睡眠的中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)研究進展

睡眠的中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)研究進展

睡眠時間約為1.3秒，與人類的健康和工作能力密切相關(guān)。隨著人們對于睡眠問題的日益重視,相關(guān)的“睡眠醫(yī)學(xué)”正在蓬勃興起。其中,對于和睡眠相關(guān)的中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的研究更是成為了其中的一個熱點。本文將著重介紹近幾年有關(guān)多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)及去甲腎上腺素(NA)這些有關(guān)睡眠的中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的研究進展。da與睡眠的臨床研究有關(guān)睡眠的發(fā)生機制目前尚不十分清楚,其中“睡眠是一種隱態(tài)機制”的理論比較受到肯定。該理論認為睡眠的穩(wěn)態(tài)機制和覺醒有關(guān),因為在一個長時間的覺醒狀態(tài)后會跟隨一次加強的睡眠。在人和鼠類,這種加強的睡眠主要表現(xiàn)為睡眠潛伏期縮短、每一次睡眠的持續(xù)時間延長以及非快速眼動睡眠期(NREM睡眠)期腦電圖的δ波增強。一些精神運動興奮藥如苯丙胺(AMP)和哌醋甲酯等,均可引起覺醒延長并隨之產(chǎn)生強烈的代償性睡眠反彈。這些藥物可以促進神經(jīng)末梢單胺類神經(jīng)遞質(zhì)DA、5-HT及NA的釋放,阻斷遞質(zhì)的重攝取,抑制單胺氧化酶的降解作用,強化遞質(zhì)突觸傳遞,最終使得突觸間隙的遞質(zhì)水平增加。但許多僅能增加NE和5-HT傳遞但缺乏對DA能神經(jīng)末梢直接作用的胺類復(fù)合物(如可樂亭、三環(huán)類抑郁藥物等)卻顯示較明顯的鎮(zhèn)靜作用,而并不具有明顯的促進覺醒的作用。Nishino等認為上述這些促進睡眠的精神運動興奮劑引起的覺醒效應(yīng)主要還是通過強化突觸的DA傳遞,易化突觸后DA受體功能產(chǎn)生。由此可見,DA在覺醒狀態(tài)中起著極其重要的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DA神經(jīng)元主要集中在黑質(zhì)致密區(qū)(SNC)和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA),其末梢分別投射到紋狀體、邊緣系統(tǒng)有關(guān)神經(jīng)核和大腦皮層前額葉和扣帶回。在對覺醒時DA中樞神經(jīng)作用部位的研究中,Lin等發(fā)現(xiàn)一些擬多巴胺藥物是通過對前腦基底部及腦干區(qū)域的作用而促進覺醒延長的,這不同于在一些定型活動如穿梭運動中擬多巴胺藥物是通過對紋狀體的作用而發(fā)揮效應(yīng)的。(+)AJ76和(+)UH232是應(yīng)用較多的DA自身受體拮抗藥,它們主要通過阻斷DA能神經(jīng)元末梢上突觸前抑制性自身受體D2和(或)D3受體使得細胞外DA濃度升高,促進DA的傳遞。目前發(fā)展起來的S(-)-3-(1-丙基-3-六基吡啶)-苯腈鹽酸[(-)DS121]則更好地阻斷了DA自身受體。Olive等進一步利用(-)DS121研究DA與睡眠覺醒的關(guān)系,他們發(fā)現(xiàn)雖然10mg/kg的(-)DS121與4小時的睡眠剝奪能引起大鼠相同的覺醒時間,但其NREM睡眠恢復(fù)卻截然不同,睡眠剝奪后NREM睡眠在24小時完全恢復(fù),且恢復(fù)的時間和前面強迫覺醒的時間成正比,而應(yīng)用(-)DS121強迫覺醒的在24小時內(nèi)NREM睡眠只有部分恢復(fù)(65%),并且24小時后恢復(fù)的NREM睡眠時間與先前的強迫覺醒時間無任何關(guān)系。由此推測,代償性睡眠反彈存在兩個不同的過程,這兩個過程可能有著完全不同的神經(jīng)化學(xué)機制。5-ht能神經(jīng)系統(tǒng)的興響性人體內(nèi)有1%~2%的5-HT分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng),其神經(jīng)元胞體大部分位于中縫核群,中縫核群的5-HT能神經(jīng)元占總數(shù)的77.5%,其纖維主要投射到前腦,其余的5-HT能神經(jīng)元大部分散布于腦干其它區(qū)域。Portas等在對貓進行的在體微注射研究中發(fā)現(xiàn),中縫背核區(qū)域的神經(jīng)元細胞外5-HT的濃度在覺醒期顯示出較高的水平,在NREM睡眠期該水平有所下降,而在快速眼動睡眠期(REM睡眠期)則出現(xiàn)最低值。而同樣在對貓的實驗中,通過微注射法直接向中縫背核注射5-HT1A自身受體激動劑可降低細胞外5-HT濃度并且促進REM睡眠。Houdouin等在動物實驗中利用電刺激中縫背核,發(fā)現(xiàn)其覺醒時間明顯增加。由于5-HT能神經(jīng)元興奮的直接結(jié)果便是突觸釋放5-HT增加。通過對上述實驗結(jié)果的分析,我們不難得出以下結(jié)論:在覺醒時5-HT神經(jīng)元的興奮性最高,進入NREM睡眠期后其興奮性下降,在REM睡眠期其興奮性最低;相應(yīng)地降低神經(jīng)細胞外5-HT濃度可以促進睡眠,興奮5-HT能神經(jīng)元則可以使覺醒時間延長。但是,在一定的條件下,細胞外的5-HT并不能反映5-HT能神經(jīng)元的興奮性。這是由于釋放入突觸間隙的5-HT被重攝取進入軸突末梢后,一部分被囊泡攝取以備再釋放,另一部分則在胞漿內(nèi)被單胺氧化酶(MAO)降解為5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)后再釋放。所以,若胞內(nèi)MAO的活性增高,則會出現(xiàn)隨著5-HT能神經(jīng)元興奮性升高,5-HT釋放并不增加,而5-HIAA增高現(xiàn)象。因此,目前越來越多地應(yīng)用5-HIAA/5-HT(即5-HT轉(zhuǎn)換率)作為5-HT能神經(jīng)元興奮性的指標。Imeri等在用伏安法在體內(nèi)測試細胞外5-HIAA濃度發(fā)現(xiàn),與NREM睡眠和REM睡眠相比,覺醒期5-HT的轉(zhuǎn)化率明顯升高。Asikainen等在進一步研究睡眠剝奪與大鼠腦內(nèi)5-HT轉(zhuǎn)換率關(guān)系時發(fā)現(xiàn),在睡眠剝奪開始后不久5-HT轉(zhuǎn)換率就迅速升高,然后維持在一個相對穩(wěn)定的水平;在進入恢復(fù)期睡眠后5-HT轉(zhuǎn)換率又迅速回復(fù)到初始水平。這些結(jié)果說明了延長覺醒可引起5-HT轉(zhuǎn)化率增加,揭示了維持覺醒狀態(tài)又必須依賴于高水平的5-HT釋放。在另一組實驗中,應(yīng)用藥物耗盡了中樞5-HT后,動物卻出現(xiàn)了嚴重的失眠癥狀。Chastrette等認為這是由于5-HT具有緩慢地促進下丘腦一些具有催眠效應(yīng)的肽類物質(zhì)累積的作用,而5-HT的耗盡使得機體失去了這些催眠物質(zhì)的作用。這一理論同樣可以說明睡眠剝奪后出現(xiàn)的睡眠反彈現(xiàn)象,在睡眠剝奪期持續(xù)高水平的5-HT轉(zhuǎn)換率,進行性增加了下丘腦這些多肽的累積,最終導(dǎo)致睡眠反彈。神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠與覺醒中的作用中樞NA能神經(jīng)纖維的分布非常廣泛,幾乎在各個部位都有發(fā)現(xiàn),但神經(jīng)元的胞體則主要集中在延髓和腦橋。藍斑(LC)是腦內(nèi)最重要的NA能神經(jīng)中樞,藍斑內(nèi)NA能神經(jīng)元占整個腦內(nèi)NA神經(jīng)元的一半。中樞去甲腎上腺素—藍斑(NA-LC)系統(tǒng)除了參與對心血管活動、腦循環(huán)等一系列機體生理功能的調(diào)節(jié)外,還與睡眠—覺醒周期調(diào)節(jié)之間存在一定聯(lián)系。在動物實驗中,毀損貓、大鼠藍斑核頭側(cè)使腦內(nèi)NA下降,貓覺醒皮層電活動立即減少,大鼠覺醒狀態(tài)減少。由此可見藍斑在維持覺醒上的重要作用。此外,藍斑還有纖維投向中縫背核可調(diào)控5-HT從而間接的影響睡眠和覺醒。NA對于睡眠的影響主要表現(xiàn)在刺激支配腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的藍斑中部,可引起POG(快速眼動睡眠指標)的活動以及眼球快速活動;刺激藍斑尾部可通過網(wǎng)狀脊髓束和運動神經(jīng)抑制肌緊張,引起快速眼動睡眠(REM睡眠),并與5-HT有協(xié)同作用。在對神經(jīng)遞質(zhì)的研究中,由于自發(fā)睡眠與睡眠剝奪后的睡眠反彈之間存在這一定的同源性,所以目前仍大量運用睡眠剝奪動物模型來研究神經(jīng)遞質(zhì)在其中的作用。Porkka等在對大鼠腦內(nèi)NA的研究中發(fā)現(xiàn),運用小站臺水環(huán)境方法剝奪睡眠的大鼠,其新皮質(zhì)、下丘腦后部及海馬部位的NA的濃度下降,而藍斑處酪胺酸羥化酶(TH)的基因卻表達增高。但是由于小站臺水環(huán)境這種睡眠剝奪的方法對大鼠會產(chǎn)生兩方面的影響,其一是引起大鼠睡眠缺乏,再者是方法本身對大鼠是一種刺激。為了進一步區(qū)別這兩方面因素對睡眠的影響,Rampin等在大鼠清醒期通過一小時固定不動給其以一持續(xù)刺激,這種方法并不使大鼠的睡眠缺乏,結(jié)果顯示在這一持續(xù)刺激以后緊跟一次睡眠反彈,這一現(xiàn)象涉及5-HT及相關(guān)的下丘腦鴉片黑素皮質(zhì)素原(POMC)來源的一些多肽等一系列增加睡眠的物質(zhì)。但是由于NA本身參與機體對外界刺激的反應(yīng),所以很可能NA也在其中發(fā)揮一定的作用。為了證實這一假設(shè),Gonzalez等首先應(yīng)用一種藥物N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苯胺(DSP-4)毀損大鼠的NA-LC系統(tǒng),該藥物可以針對來源于藍斑的NA神經(jīng)元末梢,引起其慢性退化,使藍斑處NA神經(jīng)元數(shù)量減少、活性降低。之后對這些大鼠用同樣的固定法予以一持續(xù)的刺激,結(jié)果發(fā)現(xiàn)緊跟其后的睡眠反彈時間與未經(jīng)過DSP-4處理的對照組相比有明顯下降。而在他們后來所做的實驗中,對DSP-4處理過的大鼠用中樞興奮藥苯丙胺(相對避免了刺激對睡眠的影響)進行睡眠剝奪后,發(fā)現(xiàn)與用小站臺水環(huán)境方法進行相同時間睡眠剝奪的大鼠比較,其睡眠反彈明顯下降。上述的實驗結(jié)果進一步向我們揭示了NA-LC系統(tǒng)在單純刺激所引起的睡眠反彈作用。此外,作為兒茶酚胺類遞質(zhì)的一種,腎上腺素也通過其它單胺類遞質(zhì)間接參與到睡眠與覺醒的調(diào)節(jié)中去。大量的腎上腺素能