抑郁癥病因病機(jī)研究進(jìn)展

抑郁癥病因病機(jī)研究進(jìn)展

抗抑郁藥作用機(jī)制研究取得了顯著的進(jìn)展抑郁是指由各種因素引起的，如心境障礙和遺傳障礙，以顯著而持續(xù)的心理狀態(tài)和認(rèn)知障礙為主要臨床特征的心理狀態(tài)和情感障礙。隨著社會(huì)壓力的加劇,抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見(jiàn)病,嚴(yán)重危害著人類的身心健康。近年來(lái),對(duì)抑郁癥病理認(rèn)識(shí)的逐步深入,抗抑郁藥作用機(jī)制的研究也取得了較大的進(jìn)展。傳統(tǒng)的單胺遞質(zhì)和受體理論已不能充分解釋抗抑郁藥的臨床效應(yīng)滯后現(xiàn)象,而一些新的作用機(jī)制則越來(lái)越引起人們的重視?，F(xiàn)就抑郁癥的病因病理機(jī)制和抗抑郁藥作用機(jī)制的研究現(xiàn)狀作一綜述。1關(guān)于抑郁的生態(tài)機(jī)制的研究1.1其它神經(jīng)遞質(zhì)化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在一些小分子的極性化合物,它們可以透過(guò)血-腦脊液屏障,起到神經(jīng)傳遞作用。現(xiàn)腦內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約50余種類似神經(jīng)遞質(zhì)的化合物,其中,與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)有:乙酰膽堿(Ach),去甲腎上腺素(NE),腎上腺素(A),多巴胺(DA),5-羥色胺(5-HT),谷氨酸(Glu),γ氨基丁酸(GABA)等。1.1.1抑郁癥患者5-ht的受體早在1967年AlecCoppen就提出抑郁癥的5-HT假說(shuō),并已成為普遍接受的抑郁癥發(fā)病機(jī)制之一。抑郁癥患者臨床表現(xiàn)出腦干和額葉5-HT含量降低,海馬5-HT受體總量減少。而增加腦內(nèi)5-HT水平可以有效減輕抑郁癥癥狀。然而在新的一項(xiàng)研究表明,5-HT合成限速酶色氨酸羥化酶(TPH2)基因敲出小鼠并未表現(xiàn)出抑郁癥狀,并且從整體而言,基因敲除小鼠對(duì)選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)并無(wú)反應(yīng),該結(jié)果提示,5-HT可能在抑郁癥中并不是唯一的重要角色,可能有其他因素共同參與。這個(gè)研究為新型抗抑郁藥的研發(fā)帶來(lái)重要參考信息。5-HT受體在海馬中廣泛分布,是目前抗抑郁治療的主要靶點(diǎn)之一,包括5-HT1A-B,5-HT2A-C,5-HT3,5-HT4,5-HT5A-B,5-HT6,和5-HT7。其中5-HT1A是目前被認(rèn)為與抑郁癥最密切相關(guān)的受體。抑郁癥自殺患者腦干中縫背核5-HT1A受體減少,但也有研究表明抑郁癥患者5-HT1A受體表達(dá)增加,并且表明5-HT自身受體的增加可抑制5-HT的釋放,從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。5-HT2受體在抑郁癥的病因及抗抑郁藥的研究中也較為受到關(guān)注,研究表明抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT2A受體密度顯著增加。1.1.2神經(jīng)精神疾病:da、去甲腎上腺素和假設(shè)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺(DA)、腎上腺素(A)和去甲腎上腺素(NE)等,其中DA是神經(jīng)精神疾病中研究得最多的腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)之一。1.1.2.青少年海馬-額葉皮質(zhì)da-布Randrup在1975年首先提出DA可能參與抑郁癥的發(fā)病。中腦-皮質(zhì)-邊緣DA通路控制著認(rèn)知、情感、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和攝食等許多功能,抑郁癥患者DA能系統(tǒng)功能低下。JayTM等通過(guò)刺激中腦腹側(cè)背蓋區(qū)而加強(qiáng)前額皮質(zhì)DA的釋放,最終導(dǎo)致海馬-額葉皮質(zhì)傳遞的長(zhǎng)時(shí)間增效作用,并且刺激海馬導(dǎo)致瞬間但顯著的前額皮質(zhì)DA釋放和D1(DA受體)受體的激活。結(jié)果提示,抑郁癥病人DA能功能低下將導(dǎo)致海馬-額葉皮質(zhì)突觸可塑性的受損,從而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期應(yīng)激刺激,大鼠邊緣系統(tǒng)的D1受體密度顯著增加了29%,而給予抗抑郁藥物治療后D1受體密度降低,表明D1受體參與了抑郁癥的病理機(jī)制。1.1.2.抑郁癥患者血清中no的代謝情況Bunney最早提出抑郁癥的去甲腎上腺素降低假說(shuō)。研究普遍認(rèn)為NE含量下降或活性下降會(huì)引起抑郁,反之則發(fā)生狂躁。但目前的研究不一致,也有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦脊液和血清中NE高于正常對(duì)照組。而Wik等發(fā)現(xiàn)抑郁癥腦脊液中NE的代謝正常。這些研究的不一致可能由于中樞及血清中NE含量與抑郁癥病程長(zhǎng)短和嚴(yán)重程度有關(guān)。與抑郁癥有關(guān)的腎上腺素受體有α1、α2、β1、β2,抑郁癥患者NE的持續(xù)降低將導(dǎo)致β受體代償性超敏,并反饋性調(diào)節(jié)突觸前膜α2受體超敏,而該受體激動(dòng)能抑制腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng),最終增高胞漿Ca2+濃度,抑制NE合成和釋放。1.1.3興震性氨基酸elicacidacidaciaacidacia氨基酸類包括谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(Asp)、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸(Gly)等,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的大部分神經(jīng)遞質(zhì),其中Glu和Asp對(duì)神經(jīng)元有極強(qiáng)的興奮作用,故為興奮性氨基酸(excitatoryaminoacid,EAA),GABA和Gly對(duì)神經(jīng)元有抑制作用,故稱為抑制性氨基酸(inhibitoryaminoacidIAA)。1.1.3.海膽排酸對(duì)海馬神經(jīng)元的作用谷氨酸是腦內(nèi)含量最高的一種興奮性氨基酸(EAA),臨床及動(dòng)物研究均表明抑郁癥與中樞及外周血中Glu含量升高有關(guān)。研究表明,慢性應(yīng)激刺激后谷氨酸大量釋放,并選擇性作用于海馬神經(jīng)元,細(xì)胞外堆積的EAA遞質(zhì)持續(xù)而強(qiáng)烈地作用于膜受體,使細(xì)胞膜通透性增高,引起Ca2+大量?jī)?nèi)流,造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,產(chǎn)生神經(jīng)元損害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,NMDAR(谷氨酸受體)拮抗劑CGP(一種競(jìng)爭(zhēng)性的NMDAR受體拮抗劑)可以減少大鼠游泳不動(dòng)時(shí)間,產(chǎn)生抗抑郁作用。1.1.3.抑郁癥患者腦內(nèi)安發(fā)型基因檢測(cè)GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),可通過(guò)抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而產(chǎn)生抑制效應(yīng)。研究表明抑郁癥患者枕葉皮質(zhì)區(qū)GABA含量降低,而Glu含量升高,提示抑郁癥可能存在腦內(nèi)興奮性氨基酸與抑制性氨基酸比例的變化。研究表明,下丘腦室旁核(PVN)中的GABA失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致CRH免疫反應(yīng)性神經(jīng)元的過(guò)度激活,這是抑郁癥患者HPA軸活性亢進(jìn)的重要機(jī)制之一。GABA受體功能障礙也與抑郁癥密切相關(guān),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明抑郁大鼠海馬GABAA受體表達(dá)量下降,而GABA受體的激動(dòng)或拮抗劑往往可能成為神經(jīng)、精神類治療藥物。1.1.4膽堿能和單胺能神經(jīng)系統(tǒng)早在1972年,Janowsky等就推測(cè)乙酰膽堿與腎上腺素失衡會(huì)引發(fā)抑郁癥。研究表明,壓力狀態(tài)下,腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)元功能亢進(jìn),中樞乙酰膽堿更新加快,導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn),皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)升高,最終導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生,這也說(shuō)明膽堿能和單胺能神經(jīng)系統(tǒng)共同作用于調(diào)節(jié)情緒。研究發(fā)現(xiàn)拮抗煙堿型乙酰膽堿受體,可以減少抑郁癥患者突然的情緒變化和雙向抑郁癥患者的抑郁癥狀,具有穩(wěn)定情緒的作用,這個(gè)研究提示開(kāi)發(fā)膽堿能受體拮抗劑可以作為情緒穩(wěn)定藥。1.1.5抑郁癥患者的作用神經(jīng)肽是一類內(nèi)源性小分子活性肽,在體內(nèi)發(fā)揮廣泛而又重要的調(diào)節(jié)作用,主要包括學(xué)習(xí)、記憶、情緒、睡眠、應(yīng)激反應(yīng)、攝食、免疫等,與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[23,24]。目前最受關(guān)注的有P物質(zhì)和神經(jīng)肽(neuropeptideY,NPY)。1.1.5.抑郁癥患者p物質(zhì)水平的提高P物質(zhì)由11個(gè)氨基酸組成,是一種腦腸肽類的激素樣物,也是最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽類物質(zhì)。抑郁癥患者腦脊液和血漿中P物質(zhì)水平升高,而P物質(zhì)靜脈輸入健康的成年男子體內(nèi),將導(dǎo)致與抑郁癥狀相似的情緒、睡眠及內(nèi)分泌指標(biāo)的改變。持續(xù)阻滯激肽受體可增強(qiáng)海馬內(nèi)5-HT神經(jīng)傳遞功能,這種作用很可能與其抗抑郁作用有關(guān)。1.1.5.抑郁癥患者npy的濃度NPY主要分布在邊緣系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),以海馬內(nèi)濃度最高。其異常表達(dá)可能是抑郁發(fā)作的重要機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者腦脊液中NPY的濃度明顯降低,然而也有研究證明NPY與抑郁癥沒(méi)有直接關(guān)系。這些結(jié)論不一的原因可能是由于腦中NPY含量與抑郁癥的病程長(zhǎng)短也有關(guān),其具體原因還需進(jìn)一步研究。1.2抑郁癥患者腦區(qū)結(jié)構(gòu)變化腦影像學(xué)和尸檢研究的資料表明,抑郁癥患者邊緣系統(tǒng)部分腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變、功能受損,為神經(jīng)可塑性機(jī)制參與抑郁癥病理改變提供了臨床依據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明抑郁模型組動(dòng)物腦區(qū)結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。磁共振成像(MRI)可見(jiàn)抑郁癥患者額葉皮質(zhì)、海馬、杏仁核、腹側(cè)紋狀體等腦區(qū)萎縮。其中,海馬是目前抑郁癥中研究最多的區(qū)域,持續(xù)刺激會(huì)導(dǎo)致海馬萎縮和海馬神經(jīng)元再生受損,而抗抑郁藥物具有增加海馬體積及其神經(jīng)發(fā)生的作用。1.3未經(jīng)治療的抑郁癥患者會(huì)傾向抗抑郁藥以往,抑郁癥病人多被認(rèn)為免疫功能低下,而近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)顯示,抑郁癥病人存在免疫功能的激活。一項(xiàng)尸檢報(bào)告顯示,未經(jīng)治療的抑郁癥患者前額葉腦組織IL-l、IL-2、IL-3、IL-5、IL-8、IL-9、IL-12A、IL-13、IL-15、IL18、IL-10、IFNγ和TNF-α表達(dá)增加。也有研究表明脂多糖誘導(dǎo)小鼠免疫激活后,表現(xiàn)游泳和懸尾不動(dòng)時(shí)間增加,糖水消耗降低等抑郁行為,而抗抑郁藥可以逆轉(zhuǎn)這種抑郁狀態(tài)。這些研究均表明抑郁與炎癥導(dǎo)致的免疫功能紊亂具有相關(guān)性。1.4糖皮質(zhì)酮和鹽皮質(zhì)酮臨床上,抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)處于異常激活狀態(tài),血清皮質(zhì)醇水平明顯升高。同樣,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明皮質(zhì)酮(CORT)水平升高可誘導(dǎo)抑郁癥狀,表現(xiàn)為小鼠游泳懸尾不動(dòng)時(shí)間增加,導(dǎo)致兒茶酚胺代謝中最重要的限速酶絡(luò)氨酸羥化酶(TH)表達(dá)異常,也可引起糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素受體表達(dá)異常,誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡,破壞海馬的結(jié)構(gòu)和功能,誘發(fā)5-HT、NE神經(jīng)元功能障礙,引起中樞單胺遞質(zhì)紊亂,最終可引發(fā)或加重抑郁癥。1.5抑郁癥患者的血緣關(guān)系流行病學(xué)調(diào)查表明,抑郁與遺傳因素有關(guān),抑郁癥患者的家屬患同類疾病的機(jī)率約為普通人的15倍,且血緣關(guān)系越近,患病的機(jī)率越高。有研究表明,抑郁癥和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTTLPR)基因多態(tài)性相關(guān)。S等位基因可能是抑郁癥人群的易感基因,特別是女性,攜帶S等位基因的重度抑郁癥患者更易自殺。2不同途徑控制神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能抑郁癥的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,較多研究提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能下降為其主要病理改變,故目前大多數(shù)抗抑郁藥均通過(guò)不同途徑提高神經(jīng)元突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度,以期達(dá)到治療目的。根據(jù)藥物作用機(jī)制不同,抗抑郁藥物可按以下進(jìn)行分類:2.1區(qū)別對(duì)數(shù)的藥物主要關(guān)注大學(xué)生抑郁癥TCAs屬第一代單胺再攝取抑制劑,代表藥物有丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林和多慮平。三環(huán)類的藥物主要通過(guò)抑制突觸前膜對(duì)單胺遞質(zhì)5-HT和NE的再攝取過(guò)程,增加突觸間隙5-HT,NE的濃度,達(dá)到治療抑郁癥的效果。此類藥物的不良反應(yīng)多為出汗增多,但發(fā)生機(jī)制還不確定,可能與NE能有關(guān)。2.2高效的mao-a抑制劑MAOIs是最早發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥,主要代表藥有異丙肼、苯乙肼、環(huán)丙肼等。此類藥物通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化代謝而提高其在神經(jīng)元突觸間隙濃度。過(guò)去的幾十年研究發(fā)現(xiàn)了大量的新型單胺氧化酶抑制劑,總的來(lái)說(shuō)可以分為三代。第一代為不可逆的非選擇性的單胺氧化酶抑制劑,第二代為不可逆的選擇性的單胺氧化酶抑制。第一代和第二代抑制劑應(yīng)用于臨床時(shí)常引發(fā)心血管等疾病,因此已被棄用。第三代為具有選擇性的、可逆的MAO-A抑制活性化合物,以氯貝胺為代表藥物。該類藥物的不良反應(yīng)較多,包括頭痛,口干,失眠、便秘、視力模糊、惡心、周圍性水腫、遺忘、眩暈、外傷、排尿困難、乏力和肌肉痙攣。2.3治療抑郁癥的藥物SSRIs主要通過(guò)選擇性抑制5-HT再攝取,使突觸間隙5-HT含量升高,代表藥物有氟西汀、帕羅西汀和舍曲林等。該類藥物口服吸收良好,生物利用度較高,與TCAs比較具有高度安全性和耐受性,心血管系統(tǒng)的安全性高,對(duì)焦慮癥狀療效好,適用于各種類型抑郁癥。Baldwin等進(jìn)行的一項(xiàng)早期Meta分析表明,以漢密爾頓抑郁量表進(jìn)行評(píng)估,SSRIs能減少自殺率。但Fergusson等進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析顯示,與安慰劑比較,SSRIs引起致命性的自殺企圖風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些結(jié)果表明,SSRIs也許只是針對(duì)特殊患者或者特定病程的患者才能減少自殺率。目前,該類藥物的不良反應(yīng)有惡心、頭痛、失眠、口干、乏力、出汗、便秘、頭暈和震顫。SNRIs具有5-HT和DA雙重?cái)z取抑制的作用。代表藥物有文拉法辛和度洛西汀。SNRIs較SSRIs作用強(qiáng),可與TCAs交替治療抑郁癥。Ejnarson等通過(guò)對(duì)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)文拉法辛緩釋劑對(duì)抑郁癥的療效優(yōu)于TCAs和SSRIs。該類藥物在治療早期會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng),包括高血壓、出汗和惡心等。2.55swi序列-5-苯并三唑的不良反應(yīng)分布SARIs是一種5-HT增強(qiáng)劑,代表藥有曲唑酮和奈法唑酮。其抗抑郁作用與氟西汀相當(dāng),其特點(diǎn)是鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用比較強(qiáng),沒(méi)有SSRIs類藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng),并在改善失眠、性欲下降等方面有一定優(yōu)勢(shì),也適用于抑郁維持治療及老年抑郁。奈法唑酮總體安全,耐受性好,常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭暈、無(wú)力、口干、惡心、便秘。一些臨床報(bào)道有些病人服用曲唑酮有一些肝壞死現(xiàn)象。2.6藥物抗抑郁藥NDRIs作用機(jī)制為抑制多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取,適用于對(duì)其他抗抑郁藥療效不明顯或不能耐受的抑郁癥患者。代表藥物為安非他酮。其抗抑郁療效與TCAs相當(dāng),并可以減輕對(duì)煙草戒斷癥狀的渴求,可用于戒煙藥物對(duì)食欲和性欲沒(méi)有影響,但高劑量可誘發(fā)癲癇。嚴(yán)偉良通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)安非他酮和帕羅西汀,2組改善抑郁癥狀的起效時(shí)間相似,但安非他酮組藥物不良反應(yīng)較帕羅西汀組少。2.7強(qiáng)ne,5-ht突變體NSSAs通過(guò)阻斷中樞突觸前NE能神經(jīng)元α2自身受體及異質(zhì)受體,加強(qiáng)NE和5-HT從突觸前膜的釋放,代表藥為米塔扎平。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡、食欲增加、體重增加和口干。臨床研究表明使用米塔扎平SolTab與舍曲林相比,起效迅速,而且在增強(qiáng)患者遵從性方面也顯示出優(yōu)勢(shì)。2.8抑制劑抑制dna的再吸收NARI阻斷NE再吸收泵,增加NE的含量,代表藥有瑞波西汀(rehoxetin)。抑郁患者在額葉皮質(zhì)處NE的再吸收使DA失活,因此該類藥物通過(guò)抑制NE的再吸收增加DA的含量。李華芳等通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn),瑞波西汀治療抑郁伴隨焦慮癥狀的作用有一定的優(yōu)勢(shì);患者對(duì)瑞波西汀的耐受性好。該藥在驚恐障礙和雙相情感性障礙的抑郁患者中應(yīng)用尚有待進(jìn)一步研究。該藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)有口干、便秘、出汗、失眠、尿潴留等。2.95增加囊泡中5-ht的儲(chǔ)存,改善抑郁癥伴發(fā)的焦慮SSRAs藥理作用獨(dú)特,可增加突觸前5-HT的再攝取,增加囊泡中5-HT的儲(chǔ)存,且改變其活性,使突觸間隙5-HT濃度減少,而對(duì)5-HT的合成及突觸前