制藥廠潔凈室潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測各類問題匯總解答

制藥廠潔凈室潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測各類問題匯總解答1.問：純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)，用紫外線定期消毒等是否就可以了？若不行，應該用什么方法？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求企業(yè)應對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，而沒有強制要求消毒的方式方法。紫外線消毒效果的影響因素較多，如紫外線波長、強度、照射時間、水層厚度等，不易控制，可作為消毒的輔助手段。純化水系統(tǒng)和注射用水的消毒有多重方式，例如：純化水系統(tǒng)可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌，注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。而紫外線僅僅是輔助的方式，可以延長消毒周期，但其效果十分有限。企業(yè)可以根據(jù)自身的設備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式，并對其進行充分的驗證。但一般情況下，不建議純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)僅僅采用紫外線定期消毒這一種方式。2.問，潔凈區(qū)監(jiān)控，半球型攝像頭每次清洗清潔不干凈，而且死角清洗不等，非常不衛(wèi)生環(huán)保，請問有什好的清潔方法？答：針對潔凈區(qū)潔凈室專業(yè)研發(fā)生產(chǎn)的潔凈區(qū)專用攝像頭，潔凈區(qū)專用攝像頭是維遠泰克針對潔凈區(qū)、無塵車間的特殊使用環(huán)境，專門為藥廠、電子廠、醫(yī)院手術室、食品廠等的潔凈區(qū)/無菌室/無塵車間開發(fā)的專用網(wǎng)絡攝像頭。該攝像頭可以無縫嵌入彩鋼板安裝，純平圓形外表面與彩鋼板平齊，無衛(wèi)生死角，易清潔易消毒。該攝像頭可對關鍵工序、關鍵崗位進行24小時的定點監(jiān)控。攝像頭與維遠泰克OPCMES軟件結(jié)合使用可實現(xiàn)潔凈區(qū)監(jiān)測報警事件與視頻片段關聯(lián)。潔凈區(qū)作為制藥企業(yè)的生產(chǎn)場所，對環(huán)境、著裝、人員流動等有嚴格的規(guī)定和要求。通過單個半球型攝像頭無法全面的監(jiān)控潔凈室人員的操作，更無法對重要設備的運行狀態(tài)、操作過程進行實時定點監(jiān)控。如何實現(xiàn)潔凈區(qū)遠程非現(xiàn)場的重點崗位、關鍵設備的定點實時監(jiān)控？要實現(xiàn)潔凈區(qū)操作間的多點監(jiān)控，現(xiàn)有技術條件下，需要增加潔凈室的監(jiān)控攝像頭的數(shù)量。半球型攝像頭安裝于天花板，安裝位置過高，清理不方便，同時存在衛(wèi)生死角，加大了潔凈室清潔和驗收的工作量。潔凈區(qū)嵌入式專用攝像頭解決了該項難題。潔凈區(qū)嵌入式專用攝像頭安裝于潔凈區(qū)彩鋼板墻體上，通過嵌入彩鋼板的方式安裝，安裝高度距離天花板約40-60cm。該攝像頭平面為純平面板，嵌入彩鋼板后，攝像頭平面與彩鋼板平面平齊，在利用墻擦清潔墻面的同時實現(xiàn)了攝像頭的清潔。同時，攝像頭的純平面板零衛(wèi)生死角，不存在清理不到位的情況。3.問：藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測標準與依據(jù)是什么？《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》未明確規(guī)定潔凈室的技術標準，例如：換氣次數(shù)、溫度、濕度等，那么第三方在對潔凈室進行潔凈度級別檢測確認時應采用何種標準？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十二條規(guī)定："廠房應當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產(chǎn)和儲存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響"。企業(yè)應結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。關于潔凈室技術標準，我國有多個國標均有所涉及，如：《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》（GB50457-2008）、《潔凈室施工及驗收規(guī)范》（GB50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測方法可參考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等國標。ISO14644對潔凈室的技術標準也有很強參考意義，另外國家食品藥品監(jiān)管局藥品認證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求，如換氣次數(shù)D級動態(tài)標準：6-20次/h；C級動態(tài)標準：20-40次/h；B級動態(tài)標準：40-60次/h等。4.問：規(guī)范要求在關鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌是否需要在全過程進行動態(tài)監(jiān)測？答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十一條規(guī)定，應當對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。這里強調(diào)的是對無菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進行動態(tài)監(jiān)測來評估微生物狀況，這個動態(tài)監(jiān)測并未要求全過程進行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了"動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響"。企業(yè)應對采取的監(jiān)測方法和程序進行評估。尤其要考慮到浮游菌采樣過程及相關干預可能會對關鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以，在關鍵操作中對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，浮游菌不需要進行全程動態(tài)監(jiān)測。5.問：原料藥專用生產(chǎn)設備（單一品種）在進行清潔驗證時，是否還需要檢測活性成分的殘留量？按目測殘留無可見物料為標準是否可行？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百四十三條規(guī)定：清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。單一品種原料藥生產(chǎn)過程中專用設備的清潔驗證，從風險的角度看，專用設備上的活性成分殘留對后續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量影響不大。清潔驗證的重點在于確認是否存在相關雜質(zhì)（降解產(chǎn)物、反應物）的殘留，該殘留是否能夠確保藥品的安全性和有效性。16.問：口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區(qū)嗎？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒有強制在D級區(qū)進行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業(yè)應結(jié)合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設計進行評價，自行決定是否將工作服放在D級潔凈區(qū)進行清洗。17.問：口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時間停運，在生產(chǎn)前的一定時間前開啟，并經(jīng)過驗證，該時間段可以到達自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。企業(yè)在對系統(tǒng)進行設計、確認、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產(chǎn)環(huán)境的影響，并不能僅從一、兩個方面考慮問題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問問題的方式，企業(yè)在進行驗證時應考慮到停運的時間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件，并進行充分驗證?？諝鈨艋到y(tǒng)停運后重新開啟，無額外的消毒措施，只單純依靠自凈時間控制，很多時候容易導致產(chǎn)品微生物污染的風險。18.問：我公司準備自己對原水水質(zhì)進行定期監(jiān)測，但檢測指標不知道如何確定，是按照飲用水的國家標準進行檢測嗎？如果是這樣，那我們直接使用城市自來水是否就可以不進行定期檢測了？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百條規(guī)定：應當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。對原水水質(zhì)定期監(jiān)測的目的是為了保證制藥工藝用水的質(zhì)量。毋容置疑，企業(yè)使用的原水無論是地下水、地表水或市政供水，都應定期監(jiān)測。如果是飲用水，其檢測標準可以參照飲用水的國家標準；若原水并非飲用水，則需要企業(yè)自行制定相關標準（應當在廠房設施的DQ階段建立而成，通過考察原水的質(zhì)量進而指導純化水制備的設計）。同樣原因，企業(yè)使用城市市政供水也應定期進行檢測，從而及時發(fā)現(xiàn)原水水質(zhì)的變化而采取應對措施，能夠降低純化水的質(zhì)量風險。19.問：口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測也需要動態(tài)進行嗎？若需要，其標準是否與D級一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當?shù)?？答：口服固體制劑的生產(chǎn)一般在D級下進行，通常不需要對產(chǎn)品進行動態(tài)微生物監(jiān)控，而應定期對微生物污染的水平進行監(jiān)測和評估。D級動態(tài)微生物監(jiān)控標準可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一條。20.問：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進行?答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對中間控制區(qū)域和質(zhì)量控制實驗室如何設置進行了規(guī)定：第五十六條生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風險；第六十三條質(zhì)量控制實驗室通常應當與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。由于藥品檢驗（包括中間控制）往往會使用多種試劑、試液，同時會產(chǎn)生實驗后的廢棄物，所以中間控制實驗室的設置，必須要考慮對藥品質(zhì)量的影響。對于環(huán)境監(jiān)測用培養(yǎng)皿的準備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進行，最主要的是評價其對藥品生產(chǎn)帶來的微生物方面的質(zhì)量風險。由于環(huán)境監(jiān)測所用培養(yǎng)基富含營養(yǎng)成分，容易長菌，如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制、準備和培養(yǎng)，會極大增加藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染風險。因此，不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)。21.問：我公司潔凈廠房每年進行的環(huán)境大消毒是采用臭氧進行，是否需要再增設甲醛熏蒸進行交替使用？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第四十五條規(guī)定：必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸劑的殘留水平。企業(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進行環(huán)境大消毒，應結(jié)合自身工藝類型、品種特點、物料性質(zhì)等，根據(jù)消毒效果驗證和定期的環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)，判斷現(xiàn)采用的消毒方式是否充分。如有必要，應采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強于臭氧。選擇甲醛熏蒸，還應當關注甲醛的殘留，是否會對產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染，應當考慮使用后的恢復時間和殘留量。企業(yè)應當根據(jù)自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進行交替使用。22.問：藥品GMP要求已清潔的生產(chǎn)設備應當在清潔、干燥的條件下存放。是不是意味著一定要清洗完畢就馬上烘干？采用空調(diào)加大通風干燥方式是否符合此要求？答：微生物在潮濕的狀態(tài)下極易繁殖，已清潔的設備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風險。至于已清潔的生產(chǎn)設備是否清洗完畢后必須立即烘干，應當采用何種方式進行干燥，藥品GMP中并沒有明確的規(guī)定。企業(yè)可以采取任何有效措施來使設備達到干燥狀態(tài)，例如，使用壓縮空氣吹干等。在大多數(shù)情況下，應在清洗完畢盡快進行干燥，不能在潮濕狀態(tài)下長時間存放，如果潮濕狀態(tài)保持的時間過長，企業(yè)應當證明此保存時間的合理性。另外，企業(yè)在干燥措施的設計過程中應當考慮經(jīng)濟性和可操作性，并防止所用的干燥措施對已清潔的設備產(chǎn)生二次污染。23.問：我公司有兩個生產(chǎn)車間，分別為口服固體制劑和非最終滅菌小容量注射劑。兩個車間HVAC系統(tǒng)停止使用一段時間后，是否都必須對浮游菌、沉降菌進行測試？采樣時采樣點和采樣頻率是否必須與驗證一致？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第三十八條規(guī)定：無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應當保持連續(xù)運行，維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應當進行必要的測試以確認仍能達到規(guī)定的潔凈度級別要求。企業(yè)應基于日常維護、監(jiān)測及驗證和確認的情況來決定停產(chǎn)后HVAC系統(tǒng)的管理（包括測試的頻率），并結(jié)合停產(chǎn)中的設施維護管理情況來確定是否需要重新驗證。一般情況下，無菌產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境應對浮游菌和沉降菌進行監(jiān)測。對于口服固體制劑車間，可以根據(jù)生產(chǎn)質(zhì)量管理的實際情況自行規(guī)定相關要求。但無論如何，企業(yè)均須確認HVAC系統(tǒng)停止使用一段時間重新啟用后相關區(qū)域能夠達到規(guī)定的潔凈級別要求。24.問：我公司的生產(chǎn)是連續(xù)進行的，即設備在批與批之間只進行中間清潔，并不是每批之間都進行清洗（即每批生產(chǎn)之間只進行清場），這種方式是否被認可？如果被認可，那么下一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期是否需妥按上一批產(chǎn)品的生產(chǎn)日期制定？答：藥品GMP是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。當生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定，不易被微生物污染且生產(chǎn)環(huán)節(jié)能夠進行有效控制的產(chǎn)品時，考慮采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)。但必須經(jīng)過全面的評估并制定規(guī)范的管理程序，且須完成相應的全部清潔驗證工作。應明確規(guī)定出連續(xù)進行生產(chǎn)的批次和時間，換批次生產(chǎn)時，設備可以只進行中間清潔（如：僅清除殘留在設備表面的物料并不進行清洗）。如果生產(chǎn)工藝涉及較劇烈的反應或操作條件，前批殘留的少量物料(產(chǎn)品)可能產(chǎn)生降解或蓄積，并可能影響最終成品質(zhì)量的，則換批次生產(chǎn)時要考慮進行徹底清潔，或者經(jīng)過驗證?？傊?，采用階段性的生產(chǎn)方式組織生產(chǎn)，需要企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)情況自行確定，前提就是確保產(chǎn)品不受到生產(chǎn)過程中污染、交叉污染等的影響，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。其有效期的確定也遵從固定的原則。25.問：我公司生產(chǎn)中藥注射劑（非最終滅菌小容量注射劑），其濃配工序可否放在D級區(qū)？因為制劑所用原料藥為非無菌原料（原料藥生產(chǎn)級別為D級），考慮原料藥來源級別和濃配污染風險大，我們擬將濃配布到D級區(qū)，是否可行？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無菌藥品中第十三條給出了無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境示例。C級和D級均為無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操