混合性結(jié)締組織病的新特點(diǎn)

混合性結(jié)締組織病的新特點(diǎn)9/11/20231華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議定義connectivetissuedisease，MCTD是具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化(SSc)、多發(fā)性肌炎／皮肌炎(PM/DM)及多關(guān)節(jié)炎(相當(dāng)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，RA)等疾病特征的臨床綜合征，其血清中有高滴度的抗U1RNP或有極高滴度的斑點(diǎn)型免疫熒光抗核抗體(IFANA)。AmJMed1972;52(2):148599/11/20232華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議早期的概念（70年代）Sharp等1972年首先報(bào)道了一組血清中有抗RNP抗體的SLE，SSc和PM重疊的病例，并認(rèn)為是一種新的風(fēng)濕性疾病，稱(chēng)之為MCTD。這些病人腎臟和肺損害相對(duì)少，對(duì)糖皮質(zhì)激素療反應(yīng)好。9/11/20233華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議MixedConnectiveTissueDisease(MCTD)GeneralizedCTdisordercharacterizedbypresenceofanti-RNPwithsomeclinicalfeaturesofSLE,SSc,&PMIncidence.1/100000Peakincidence:15-25yearsFemaletomaleratio:10to19/11/20234華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議DigitalgangreneinMCTD9/11/20235華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議80年代1980年Nimelstein等隨訪了Sharp當(dāng)初報(bào)道的17例可資利用的病例，10例診斷為SSc，有些病例對(duì)中小劑量的糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳而需要大劑量的強(qiáng)的松治療。此外抗RNP抗體并不總是持續(xù)存在也不和臨床癥狀相關(guān)。9/11/20236華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議80年代Lázaro和其同事對(duì)27例重疊綜合征病人的臨床和血清學(xué)進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)抗RNP抗體陽(yáng)性并不能明確的區(qū)分這組疾病。同樣如果根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷MCTD，抗RNP抗體的預(yù)測(cè)價(jià)值降到38－69%。9/11/20237華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議90年代早期認(rèn)為MCTD不累及腎臟，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)10－30%的病人有腎臟損害。還可有嚴(yán)重的肺部疾患，關(guān)節(jié)畸形，神經(jīng)精神疾病，心臟炎和心包炎，且這些病變常常是進(jìn)行性的，糖皮質(zhì)激素治療效果不佳。Arthritisrheum

1995,38:259-2669/11/20238華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議MCTD有其特殊性但是這組病人與HLA－DR4有關(guān)聯(lián)，病人血清中有高滴度的抗70KDU1RNP抗體而抗Sm抗體,抗Scl-70抗體和抗Jo1抗體陰性或陽(yáng)性率極低,這一點(diǎn)不同于SLE，PM/DM和SSc。此外MCTD病人骨質(zhì)侵蝕少且相對(duì)輕，血清類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性率僅約30－50%也不同于RA。HoffmanRW,CurOpininRheumatol2000,12:3869/11/20239華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議依然是獨(dú)立疾病雖然Sharp等當(dāng)初描述的MCTD臨床表現(xiàn)預(yù)后和激素治療反應(yīng)等并不盡準(zhǔn)確。從免疫遺傳學(xué)，臨床表現(xiàn)及預(yù)后各方面來(lái)看MCTD仍然是一種結(jié)締組織病的結(jié)論是逐漸得到公認(rèn)的。在風(fēng)濕病學(xué)教科書(shū)中承認(rèn)MCTD是一種風(fēng)濕病學(xué)范疇中獨(dú)立的疾病。9/11/202310華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議和SLE就是不同MCTD病因及發(fā)病機(jī)理尚不明確。MCTD是一種免疫功能紊亂的疾病，如抑制性Ｔ細(xì)胞缺陷，有自身抗體、高球蛋白血癥、循環(huán)免疫復(fù)合物存在和組織中有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)等。和SLE不同的是MCTD對(duì)陽(yáng)光不敏感，雖然普魯卡因?？梢餟1RNP抗體升高，但藥物和本病無(wú)關(guān)。9/11/202311華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議早期表現(xiàn)不典型疾病早期病人表現(xiàn)為乏力，易疲勞，說(shuō)不清楚的肌痛，關(guān)節(jié)痛，雷諾現(xiàn)象，手指腫脹或硬化、肺部炎性改變、肌痛和肌無(wú)力、食管功能障礙、淋巴結(jié)腫大、脫發(fā)、顴部皮疹以及漿膜炎等。此時(shí)常類(lèi)似于RA，SLE，或分類(lèi)不明的結(jié)締組織病。如果這類(lèi)病人有手腫或手指腫硬，血清中有高滴度的抗U1RNP抗體或有高滴度的斑點(diǎn)型IF-ANA陽(yáng)性應(yīng)考慮到病人將來(lái)可能發(fā)展成為MCTD。ArthritisRheum1999;42:899-9099/11/202312華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議早期的表現(xiàn)無(wú)特異性MCTD的概念是SLE，SSc,PM/DM和多關(guān)節(jié)炎的重疊綜合征。這些重疊表現(xiàn)很少同時(shí)出現(xiàn)，一般需幾年時(shí)間才表現(xiàn)出具備診斷MCTD的特征。共同的臨床特征和抗U1RNP抗體在早期是手腫，關(guān)節(jié)炎，雷諾現(xiàn)象，炎性肌病，和手指硬皮表現(xiàn)。9/11/202313華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議早期表現(xiàn)不典型然而病人并不一定同時(shí)具備MCTD的多種臨床表現(xiàn)，重疊的特征可以相繼出現(xiàn)，不同的患者表現(xiàn)亦不盡相同。MCTD大都隱匿起病，偶有急性起病者如PM，急性關(guān)節(jié)炎，指端壞死，高熱，急腹癥，無(wú)菌性腦膜炎和三叉神經(jīng)病變，一時(shí)也達(dá)不到MCTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在缺少典型的特征性臨床表現(xiàn)時(shí)，病人可因不明原因的發(fā)熱而就診。9/11/202314華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議表1.長(zhǎng)期觀察47例MCTD病人的臨床特征9/11/202315華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議表現(xiàn)患者可表現(xiàn)出組成本疾病中的各個(gè)結(jié)締組織?。⊿LE，SSc，PM/DM或RA）的任何臨床癥狀。典型的臨床表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象、3/4的病人有手腫，手指硬皮癥，呼吸困難，雷諾現(xiàn)象，食道功能不全，肌炎，關(guān)節(jié)痛和多關(guān)節(jié)炎。9/11/202316華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議1關(guān)節(jié)痛和晨僵是所有MCTD患者最早出現(xiàn)的癥狀。在過(guò)去30年間人們發(fā)現(xiàn)，與SLE相比，MCTD的關(guān)節(jié)表現(xiàn)越來(lái)越重，越來(lái)越常見(jiàn)。整個(gè)病程中幾乎全部有關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，60%發(fā)展成明顯的關(guān)節(jié)炎。像RA一樣有尺側(cè)偏斜，天鵝頸樣畸形，鈕扣樣畸形，掌指關(guān)節(jié)常易受累。有些發(fā)展成屈肌腱鞘炎而引起關(guān)節(jié)畸形。影像學(xué)檢查骨質(zhì)侵蝕沒(méi)有RA那么重，然而破壞性關(guān)節(jié)炎，多關(guān)節(jié)損害也常見(jiàn)。30－50%的患者類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）陽(yáng)性。確有部分病人滿(mǎn)足ACR1987年RA的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。9/11/202317華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議2．皮膚

全手水腫有時(shí)是MCTD患者最常見(jiàn)和最早的表現(xiàn)。雷諾現(xiàn)象伴手指腫脹、變粗，手指外觀呈臘腸樣改變。也可以呈一過(guò)性手指腫脹或整個(gè)手水腫，手指皮膚繃緊變厚，類(lèi)似于硬皮病的改變，手背腫脹一般不超過(guò)腕關(guān)節(jié)，很少發(fā)生攣縮。MCTD患者較少發(fā)生像SSc患者中常見(jiàn)的彌漫性硬皮病樣變化與指尖缺血壞死或指尖潰瘍。有些病人皮膚出現(xiàn)類(lèi)似SLE的紅斑皮疹，指關(guān)節(jié)伸側(cè)皮膚紅斑,眼瞼呈紫羅蘭色,雙手和面部的方形毛細(xì)血管擴(kuò)張。約25%患者有脫發(fā)、指趾硬化，色素減退，光過(guò)敏，蕁麻疹，面部和甲周毛細(xì)血管擴(kuò)張。面部皮膚可有硬皮樣改變，但真正硬皮病面容則少見(jiàn)。9/11/202318華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議3．肌肉病變

肌痛是MCTD病人的常見(jiàn)癥狀。大多數(shù)病人缺少可測(cè)量到的肌無(wú)力，有或無(wú)壓痛,肌電圖異常或肌酶改變。常不清楚病人是存在低度的肌炎，還是體力勞動(dòng)勞累所致或是纖維肌痛綜合征。大多數(shù)病例肌炎是急性發(fā)作。這類(lèi)病人對(duì)短期大劑量糖皮質(zhì)激素效果明顯。另一種情況是低度肌病，起病隱襲，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳。有些肌炎病人和MCTD病人表現(xiàn)為發(fā)熱，或以往有診斷為纖維肌痛綜合征的歷史。9/11/202319華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議5．肺臟

肺部表現(xiàn)并不是Sharp當(dāng)初描述的MCTD的表現(xiàn)，經(jīng)過(guò)多年的觀察發(fā)現(xiàn)肺部受累高達(dá)25－85%。一項(xiàng)28例前詹性研究證實(shí)80%有肺部損害的證據(jù)，但其中69%是無(wú)癥狀的。肺部損害類(lèi)似于SSc，SLE和PM。肺部病變起病隱襲，盡管沒(méi)有無(wú)癥狀，80%的MCTD有胸部放射學(xué)改變和肺功能測(cè)定異常，物理檢查P2分裂和亢強(qiáng)，或有胸腔積液。Rheumatology2005;44:656–6619/11/202320華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議肺A高壓根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)診斷肺動(dòng)脈高壓：①勞力性呼吸困難，②胸骨左沿收縮期搏動(dòng)，③肺動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)第二心音亢強(qiáng)，④胸部影像示肺動(dòng)脈擴(kuò)張，⑤心電圖右室面高電壓⑥心臟超聲右室增大。符合6條標(biāo)準(zhǔn)中的四項(xiàng)或四項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)診斷敏感性92%特異性100%。9/11/202321華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議肺動(dòng)脈高壓而MCTD通常輕度的增生和中度的肺動(dòng)脈擴(kuò)大，而繼發(fā)于SSc的者肺動(dòng)脈高壓通常是繼發(fā)于肺間質(zhì)纖維化病變。甲皺微循環(huán)MCTD和SSc相似，但是發(fā)展成肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)比后者大。11例無(wú)肺動(dòng)脈高壓和6例肺動(dòng)脈高壓尸解比較，兩組都有內(nèi)膜增生纖維化和血栓形成。然而在肺動(dòng)脈高壓病人的血管直徑在200毫微米以上者彌漫性受累。9/11/202322華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議胸部表現(xiàn)胸部放射線(xiàn)檢查是多樣的，雙側(cè)基底部片狀浸潤(rùn)，胸腔積液，胸膜肥厚，非特異性肺炎，和局部肺不張。合并出血性肺泡炎和彌漫性出血性肺泡炎者，和毛細(xì)血管炎或感染有關(guān)。9/11/202323華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議肺部表現(xiàn)曾報(bào)道81例MCTD病人中有胸膜和肺受累占25%。包括呼吸困難（16%）胸痛7%，咳嗽5%。胸部放射學(xué)檢查顯示肺間質(zhì)病變19%，胸膜炎6%，肺浸潤(rùn)4%，胸膜增厚。最明顯的是單次呼吸一氧化碳彌散能力（DLCO）能力下降。肺間質(zhì)病變（InterstitialLungDisease，ILD)通常進(jìn)行性加重，6年隨訪肺活量降低35%，DLCO下降43%。肺動(dòng)脈高壓是主要的死亡原因。9/11/202324華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議X線(xiàn)與PET肺間質(zhì)病變是MCTD是最多見(jiàn)或常見(jiàn)的肺部并發(fā)癥。胸部X線(xiàn)或PET異常見(jiàn)于21－85%的病人。臨床表現(xiàn)限制性呼吸困難，DLCO減少，胸部放射線(xiàn)檢查肺底網(wǎng)狀陰影,肺部病變先發(fā)性在肺底部，隨著病情進(jìn)展發(fā)展到肺尖部。9/11/202325華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議HRCT＆掃描MCTD以SSC為主的肺部更易出現(xiàn)蜂窩狀改變。有報(bào)道144例經(jīng)高分辨CT（HRCT）檢測(cè)的MCTD，96例（66.6%）在活動(dòng)性肺間質(zhì)病變，其中75例（78.1%）有毛玻璃樣改變。目前普遍認(rèn)為HRCT是檢查MCTD早期肺間質(zhì)病變的金標(biāo)準(zhǔn)。99mTc-DTPA（放射性锝99噴替酸）氣溶膠吸入成像測(cè)定肺上皮通透性，對(duì)肺間質(zhì)病變敏感性較高，正常清除時(shí)間T1/2在60－80min之間。96例HRCT證明有肺間質(zhì)病變者掃描成像和清除試驗(yàn)均異常（14.4－43.2min），治療半年后清除時(shí)間75/96(78.1%)正常。這一診斷技術(shù)雖然敏感，但對(duì)肺上皮病變無(wú)特異性。E.Bodolay,Rheumatology2005;44:6569/11/202326華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議肺功能檢查肺功能測(cè)定在活動(dòng)性ILD和非活動(dòng)性ILD以及非ILD病人之間并無(wú)顯著和差異，在96例活動(dòng)性ILD中只有33例（34.3%）有一氧化碳彌散能力（DLCO)降低。70%的病人肺功能異常。Sullivan等前詹性研究了34例MCTD病人，DLCO顯著下降（預(yù)測(cè)值的75%）占72%。用力肺活量下降者34%，靜態(tài)血氧不足占21%?；仡櫺苑治鲎C實(shí)在69%的病人DLCO是預(yù)測(cè)值的20－66%。一些證據(jù)證明DLCO是MCTD肺部受累的明顯指標(biāo)。E.Bodolay,Rheumatology2005;44:6569/11/202327華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議腎臟受累不少見(jiàn)腎臟受累約為10－20%并且需要糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒藥物治療。腎臟活組織檢查多為膜性小球腎病。有報(bào)道13例MCTD有免疫復(fù)合物腎小球腎炎，其中9例是膜性腎炎，系膜性，彌漫增殖性，膜性和小管間質(zhì)病變。彌漫性腎小球腎炎和實(shí)質(zhì)間質(zhì)性病變很少發(fā)生，通常為膜性腎小球腎病，有時(shí)也可引起腎病綜合征，但大多數(shù)患者沒(méi)有癥狀。有些患者出現(xiàn)腎血管性高血壓危象，與硬皮病腎危象類(lèi)似。長(zhǎng)期腎臟病變可引起淀粉樣變和腎功能不全。9/11/202328華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議消化系統(tǒng)受累約60－80%的MCTD患者胃腸道受累，是重疊SSc的特征。一個(gè)21例食道受累的MCTD的研究，66%的患者有癥狀，71%病人有壓力異常。食道受累的程度和硬皮病的程度有關(guān)聯(lián)，但是在MCTD則不盡然。多數(shù)患者有食道功能障礙和食道壓力改變，這與皮膚硬化的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。9/11/202329華東六省一市風(fēng)濕病學(xué)二次會(huì)議8．神經(jīng)系統(tǒng)CNS疾病并不多見(jiàn)，但是三叉神經(jīng)病變是常見(jiàn)的的問(wèn)題。頭痛是相對(duì)常見(jiàn)的癥狀，主要是血管性頭痛，以偏頭痛居多。有些病人頭痛伴發(fā)熱有時(shí)有肌痛，有些表現(xiàn)類(lèi)似于濾過(guò)性病毒感染后遺癥。部分病人有腦膜刺激