新藥藥代動力學(xué)孫瑞元成都

新藥藥代動力學(xué)孫瑞元成都

2人體藥代

化學(xué)藥,生物藥:

1類全新:全做,單次,多次,3個劑量+臨床

2類新途:同上+臨床

3類國內(nèi)新:單次,多次,(臨床劑量)+臨床

4類改根:同上+臨床

5類改劑:特釋做單次多次藥代對比+臨床

中藥,天然藥:

1類中有效成分單體:全做,同化學(xué)藥

*己獲境外上市許可者:做人體藥代+臨床

2020/12/112

二

藥代學(xué)的基礎(chǔ)背景

2020/12/113

1藥代學(xué)

藥物代謝動力學(xué),藥動學(xué),PK

研究藥物的吸收(A),分布(D),化學(xué)轉(zhuǎn)化(M),

消除(E)等體內(nèi)過程的規(guī)律(ADME).

2臨床意義

保障用藥的有效性和安全性

I期:決定給藥方案,用法,用量,間隔時間

證實速釋,緩釋,控釋特征.

II期:肝功差,腎功差,老人,進(jìn)食影響

III期:種族,代謝物,對藥酶的干擾2020/12/1143C-T

曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室2020/12/1154房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常數(shù)ke,k10--消除速率常數(shù)

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表觀分布容積V1----1室的分布容積kakekak10k21k12VdV2V12020/12/1165藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義

1吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度

2分布Vd是表觀分布容積.

Vd接近0.1L/kg說明藥物主要在血中

Vd>>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象

3消除包括排泄及代謝,ke,β是消除速率常數(shù)

T1/2,T1/2β,CL反映藥物的消除速度.

4尿排率過大者,腎功能不佳時應(yīng)注意減量或延時

過小者,提示代謝為主,肝功不佳時慎用

該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時應(yīng)注意

5個體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,

臨床用藥時應(yīng)注意劑量調(diào)控.2020/12/117AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積AUCCmax,TmaxCp,Tp2020/12/118C=D/VdVd=D/CVd=體內(nèi)藥量/血中濃度

動物體重10kg

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥物全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥物只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)藥物濃集到某臟器

實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積,故稱”表觀分布容積”Vd表觀分布容積2020/12/119C-T曲線lnC-T曲線

一室(少見)二室(多數(shù)藥物)三室(與內(nèi)源物相近者)

在lnC-T曲線中,便于直觀分辨房室情況.

決定用藥間隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2β,三室T1/2γ

現(xiàn)主張統(tǒng)一用T1/2z終末半衰期2020/12/11106數(shù)據(jù)的選擇

1)AUC：有四種

AUC(0-t)梯形計算值

AUC(0-∞)梯形計算值

AUC*(0-t)積分?jǐn)M合值

AUC*(0-∞)積分?jǐn)M合值

2)Cmax:有兩種

實測值(Cmax),擬合值(Cp)

3)Tmax:有兩種

實測值(Tmax),擬合值(Tp)

4)Vd:有兩種

以kg計算,如2L/kg

以人計算,如120L2020/12/11117主要參數(shù)

1)房室模型參數(shù)

血樣

靜注:零時血濃(C0)KeT1/2VdClAUC

非靜注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報告T1/2αT1/2β

尿樣

排出累加曲線,尿排總量,尿排率2020/12/1112

2)非房室模型(統(tǒng)計距)參數(shù)

FDA規(guī)定要報,DFDA規(guī)定生物利用度要報

不受房室數(shù)的限制,客觀性強(qiáng),信息量少

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法計算的曲線下面積,與吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滯留時間.與終末半衰期類似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滯留時間的方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收時間.與吸收半衰期類似.2020/12/1113

3)非線性模型的參數(shù)

某些藥物的消除有限速因素,當(dāng)濃度很高時只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為”非線性藥代“

其模型方程是米氏方程:

dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

其藥代學(xué)特征是:靜注的lnC-T曲線

開始血藥濃度呈曲線下降,后來逐漸轉(zhuǎn)成直線

其藥代參數(shù)是:

Vm最大消除速率,反映限速時的消除速率

Km米氏常數(shù),反映曲線轉(zhuǎn)變中點的血藥濃度2020/12/1114lnC-T曲線C-T曲線線性C-T圖上恒為曲線線性lnC-T圖上恒為直線非線性lnC-T圖上曲線為主,低段趨直線非線性C-T圖上直線為主,低段趨曲線2020/12/11159藥代動力學(xué)特征

線性或非線性動力學(xué)的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型非線性模型

動力學(xué)一級動力學(xué)零級動力學(xué)

C-T圖曲線直線

lnC-T圖直線曲線

消除特點恒比消除恒量消除

濃度變化無關(guān)高段非線性,低段趨線性

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

9藥代動力學(xué)特征

線性或非線性動力學(xué)的比較

線性非線性

AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈曲線關(guān)系

與劑量呈正比與劑量呈超比例增加

T1/2基本不變

大劑量時,T1/2延長

Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

動力學(xué)一級動力學(xué)非線性動力學(xué)

先零級,后一級

C-T圖曲線先直線后曲線

lnC-T圖直線先曲線后直線

藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物

2020/12/1116

(二)樣本濃度測定

1方法學(xué)論證方法學(xué)探索試驗的報告

標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度

標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍,涵蓋實測濃度.R>

靈敏度最低檢出限,能測3-5個t1/2,或峰值的1/10

特異性干擾峰能分開

精密度日內(nèi)及日間差異(3個濃度X5次,RSD<15%)

準(zhǔn)確度(相對回收率)3個濃度X3次,RSD<15%

回收率(絕對回收率)3個濃度,均>50%

穩(wěn)定性樣本保存條件及時間的論證

可靠性隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線,質(zhì)控管,生物法重復(fù)2次

規(guī)范性圖譜整理,按規(guī)定的統(tǒng)一編號2020/12/1117

2特殊情況

用腹腔注射,麻醉時,應(yīng)說明理由及方法

國內(nèi)三家證明無法檢測,可申請暫時免做

擬合失敗:與數(shù)值偏離有關(guān).一是擬合不出,

一是擬合出負(fù)值.這時有理由可舍去一點不用.

所有不用之點要加括號,并說明理由

1)離群值:

同時間點的M±2.5SD之外者,可加括號不用.

但該點在前后點之中間者,則應(yīng)留用.

2)中間缺失數(shù)據(jù):如凝血,溶血,或測不出

允許說明理由,該點加括號,不用.

2020/12/1118平臺假象滯后現(xiàn)象尾點反跳現(xiàn)象雙峰現(xiàn)象2020/12/1119

(四)藥代計算

1主要軟件

NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,

DAS,APK…等軟件

注意合法性,合理性,公認(rèn)性

2批處理

先用典型或多點的數(shù)據(jù)選擇最佳房室模型

再按此模型進(jìn)行統(tǒng)一計算,求均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差

3現(xiàn)規(guī)定房室模型及統(tǒng)計矩參數(shù)都要報告

4對大劑量組要做非線性分析,判斷藥代特征.

2020/12/1120

(五)藥代試驗中的注意事項

1注意飲食對試驗的干擾

食物種類,碳酸,酸性或合醇飲料,依從性

2注意環(huán)境對試驗的干擾

劇烈活動,終日臥床,緊張,出汗,嘔吐,腹瀉

3注意觀察不良反應(yīng)

藥代動力學(xué)試驗時,應(yīng)觀察記錄不良反應(yīng)

2020/12/11215注意檢測方法的可靠性

線性范圍,最低檢出限,塔板數(shù),日間差,日內(nèi)差

預(yù)期最高最低血濃范圍,標(biāo)準(zhǔn)曲線的適時性,

參比藥的選擇及理由.內(nèi)標(biāo)的選用及理由

血樣保存的條件及影響因素.

6注意預(yù)試信息

AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%

末次藥濃是否小于藥峰濃度中的10%

取樣點是否合適,藥峰附近如何增點

清洗期是否足夠長

7注意分布研究

時相性及再分布現(xiàn)象

血液,筋膜的干擾,臟器的取材,吸干,勻漿2020/12/1122(六)緩控釋制劑

1緩控釋制劑必須做單次及多次藥代

2多次藥代應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)

5-7個半衰期后,取到3個谷濃度

3末次給藥后要做系列性的濃度測定

4要報告穩(wěn)態(tài)時AUCss,Cav平均濃度,DF波動度

DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCavCmaxCminCav=AUCss/ττ2020/12/1123

緩釋制劑應(yīng)考慮釋放速率(Kr)問題

Krkake

常被誤認(rèn)為吸收很慢,消除更慢.其實藥物本身未變,其吸收和消除與普通制劑是一樣的.

只是加了緩釋劑,釋放一點吸收一點.

體內(nèi)藥少時,消除很少,血濃漸次上升.

血濃高了,消除也多一些,一面釋放吸收,一面消除,達(dá)到平衡,血濃穩(wěn)定.以后,釋放漸少,血濃才慢慢下降.

所以主導(dǎo)血濃的因素是釋放速率.釋放部位胃腸粘膜體液緩釋制劑普通制劑2020/12/1124

三

人體藥代

2020/12/11251受試對象健康志愿者,必要時可用患病志愿者.

男女兼有,19-45歲,相差<10歲.

體重在標(biāo)準(zhǔn)體重±10%,體重指數(shù)在20-27.

體重指數(shù)=體重kg/(身高M(jìn))2

注意觀察,取樣,監(jiān)護(hù).飲食的一致性

避免含醇及含炭酸飲料的干擾

2測定方法選用專一性強(qiáng)靈敏度高,誤差小者

注意標(biāo)準(zhǔn)品及內(nèi)標(biāo)的來源和純度

九項指標(biāo):標(biāo)準(zhǔn)曲線,靈敏度,特異性,精密度,

準(zhǔn)確度,回收率,穩(wěn)定性,可靠性,規(guī)范性

3試驗藥物應(yīng)是經(jīng)藥檢合格的同批號制劑2020/12/11264試驗設(shè)計

劑量在臨床有效量及耐受量范圍內(nèi)

至少3個劑量,每組8-12人,可同時試驗

先初試2人做13-16點,每轉(zhuǎn)折段選3-4點

研究中血樣一般不得少于10點(11-13個點)

靜注者取零時血藥濃度(Co)

尿樣應(yīng)在用藥前排空尿液

每隔2-4h一次,收取24-48h的尿樣

記錄尿量,取一定容量尿液,冷凍備用2020/12/1127先初試2人,各測15點,選出0.511.522.53481224較合適的10個點(黃實心點)2020/12/11283藥物代謝動力學(xué)計算

由每個受試者的各時間的血藥濃度

分別繪出血濃-時間曲線(CT曲線)

先計算每人的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

再計算均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差.不宜用血濃均值

用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS軟件

注意合法性,注意AUC有四種計算法

2020/12/1129AUC*AUCAUC*+AUC+四種AUC2020/12/1130

6人體藥物代謝動力學(xué)總結(jié)

(1)主要參數(shù)

血樣靜注者報告零時血藥濃度(C0),V,Cl

非靜注者報告Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC

符合二房室模型者,還應(yīng)報告T1/2α,T1/2β

尿樣24h(48h)內(nèi)尿中原型藥物排出累加曲線,

尿排總量及占給藥總量的百分率(尿排率).

(2)藥代動力學(xué)特征

房室模型線性或非線性動力學(xué)

線性T1/2基本相同,AUCCmax與劑量呈正比

非線性大劑量時,T1/2明顯延長

AUCCmax與劑量呈超比例增加

2020/12/11311501608040201052.51.25非線性線性

lnC限速消除(20mg/L)/h2020/12/1132(3)體內(nèi)過程分析

吸收AUC反映吸收程度Ka是吸收速率常數(shù)

分布Vd是表觀分布容積.有L,L/L/kg兩種表達(dá)

Vd在0.1L/kg左右常說明藥物主要在血中

Vd>1L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象.

消除ke,β是消除速率常數(shù)

T1/2,T1/2β,Cl反映藥物的消除速度,

尿排率過大者,腎功能不佳時應(yīng)注意減量或延時

過小者,提示代謝為主,肝功不佳時慎用

該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時應(yīng)注意.

個體差異AUC,Vd及T1/2的變異系數(shù)大于50%者,

臨床用藥時應(yīng)注意劑量調(diào)控.

2020/12/11337臨床給藥方案的制定

(1)根據(jù)耐受性試驗及臨床適應(yīng)癥,確定給藥劑量

(2)根據(jù)藥代動力學(xué),確定用藥間隔時間.

注意藥效與血濃并不一定相平行

(3)根據(jù)不良反應(yīng)的種類,確定臨床研究時重點

觀察的項目和檢測頻率

(