粒細胞低下病人感染的治療

粒細胞低下病人感染的治療

1精選課件

宿主免疫功能

感染病原菌

抗菌藥物2精選課件中性粒細胞減少/缺乏病人感染的特點病情危重，病死率高臨床表現(xiàn)不典型，少有局部病灶表現(xiàn)早期確診難感染容易擴散多為院內感染，耐藥率高多重感染常用抗生素療效差3精選課件發(fā)熱對生存率的影響

251例患者中，26例在移植后1年內死亡，死亡患者全部在移植后曾經(jīng)發(fā)生發(fā)熱無發(fā)熱組患者無1例死亡發(fā)熱組患者1年總體生存率為84%，低于無發(fā)熱組的100%，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.000）

4精選課件一、是感染性發(fā)熱嗎？！非感染性發(fā)熱在血液病人中并不少見，如異基因HSCT患者非感染性發(fā)熱要重視但不可輕率診斷除非十分明確，按單純非感染性發(fā)熱處理要非常慎重腫瘤IPS其它GVHD植入綜合征輸液輸血反應藥物熱非感染發(fā)熱5精選課件輸血、輸髓相關發(fā)熱發(fā)生時間：輸后數(shù)分鐘～22小時內臨床表現(xiàn)：高熱，可伴寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、皮疹，嚴重者甚至休克，持續(xù)15分鐘至2小時，有時可達8～10小時，然后逐漸出汗、退熱體溫的高低與輸注速度、輸入的白細胞數(shù)量以及致熱原量成正比6精選課件

植入綜合征（ES）多發(fā)生在移植后4～22d，白細胞升高后5d內發(fā)熱通常是ES最早出現(xiàn)的癥狀，體溫大于38℃ES仍沒有統(tǒng)一的診斷標準，臨床報道的ES發(fā)病率差異很大（1～60%）Edward等統(tǒng)計149例非清髓性HSCT，ES發(fā)病率10%，臨床表現(xiàn)：發(fā)熱（100%），咳嗽（53%），彌漫性肺水腫（100%），皮疹（13%）和低氧血癥（87%）

7精選課件急性GVHD一般發(fā)生于移植后2～4周，也有發(fā)生于10天內的超急性GVHD有時以發(fā)熱為首要表現(xiàn)，而此時發(fā)熱也可能是感染的唯一表現(xiàn)，超急性GVHD伴高熱一般達40℃以上可有畏寒，有時可自行降至正常，熱型以弛張熱多見GVHD8精選課件二、什么病原體？混合其他ＰＣＰ結核病毒真菌細菌感染9精選課件

感染是中性粒細胞減少/缺乏的主要合并癥

細菌

真菌

病毒

細菌感染仍是導致中性粒細胞減少/缺乏后主要發(fā)病和死亡原因10精選課件鑒別診斷參考（1）

—根據(jù)累及部位推測病原

僅供參考呼吸系統(tǒng)消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)中樞系統(tǒng)皮膚和軟組織肌肉和關節(jié)其他11精選課件血液科患者易發(fā)生感染

呼吸道及血液是常見的感染部位嵇菊珍。中國感染控制雜志。2003;2(1):53-54。

上/下呼吸道血液百分比(%)皮膚軟組織(N=371)呼吸道及血液是常見的感染部位口腔胃腸道其它12精選課件銅綠假單胞菌真菌百分比(%)肺炎克雷伯菌金葡菌肖揚等。中華醫(yī)院感染學雜志。1999;2:93-94。血液科粒缺患者中，金葡菌是

發(fā)生肺炎的主要致病菌之一粒缺13精選課件233/438G+菌53％151/438G-菌35％102/23361/233金葡菌10.3%凝固酶陰性葡萄球菌43.8%鏈球菌26.2%其他腸球菌5,6%24/233CarratalàJ,etal.AntibiotChemother.2000;50:1-9血液科粒缺患者中，葡萄球菌屬是

G+菌所致膿毒血癥最主要的致病菌粒缺14精選課件 EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium) 8(22)%Spneumoniae/penicillin 15%Jones,RN.PersonalCommunications,February2008 UnitedStatesMRSA 54%VRE(E.faecium) 27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15% AsiaPacificMRSA 42%VRE(E.faecium) 5(10)%Spneumoniae/penicillin32% LatinAmericaMRSA 38%VRE(E.faecium) 9(36)%Spneumoniae/penicillin 13%

G+全球耐藥狀況（2005-2006)15精選課件16精選課件+120-15+90+600+30CVC相關性感染G-桿菌念珠菌或曲霉菌單純皰疹CMV帶狀皰疹肺孢子蟲to12mth特發(fā)性肺炎鑒別診斷參考（2）—時間HSCT后感染病原分布17精選課件不同時期感染病原的分布（%）細菌/真菌感染構成比病毒感染構成比xx血液病研究所18精選課件鑒別診斷參考（3）

--實驗室檢查實驗室結果應重視而不可依賴血象改變、ESR、CRP其他：如GM實驗，PCR，涂片，病理xx血液病研究所19精選課件CRP在HSCT后合并癥鑒別中的作用北京大學人民醫(yī)院血研所王婧黃曉軍8-60mg/L細菌感染包括細菌的混合感染病毒或真菌GVHD>60mg/L<8mg/LP<0.001xx血液病研究所20精選課件北京大學人民醫(yī)院血研所王婧黃曉軍<8mg/L8-60mg/L>60mg/L細菌及包含細菌的混合感染GVHD病毒或真菌P<0.001xx血液病研究所

CRP在HSCT后合并癥鑒別中的作用21精選課件曲霉GM抗原系列監(jiān)測n=362高危粒缺病人SandwichELISA≥2times/w,11.7%陽性30provenIA,9probableIA,264withnoIA敏感性 89.7%特異性 98.1%陽性預測值PPV 87.5%陰性預測值NPV 98.4%MaertensJetal,Blood2001;97:1604-10xx血液病研究所22精選課件鑒別診斷參考（4）

—影像檢查結果應受到重視但并不具有病原特異性高分辨CT表現(xiàn)可以不典型除CT對肺部曲菌,MRI對肝脾念珠菌病外,影像學結果對病原推測無特異性xx血液病研究所23精選課件xx血液病研究所24精選課件25精選課件xx血液病研究所26精選課件27精選課件鑒別診斷參考（5）

-病原學培養(yǎng)用藥前采集標本培養(yǎng)：某些部位標本不易采集陽性率低正確對待陽性結果

xx血液病研究所28精選課件鑒別診斷參考（6）-病理有創(chuàng)檢查（如肺活檢、腸鏡、腦活檢等）xx血液病研究所29精選課件xx血液病研究所30精選課件巨細胞和包涵體xx血液病研究所31精選課件經(jīng)驗治療培養(yǎng)結果其他病理影像輔助檢查時間部位發(fā)熱鑒別血液病患者發(fā)熱鑒別診斷xx血液病研究所32精選課件鑒別診斷參考（7）

--經(jīng)驗治療了解病原菌分布及藥敏藥物知識規(guī)范思路xx血液病研究所33精選課件感染是中性粒細胞減少/缺乏的主要合并癥

細菌!!!主要發(fā)病和死亡原因真菌病毒

xx血液病研究所34精選課件抗生素選擇的參考因素1.可能的致病菌：感染部位致病菌的流行譜2.機體的免疫狀態(tài)3.抗生素的特性35精選課件指南xx血液病研究所36精選課件EmpiricaltreatmentLowriskHighriskOraltherapymonotherapyCombinationtherapyInadults,Ciprofloxacin+amoxicillin-clavulanicacid.CefepimeorCarbapenem(excludeertapenem)Aminoglycoside+Cefepimeorantipseudomonalβlactama/βlactamaseinhibitororCarbapenem(excludeertapenem)Glycopeptide+Cefepimeorantipseudomonalβlactama/βlactamaseinhibitororCarbapenem(excludeertapenem)HUANGXiao-Jun,etal,Clinicalguidelineforthemanagemetofcancerpatientswithneutropeniaandunexplainedfever,InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005:S128-S132xx血液病研究所37精選課件疑有草綠色鏈球菌感染(草綠色鏈球菌敗血癥如不用，病死率明顯增高)嚴重的粘膜炎臨床明顯表現(xiàn)為導管相關感染(出口處或沿導管通道處炎癥)既往細菌培養(yǎng)為耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌或耐青霉素的肺炎葡萄球菌院內有頻繁的革蘭氏陽性菌爆發(fā)低血壓如經(jīng)48-72小時培養(yǎng)無陽性菌生長，則應停用應用抗革蘭氏陽性菌藥物的指征38精選課件萬古霉素是最廣泛選擇的

糖肽類抗生素需一天多次輸注需常規(guī)監(jiān)測血藥濃度偶爾：癢癥、低血壓（紅人綜合癥）腎毒性若與氨基糖苷類或Cy-A合用，腎毒性明顯39精選課件2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)萬古霉素對金葡菌的MIC值呈逐年上升趨勢WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886*一項自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監(jiān)測結果近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL*分離菌株的百分比(%)40精選課件萬古霉素的治療：MIC與成功率的關系100806040020n=9n=215610Success(%)VancomycinMIC(ug/ml)≤

0.51.0-2.0100806040020n=21n=175229Success(%)n=258VancomycinMIC(ug/ml)0.51.02.0IanM.GouldIJAA200841精選課件大劑量使用萬古霉素可明顯增加腎毒副反應*谷濃度：體內藥物的最低濃度1.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.2.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.?一項自2004年8月1日-2005年6月30日95例MRSA感染患者參加評價萬古霉素劑量與治療結果關系的前瞻性、隊列研究萬古霉素谷濃度*≥15μg/mL療程超過14天2治療醫(yī)院獲得性MRSA感染1?腎毒副反應發(fā)生率(%)11/6342精選課件萬古霉素－替考拉寧臨床療效微生物反應安全性耐萬古霉素糞腸球菌長期定殖在住院患者相當普遍(ICAAC,1998)43精選課件噁唑烷酮類抗菌藥—斯沃是繼磺胺和喹諾酮后，第三類結構全新的合成抗菌藥獨特的作用機理，良好的抗菌活性，全面覆蓋了G+球菌被認為是解決G+菌多藥耐藥的新方向和新希望分子量：337.3544精選課件唯一阻止70S起始復合物形成的抗菌藥物，影響細菌蛋白質合成起始階段，與其他抗菌藥幾乎無交叉耐藥突破性的抗菌作用機制45精選課件JonesRN,etal.JAntimicrobChemother.2006;57:279-87.病原菌MIC90(

g/mL)MIC范圍(

g/mL)敏感率(%)金黃色葡萄球菌20.12-4100.0凝固酶陰性葡萄球菌10.25-2100.0腸球菌2

0.5-2

100.0肺炎鏈球菌1

0.12-2100.0

-溶血性鏈球菌10.25-2100.0草綠色鏈球菌1

0.12-2100.0*體外抗菌活性與臨床療效之間無必然聯(lián)系MIC:最低抑菌濃度全面覆蓋G+球菌46精選課件斯沃在肺組織中具有足夠高的濃度ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.一項由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h,給藥5次后測定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度給藥后時間(小時)肺上皮細胞襯液濃度血漿濃度平均濃度(ug/mL)金葡菌MIC904ug/mL在12h給藥期間，斯沃在肺組織中濃度始終高于對金葡菌MIC9047精選課件Time(h)利奈唑胺濃度(mg/L)0510152025012345678健康受試者膿毒血癥患者休克患者血漿濃度斯沃在血漿中濃度遠高于對MRSA的MIC90值ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6斯沃對MRSA的MIC=1ug/mL48精選課件P=0.02580.0%63.5%患者生存率(%)診斷后天數(shù)斯沃?治療院內MRSA肺炎：生存率較萬古霉素提高16.5%WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.(54/85)(60/75)49精選課件斯沃萬古霉素細菌清除率(%)P=0.067P=0.091P=0.001(63/128)(44/112)(41/90)(31/93)(23/38)(8/35)斯沃?治療MRSA呼吸機相關肺炎的：細菌清除率較萬古霉素提高37.6%

KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.

50精選課件斯沃?治療MRSA呼吸機相關肺炎：生存率顯著高于萬古霉素與萬古霉素組比較，斯沃?治療組的患者生存率提高22.4%

斯沃萬古霉素患者生存率(%)P=0.02(108/134)(92/130)(86/110)(78/111)(37/44)(29/47)P=0.07P=0.19G+VAP金黃色葡萄球菌VAPMRSAVAPP=0.15VAP(223/282)(193/262)

KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.51精選課件整體(肺炎和cSSTI)臨床療效比較臨床有效率(%)利奈唑胺組和萬古霉素組臨床有效率比較停藥訪視最后一次用藥后72小時內53/6137/6049/5937/5795%CI(10.3,40.2)P=0.001595%CI(2.5,33.8)P=0.03InternationalJournalofAntimicrobialAgents(2008)inpress停藥后隨訪治療結束后的7至28天內52精選課件細菌清除率(％)停藥隨訪時，利奈唑胺對照萬古霉素細菌清除率比較95%CI(0.56,34.85)42/5332/52整體(肺炎和cSSTI)微生物學療效比較95%CI(-5.50,34.67)InternationalJournalofAntimicrobialAgents(2008)inpress53精選課件指南對斯沃的定位

2005ATS/IDSA治療院內肺炎指南經(jīng)驗性治療:

晚期發(fā)病或存在MDR病原菌感染可能的病原菌聯(lián)合抗菌治療病原菌及MDR病原菌(包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌、對抗生素敏感的腸道革蘭陰性桿菌)有抗假單胞菌活性的頭孢菌素(頭孢吡肟，頭孢他定)銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL陽性)有抗假單胞菌活性的碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)不動桿菌或β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑(哌拉西林-他唑巴坦)＋有抗綠膿桿菌活性的氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷類(阿米卡星，慶大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)利奈唑胺或萬古霉素嗜肺軍團菌ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.54精選課件斯沃?治療粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者

55精選課件Jaksic于2006年發(fā)表在ClinInfectDis隨機、雙盲、對照、多中心研究比較斯沃?和萬古霉素治療611例疑診由G+菌感染所致粒缺伴發(fā)熱癌癥患者的臨床療效。其中斯沃?組306例，萬古霉素組305例所有患者均接受斯沃?

600mgq12h或萬古霉素1gq12h治療JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.56精選課件研究設計患者隨機分組(n=611)利奈唑胺,600mgq12h(n=306)萬古霉素,1gq12h(n=305)意向治療人群(n=304)意向治療人群(n=301)改良意向治療人群(n=78)微生物學結果(n=63)無結果(n=15)臨床可評估(n=206)臨床結果(n=185)無結果(n=21)改良意向治療人群(n=66)微生物學結果(n=50)無結果(n=16)臨床可評估(n=197)臨床結果(n=177)無結果(n=20)微生物學可估(n=51)微生物學結果(n=47)無結果(n=4)微生物學可估(n=43)微生物學結果(n=37)無結果(n=5)57精選課件人群特征特征利奈唑胺組萬古霉素組特征利奈唑胺組萬古霉素組年齡(年)

均值±偏差范圍47.2±15.013-7648.1±15.715-86絕對中性粒細胞＜100/mm3100-500/mm3

＞500/mm3

無報告172(72.0)59(24.7)8(3.3)65175(72.0)63(25.9)5(2.1)58性別男女179(58.9)125(41.1)161(53.5)140(46.5)初發(fā)惡性腫瘤非白血性白血病淋巴瘤骨髓瘤實體瘤176(57.3)86(28.3)28(9.2)14(4.6)172(57.1)79(26.2)31(10.3)19(6.3)粒細胞減少持續(xù)天數(shù)均值±偏差范圍9.3±14.5-1-599.0±12.01-168疾病基線狀況進展性緩和無變化185(61.3)117(38.7)2190(64.2)106(35.8)5原發(fā)感染發(fā)熱原因不明確菌血癥導管相關性肺炎皮膚軟組織感染泌尿道感染其他89(29.3)91(29.9)34(11.2)27(8.9)27(8.9)2(0.7)34(11.2)94(31.2)89(29.6)31(10.3)23(7.6)20(6.6)3(1.0)41(13.6)入選標準：粒缺（粒細胞計數(shù)≤500/mm3）或在預計48h內可發(fā)展為粒缺的患者58精選課件P=0.52P=0.84P=0.30P=0.92(219/251)(202/237)(55/63)(171/185)(158/177)(43/50)(41/47)(32/37)臨床治愈率(%)斯沃?治療粒缺伴發(fā)熱患者的

臨床療效與萬古霉素相當JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.59精選課件與萬古霉素比較，斯沃?治療組的細菌清除率高，特別是腸球菌感染P=0.51P=0.95P=0.07P=0.02(5/9)(1/3)(27/44)(5/6)(1/4)(18/29)(4/4)(2/7)臨床治愈率(%)斯沃?治療粒缺伴發(fā)熱患者的

細菌清除率優(yōu)于萬古霉素JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.60精選課件斯沃?更快緩解患者發(fā)熱癥狀P=0.54P=0.49P=0.04P=0.01患者發(fā)熱緩解時間(天)意向治療人群臨床療效可評估人群發(fā)熱緩解天數(shù)微生物學可評估人群61精選課件斯沃?具有良好的安全性不良事件類型不良事件例數(shù)(%)P利奈唑胺組(n=303)萬古霉素組(n=300)不良事件總體229(75.6)232(77.3)0.61嚴重事件37(12.2)48(16.0)0.18藥物相關不良事件總體52(17.2)72(24.0)0.04嚴重事件3(1.0)12(4.0)導致停藥的藥物相關不良事件11(3.6)15(5.0)0.41藥物相關不良事件(發(fā)生＞5例患者)惡心10(3.3)8(2.7)NS皮疹6(2.0)10(3.3)NS嘔吐9(3.0)6(2.0)NS腹瀉3(1.0)8(2.7)NS紅斑4(1.3)6(2.0)NS血清肌酸酐升高1(0.3)5(1.7)NS腎衰竭1(0.3)7(2.3)0.0462精選課件感染部位抗生素濃度不夠感染部位的其他因素切開引流壞死組織醫(yī)生診斷有誤，如非