我國藥物臨床試驗發(fā)展面臨的機遇與挑戰(zhàn)及政策建議

我國藥物臨床試驗發(fā)展面臨的機遇與挑戰(zhàn)及政策建議楊釗，黃藍，武志昂（沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院）藥物臨床試驗是指在志愿者身上（患者或者健康人）開展的系統(tǒng)性研究工作,用以證實或揭示試驗藥物的作用和不良反應(yīng)，以及吸收、分布、代謝、排泄等過程，評價其安全性和有效性，是新藥研發(fā)最重要的環(huán)節(jié)之一。任何一種新藥的上市,不管已經(jīng)過多少體外和動物試驗，最終仍需要在人體進行臨床試驗才能最終確定藥物的療效和安全性。臨床試驗往往需要經(jīng)歷很長的周期,耗費巨額成本，而成功率缺很低。美國馬薩諸塞州特夫茲大學(xué)（TuftsUniversity）藥物研究開發(fā)中心隨機選取1979—1991年間全球10家制藥企業(yè)68種新藥研發(fā)成本數(shù)據(jù)進行分析，研究結(jié)果顯示新藥的平均研發(fā)費用為8.02億美元（以2000年美元價值計算），其中4.67億（以2000年美元價值計算）用于臨床試驗。事實上,進行臨床前試驗的5000種化合物中只有5種能進入到后續(xù)的臨床試驗,而僅其中的1種化合物可以得到最終的上市批準。表1是8家全球排名前20的跨國制藥企業(yè)1997—2011年產(chǎn)品研發(fā)投入統(tǒng)計，從中可以看出,每種成功上市的藥品平均的研發(fā)費用達到了數(shù)10億美元,而其中臨床試驗環(huán)節(jié)的費用占到約60%。近十幾年來,從藥物發(fā)現(xiàn)、研究到獲得管理當局批準上市的時間不斷延長，投入的資金量不斷增加。為了提高藥物研發(fā)的質(zhì)量和效率，跨國公司紛紛開始研究藥物研發(fā)的新策略，力求從時間和資金上減少投入。其中，采用藥物的全球性同步開發(fā)是提高藥物研發(fā)效率的重要方式之一。義11997“2011產(chǎn)品研發(fā)費用腔司通過審批的研發(fā)總投人丿&美元平均到斑種藥物土的投曲芙元5IIS閒竺世屯克10S17&閔79羅氏|]7S腐瑞14308277禮來|]503461667442諾華21麗首4()行業(yè)發(fā)展趨勢隨著全球化趨勢的發(fā)展以及歐美臨床試驗費用的不斷攀升加之發(fā)展中國家日益龐大的藥品消費市場，跨國制藥巨頭們紛紛將目光瞄準新興的發(fā)展中國家。根據(jù)2005—2011年間ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫新增的注冊臨床試驗數(shù)量（表2）計算得出各地區(qū)臨床試驗平均年增長率（表3）,從中可以看出亞洲特別是中國的增長趨勢遠遠超過其他地區(qū)。表22005-201J年CUnicalTrials數(shù)爨庫新増

注冊臨床試驗數(shù)量統(tǒng)計閆年份金球秦國歐洲亞洲中魚1瘵16^591M百7510943559229321437753202酣71$娥6林6$5神]7347672O0S17050S3S544(5323651076丸22m173907747斗呂9525891()7?樣制7133,4帥3用1W2011I50&&72555634336111m676L乂I址據(jù)就11：主仔詢吋閘加門年勺JJ5:1.!..!.豪寶二-H二圖12005-2011年ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫臨床試驗數(shù)量平均年増長率事實上，作為發(fā)展中國家的佼佼者，中國確實具有其他國家無可比擬的優(yōu)勢。①龐大的人口基數(shù)。中國擁有全球1/5的人口，這就意味著擁有充足的受試者來源和廣闊的疾病譜。②優(yōu)秀的研究者。截至2012年1月份，全國舉辦醫(yī)學(xué)門類專業(yè)的普通高等本科院校有280余所,高等職業(yè)院校350余所，僅2010年全國就有5762名醫(yī)學(xué)博士和29820名醫(yī)學(xué)碩士畢業(yè)。③廉價的研究成本。無論從研究者的觀察勞務(wù)費、受試者補償還是檢查治療費用，中國的試驗成本都遠遠低于西方國家甚至某些亞洲國家。有數(shù)據(jù)顯示：中國I期臨床試驗的成本約為西方國家的15%,n期臨床試驗的成本約為西方國家的20%;檢查費用方面，在中國的成本僅為西方國家的10%?30%。2009年A.T.Kearney（科爾尼咨詢管理）公司根據(jù)病源、成本效益、監(jiān)管體系、研究者素質(zhì)、基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)及社會環(huán)境6個因素綜合評價各國臨床試驗選址的吸引指數(shù)，如圖2所示，我國的綜合得分是6.10，僅次于美國的6.88。圖2各國臨床試驗選址吸引力指數(shù)F基于以上因素，中國正逐漸成為全球最重要的臨床試驗基地。來自藥品審評中心（CDE）的數(shù)據(jù)顯示（圖3），2005年之前，制藥外企在選擇中國開展國際多中心臨床試驗方面，基本處于嘗試階段,2005—2011年中國開展的臨床研究數(shù)量較之前呈顯著上升趨勢。表3是制藥外企在華的研發(fā)投資情況，從中亦可見制藥外企正逐步將研發(fā)的重心轉(zhuǎn)向中國。

圖32002-2009年藥品審評中心（CDE）受理的國際多中心臨床試驗數(shù)呈統(tǒng)計表

〈根據(jù)CDE年報整理）燈2001-2011年制藥外A往華研發(fā)投資怙況每帯卑件3001法國施維雅刪齊公司在北京創(chuàng)輕研戲中心2002撲跡諾和諾攜公司在盤京創(chuàng)建證發(fā)中業(yè)美國化來公?1上海創(chuàng)建硏喪中右20(14埼士刃氐臥可圧上搾創(chuàng)經(jīng)研發(fā)中業(yè)旳耳怯國賽塔菲伙萬帝幽可和黃國輝瑞辱汾別在上潺創(chuàng)建研壇中心芙國專氏公司別端丄諾華公可井別蕪上海創(chuàng)處妍倉中卍2()07換國阿斯利爆利關(guān)竺耒史充分剋孔卜.腳創(chuàng)建研狀申心徳國拜耳先靈公諒在北京創(chuàng)建全球研険中心；芙國強生衽上庭建立亞訓(xùn)瞬發(fā)息部；獎國蝕嬌侖司Tf-ltM建芷研笈中譽英國默抄東總司沓杭州開劫新廠性吐頊F1.走向提供硏兗立持朋氐加尤中創(chuàng)投煲.歸工人數(shù)上幵至頁山阿斯利壓柱

匕海進立亞麗獅拭中心；支幣納將即褲硏亞區(qū)就it至r悔?井妣資新廠島默克雪竺訛以2?X億美無投費T中國研最業(yè)務(wù):諾和諾盤宣布將楓資1億美忑擴建北京研發(fā)屮念應(yīng)來宣布計劃在中國建立犧尿胸研發(fā)贏;強生構(gòu)以兩忖歆埔怏加大巾障研裁中心投入羲國美陳力公討在上廨蛙立大中華氐d皿+并計劃年內(nèi)翹立在滬研細心淒耳將擴建其北京研發(fā)屮心』未來兒年網(wǎng)員工將擴増至姻容:輝瑞據(jù)住上降新建一平擾窟染研究虹位我國面臨的機遇和挑戰(zhàn)全球醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)，特別是臨床試驗環(huán)節(jié)的重心正逐步向亞洲發(fā)展中國家轉(zhuǎn)移。變革將帶來機遇也將帶來挑戰(zhàn)，作為全球人口數(shù)量最多的第二大經(jīng)濟體，我國怎樣抓住機遇，應(yīng)對挑戰(zhàn),對整個醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。2.1機遇2003-2012年,全球已有包括立普妥(阿托伐他汀)在內(nèi)的187種藥品專利到期，未來的5年內(nèi)(2013-2017年)，全球還將有94種藥品專利到期。由此帶來的銷售損失將達上千億美元。迫于銷售收入減少和研發(fā)成本攀升的雙重壓力，將研發(fā)環(huán)節(jié)外包至成本低廉的發(fā)展中國家已成為眾多制藥巨頭的重要戰(zhàn)略。圖42005-251年全球醫(yī)藥研發(fā)外包帀場咄如圖4所示，我國面對的是一個價值上百億美元的龐大市場。由此帶來的效益對參與其中的各方具有積極的促進作用。首先是制藥行業(yè)。制藥外企在中國開展國際多中心試驗(MCT)所獲得的中國人的數(shù)據(jù)能更科學(xué)、準確地評價藥品對于中國人的安全性和有效性，從而加快藥品在中國的上市時間。據(jù)不完全統(tǒng)計，在現(xiàn)行法規(guī)環(huán)境下，利用國際多中心III期臨床試驗中的中國人的數(shù)據(jù)進行注冊，與3.1類傳統(tǒng)注冊策略相比，至少可以使藥品在中國上市的時間提前3?4年，能有效減少研發(fā)資源的浪費。目前國內(nèi)制藥業(yè)已經(jīng)涌現(xiàn)出許多具有強大發(fā)展?jié)摿Φ膭?chuàng)新型企業(yè)，這些企業(yè)和研究機構(gòu)在數(shù)年內(nèi)有能力研制出真正意義上的全新化合物。但在目前情況下,這樣的研發(fā)成果卻需要到歐美進行臨床試驗，相關(guān)數(shù)據(jù)和研究資料才能被國際承認和接受。這意味著對國內(nèi)企業(yè)而言，不得不進行兩次臨床試驗，其成本和時間代價將使得中國的創(chuàng)新藥物嚴重缺乏競爭力。其次是科研單位。開展國際多中心項目能夠開闊研究者的視野，了解國際醫(yī)藥研究的前沿和最新的研究成果，加強醫(yī)療領(lǐng)域的國際合作，在提高本機構(gòu)的研究能力的同時也提高了學(xué)科在國內(nèi)外的地位和影響力。讓更多的患者盡早進入臨床試驗，參與到每個臨床試驗階段，由此收集到的數(shù)據(jù)代表著全球人口的特征，非常具有科學(xué)價值。總而言之，活躍的高水平的臨床試驗產(chǎn)業(yè)將給一國帶來新的藥品、新技術(shù)、新治療方法,不僅是可見的硬件設(shè)施改善，對醫(yī)療水平的提高、資金的流入、人才的培養(yǎng)等等,都是無形的財富和資產(chǎn)。第三是國民。制藥外企在中國開展國際多中心項目有助于加快新藥在中國的上市進程,從而使中國的患者和國外患者一樣，盡早享受到最先進的治療。第四是監(jiān)管部門。在中國發(fā)展高水平的臨床研究體系，對于國內(nèi)藥品監(jiān)管大有裨益,國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)在審評和管理國際多中心試驗過程中將接觸規(guī)范化、全球一體化的監(jiān)管理念，了解制藥企業(yè)的訴求，更快推動中國藥物臨床試驗與國際規(guī)則順利對接并互相承認,將使得中國企業(yè)在中國的臨床試驗數(shù)據(jù)就能被國際通行接受。2?2挑戰(zhàn)我國的臨床試驗事業(yè)仍處在起步階段，和歐美等發(fā)達國家相比，無論是數(shù)量還是質(zhì)量上,均存在較大的差距。根據(jù)表2數(shù)據(jù)計算,我國從2005—2011年在ClinicalTrials網(wǎng)站上注冊的臨床試驗平均數(shù)量僅為全球注冊數(shù)量的2.38%;來自CMR的GlobalClinicalTrialupdate的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,2000—2006年，從全球患者的貢獻程度來看，在全球開展的所有臨床試驗中，美國占絕對優(yōu)勢，達到41%,德國7%,法國4%,英國4%,印度不足0.5%,中國占的比例不足1%,全球排名大概在25或26位。未來，我國臨床試驗發(fā)展所面臨的挑戰(zhàn)將主要集中在以下幾方面。2.2.1臨床試驗審批制度我國臨床試驗監(jiān)管制度的適用性是廣泛爭議的焦點之一，目前我國對臨床試驗則實行嚴格的批準制，即要求申請者必須經(jīng)SFDA批準，獲得《藥物臨床試驗批件》后方可開展臨床試驗。整個審批流程涉及省級藥品監(jiān)管部門、省(自治區(qū)、直轄市)藥品檢驗所、CDE、中國藥品生物制品檢定所、SFDA等多個部門(如圖5所示)。而包括美國在內(nèi)的許多國家對IND實行較為寬松的審批制度備案制，例如美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)收到臨床研究申請(IND)之日起30個自然日內(nèi)，申報者如未收到FDA異議通知，即可開展新藥試驗。據(jù)統(tǒng)計，我國新藥臨床研究申請(IND)的審批時間平均達6?9個月，遠超其他國家(如表4所示)。表4各國瞄床試驗審批政策和時間賦國別理論時聞川案際時間.如審批政筮美國3(1丸日車30歐盟60申逆制7尢弭審批制比1度"勞R:EI2審批制申國1眄較出甚至1年以上審批制時阿辱田曲床誡鑒審糞的相關(guān)規(guī)宦計#得出：中田的垃據(jù)披2007年版述檢憧理那註計峯實際審批肘聞按數(shù)莫!床發(fā)布的臨旺述船扯州時何神那分您業(yè)調(diào)琲黏果估難面得kumwMJtiza.町詡口口山理3?kumwMJtiza.町詡口口山理3?ii>dAX轉(zhuǎn)井用?布慢為出國菖日肉駅鍛年杞如H【U逗蟻討瓢和刊糾怖混故仙W的氓怖代齊.捋申桝證吐.起iSCiiPt電屈宵姑審if屮右|托輪時確咆新創(chuàng)亂礙！」片敗臨』^jgjj晦用口11」飜審3和if評陽湘oh■】一*i■事臨址人隹°，丹曲-炭性護址音科帕It慮曲畑乍更難弗Jfil4<PjliMHrft.[2DiiirrmiEraMHV申傭A*和Gk訓(xùn)瓷"帕It慮曲畑乍更難弗Jfil4<PjliMHrft.[2DiiirrmiEraMHV申傭A*和Gk訓(xùn)瓷"KA*HI孕恒HL訊宰蠱Jtt呻*離屮祁誠為?+攤imiu>mvpW*^+批軸ftL均為「牌H(根據(jù)2007版納品注:冊皆理辦法?~55幣理)

圖5新藥臨床試驗審批流程除了審批時限，在IND申請資料方面我國也與國外普遍做法有所差異。例如,我國要求藥學(xué)研究資料(chemistry,manufacturing,control,CMC)必須在I期臨床前全部提交,并要求在4個月內(nèi)一次性補齊。這與國外CMC資料隨著研究計劃的開展、研究范圍的擴大以及可獲得信息量的增加而逐步提交的通行做法存在較大差異，例如,FDA要求IND所提交的數(shù)據(jù)取決于試驗的階段、藥物的新穎性、風(fēng)險的掌控程度以及已有研究的程度，對CMC資料審查側(cè)重于是否會給受試者帶來不合理的潛在風(fēng)險。此外，在溝通互動方面，我國要求由申請者提出的溝通會議申請需參照“特殊審批程序溝通交流”相關(guān)要求，提交擬討論問題和相應(yīng)研究資料，并由CDE審核是否同意召開會議和會議擬討論問題、雙方參加會議人員需求等；FDA則鼓勵申請者盡早針對用于支持人體臨床試驗的臨床前數(shù)據(jù)與CDER審評專家進行溝通,例如:FDA按照緊急性和重要性來劃分將溝通會議劃分為A,B,C三類:A類要求在30d內(nèi)解決,B類要求在60d內(nèi)解決,C類要求在75d內(nèi)解決;其中B類會議包括臨床前討論會(pre-INDmeeting),I期試驗結(jié)束時的討論會，11期結(jié)束III開始前的討論會，及新藥上市前的討論會。申辦方會前列出需要FDA回答的問題,CDER會審閱問題的水平與質(zhì)量與申請資料的完備性,如果問題質(zhì)量較高，申請資料完備，會在會議之前有對所有問題進行書面答復(fù)，會上只討論有爭議的問題，總而言之，在溝通互動方面，我國SFDA完全處于主導(dǎo)地位,而美國FDA與申辦方處于較為平等的地位。另外，專業(yè)審評人員的不足也是阻礙IND審批的一大原因，據(jù)統(tǒng)計，目前我國CDE共有在編人員110名左右，其中審評人員55名；截至2012年,FDA共有員工13496名，其中藥品評價與研究中心(CDER)共有在編人員3281名，其中核心審評人員(keyofficials)就高達500多名。2?2?2亞洲其他國家、地區(qū)的競爭除了國內(nèi)監(jiān)管制度的制約，我國還要面對亞洲其他國家、地區(qū)的強有力競爭，比如日本、韓國、新加坡和臺灣地區(qū)，這些國家和地區(qū)憑借雄厚的科研實力以及較為開放的政策，已經(jīng)在國際臨床試驗領(lǐng)域占得先機(如表5所示)；而其他一些發(fā)展中國家也同樣在臨床試驗領(lǐng)域快速崛起，比如印度，同樣擁有可觀病源和低廉成本優(yōu)勢，同時正在不斷完善監(jiān)管制度，日趨與國際接軌，就是其中最有力的競爭者之一。表5近年亞洲主要國家.地區(qū)國際務(wù)屮心

臨床試(MCTs)數(shù)量頤國家/地EKKCTs［冏康/地區(qū)中國対中箍臺灣165韓國190中血香雜]25307數(shù).據(jù)載弟個&年$月?國阿參中啞瞞床試龜申職一試驗叮冋曲育兒牛國壕嘶芬抑ti卜隼備國家丿題試駿珊目數(shù)時帥人計數(shù)印度在2006年底開始簡化審批流程，將申請的臨床試驗劃分為A,B兩類審批通道，前者接受來自美國、英國、瑞士、澳大利亞、加拿大、德國、南非、日本及EMA中任何一個機構(gòu)批準的臨床研究申請，可在4周內(nèi)獲得批準;而后者接受全球其他國家申請的臨床試驗，需16周。另外，印度的官方語言為英語，有利于研究者、監(jiān)管者與申辦方進行溝通及數(shù)據(jù)資料的申報。3.建議3?1對審評指導(dǎo)思想的建議我國制藥產(chǎn)業(yè)由于歷史發(fā)展原因，長期以仿制藥為主，然而隨著國際藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)移及自身行業(yè)發(fā)展的轉(zhuǎn)型，未來將有更多的創(chuàng)新藥物在我國開展臨床研究。對不同類型的藥物采取不同的審批制度應(yīng)是以后的指導(dǎo)思想。在仿制藥領(lǐng)域：由于目前審評力量較為短缺，無法在海量臨床試驗的全程監(jiān)管中集中足夠的政府力量,需要明確繼承SFDA之前一貫的“嚴進嚴出”監(jiān)管原則，同時進一步明確參與臨床試驗各方的責(zé)任和義務(wù)，細化仿制藥臨床試驗審評量化細則。這也是FDA和EMA在仿制藥領(lǐng)域監(jiān)管的有效辦法。在創(chuàng)新藥領(lǐng)域:應(yīng)嘗試逐步建立類似于FDA和EMA的監(jiān)管和溝通體系,在注重臨床試驗安全性和過程