。試驗至少設3個劑量組和1個對照組。2，染毒劑量和試驗期限

Ⅰ

高劑量組能引起明顯的中毒反應，但不引起很多動物死亡；低劑量組不引起任何中毒反應；介于高低劑量組之間的為中間劑量組。

Ⅱ一般用LD50（LC50）的1/80---1/50作為亞慢性試驗劑量。Ⅲ

試驗期限隨目的和要求或動物不同而異。第3頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月3，染毒途徑

Ⅰ亞慢性毒性試驗中接觸外來化合物的途徑，應盡量模擬人類在環(huán)境中實際接觸的方式或途徑，主要是經(jīng)胃腸道（經(jīng)口）、呼吸道及皮膚接觸。

Ⅱ染毒途徑還應與預期進行慢性毒作用試驗的接觸途徑相一致。4，觀察指標

Ⅰ一般綜合指標：一般活動、癌癥和死亡情況，稱重，飼料或飲水量，計算生長率等Ⅱ血液及生化檢驗：主要指血清和肝、腎功能的檢驗。如血紅蛋白、紅細胞數(shù)、白細胞數(shù)等Ⅲ病理組織學檢查：如試驗過程中解剖死亡或瀕臨死亡動物；試驗結束時，處死所有的動物進行尸檢等。

第4頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月

5，試驗評價

由試驗結果可對受試物的主要作用、靶器官和最大無作用水平及中毒閾劑量做出初步估計，并為進一步開展慢性毒性試驗提供依據(jù)。

第5頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性毒性試驗慢性毒性試驗的定義：慢性毒性試驗是指以低劑量外來化合物，長期與試驗動物接觸，觀察其對試驗動物所產(chǎn)生的生物學效應的試驗。慢性毒性試驗的作用：通過慢性毒性試驗，可以確定最大無作用劑量，為制訂人體每日允許攝入量(AllowableDailyIntake,ADI)和最高容許濃度（MaximamAllowableConcentration,MAC)提供毒理學依據(jù)。

第6頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性毒理試驗程序（以哺乳動物為例）1，試驗動物及分組選用斷乳的動物，年齡應低于亞慢性試驗動物的年齡。設置3至4組劑量組和1組對照組。其他的要求同亞慢性試驗。2，染毒劑量和試驗期限Ⅰ

高劑量組能引起明顯的中毒反應；低劑量組不引起任何中毒反應；在高低劑量組之間再設1至2個劑量組，可根據(jù)亞慢性試驗資料，取其最低中毒劑量的1/10、1/20、1/50（或LD50的1/100---1/20中取3至4個劑量）作為慢性試驗劑量。

Ⅱ試驗期限為1至12個月，如果包括致癌試驗應為18至24個月。

第7頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月3，染毒途徑與亞慢性毒性試驗相同。4，觀察指標基本與亞慢性試驗形同。5，試驗評價

Ⅰ對受試物在低劑量長時間接觸機體時所引起的毒性作用有更深入的了解；

Ⅱ可依據(jù)敏感觀察指標出現(xiàn)異常的最小閾劑量，找出該受試物慢性毒理作用的最大無作用劑量；Ⅲ為受試物能否應用或為制定其在環(huán)境中衛(wèi)生標準，提供最重要的依據(jù)。

Ⅳ由于試驗是在受試動物生命期的絕大部分時間進行，其間通過對動物的一般觀察及其對各臟器的病理學檢查，對受試物的致癌性評定亦可提供一個參考價值的依據(jù)。第8頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)蓄積毒性試驗一基本概念低于中毒閾劑量的外來化合物，反復多次地與機體持續(xù)接觸，經(jīng)一定時間后使機體出現(xiàn)明顯的中毒表現(xiàn)，即為蓄積毒性作用。這種蓄積毒性作用，是由于外來化合物進入機體的速度大于有機體消除的速度，而使外來化合物在體內(nèi)的量不斷積累，達到了使機體引起毒性作用的閾劑量所致。第9頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月二環(huán)境污染物在體內(nèi)蓄積作用的過程

1，物質(zhì)積累過程（劑量蓄積）環(huán)境污染物不斷進入機體內(nèi)，其吸收量大于排出量，使其在體內(nèi)的量逐漸積累增多，此種量的蓄積稱為物質(zhì)積累。

2，功能蓄積過程(效應蓄積)

不斷進入機體內(nèi)的環(huán)境污染物，反復作用機體，引起機體一定結構或功能的變化，并逐漸累積加重，最后導致出現(xiàn)損害作用，此種蓄積稱為功能蓄積。

第10頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月三蓄積毒性試驗研究的意義

環(huán)境污染物在體內(nèi)的蓄積作用，是引起亞慢性和慢性毒性作用的基礎。因而蓄積毒性作用常常是評估環(huán)境污染物毒性作用的指標之一，也是制訂其在環(huán)境中的衛(wèi)生標準的重要參考依據(jù)。第11頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月四蓄積毒性試驗的試驗方法

1，蓄積系數(shù)法所謂蓄積系數(shù)是分次給受試物后引起50%受試物出現(xiàn)某種毒效應的總劑量(以∑LD50（n)表示),與一次給受試物后引起的50%受試物出現(xiàn)同一毒效應的劑量（以∑LD50（1)表示）的比值，即

蓄積系數(shù)=∑LD50（n)

/∑LD50（1)

比值愈小，表示蓄積作用愈強。

第12頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)蓄積系數(shù)大小，可將環(huán)境污染物的蓄積作用強度分為以下幾級：

蓄積系數(shù)法（K）蓄積作用強度<1高度蓄積1～明顯蓄積3～中度蓄積>5輕度蓄積第13頁，課件共14頁，創(chuàng)作于2023年2月2，20天蓄積試驗法（略）3，受試物生物半減期測定法

生物半減期是指一種外來化合物在體內(nèi)消除到原有濃度（或量）的一半所需要的時間。因此，生物半減期越長的物質(zhì)，表示越不容易由體內(nèi)消除