轉(zhuǎn)基因藥品的研發(fā)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)

轉(zhuǎn)基因藥品的研發(fā)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)

隨著歐盟和美國(guó)的藥物轉(zhuǎn)移，作為一種新的制藥行業(yè)越來(lái)越受到重視。雖然國(guó)內(nèi)相關(guān)研究增多,但目前全球僅有兩個(gè)獲批的轉(zhuǎn)基因藥品,市場(chǎng)仍在培育階段;另一方面轉(zhuǎn)基因藥品涉及到多個(gè)監(jiān)管部門(mén),國(guó)內(nèi)缺乏相應(yīng)的政策法規(guī)指導(dǎo),所以國(guó)內(nèi)的轉(zhuǎn)基因藥品產(chǎn)業(yè)化仍處于起步階段。轉(zhuǎn)基因醫(yī)藥業(yè)(國(guó)外稱(chēng)“pharming”,由farming和pharmaceutical兩個(gè)詞匯構(gòu)成)把農(nóng)牧業(yè)和醫(yī)藥業(yè)整合在一起,它利用基因工程技術(shù)在宿主動(dòng)物或植物中插入其本身無(wú)法表達(dá)的、相關(guān)藥品的基因。因此,成體的宿主動(dòng)物或植物作為生物反應(yīng)器,大量表達(dá)相應(yīng)的醫(yī)藥產(chǎn)品,經(jīng)純化以后,便可以作為藥品在臨床上使用。轉(zhuǎn)基因技術(shù)的研究和應(yīng)用已經(jīng)有三十余年的歷史,但轉(zhuǎn)基因藥品的出現(xiàn)卻是近幾年的事情。由于轉(zhuǎn)基因藥品有著生產(chǎn)成本低、安全性高等特點(diǎn),有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)未來(lái)大部分的蛋白、激素、疫苗均可用轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物進(jìn)行生產(chǎn),轉(zhuǎn)基因藥品將有數(shù)百億美元的市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)外工業(yè)化研究轉(zhuǎn)染料reperx-pa美國(guó)GTCBiotherapeutics公司研制的轉(zhuǎn)基因山羊乳汁生產(chǎn)ATryn抗凝血酶,于2006年率先在歐盟食品藥品監(jiān)督管理局(EMA)獲得批準(zhǔn)上市。ATryn抗凝血酶也稱(chēng)抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ,ATⅢ),主要治療手術(shù)血栓栓塞患者,用于先天性抗凝血酶缺乏患者。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2009年批準(zhǔn)該品在美國(guó)上市,這也是當(dāng)前唯一一個(gè)同時(shí)在歐盟與美國(guó)銷(xiāo)售的轉(zhuǎn)基因藥品。但該產(chǎn)品的銷(xiāo)售權(quán)益為多方合作,而且公司股權(quán)關(guān)系也較復(fù)雜,所以在各方協(xié)調(diào)不當(dāng)?shù)那闆r下,該產(chǎn)品的銷(xiāo)量并沒(méi)有達(dá)到市場(chǎng)預(yù)期。雖然GTCBiotherapeutics公司宣稱(chēng)2010年前九個(gè)月利潤(rùn)超過(guò)千萬(wàn)美元,但該公司于2010年12月被LFBBiotechnologiesS.A.S公司收購(gòu)。荷蘭PharmingGroupNV公司研制的轉(zhuǎn)基因兔乳汁生產(chǎn)重組人C1抑制劑(即rhC1INH),于2010年被歐盟藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。適應(yīng)癥為治療遺傳性血管性水腫,目前已經(jīng)申請(qǐng)新的適應(yīng)癥:功能延遲恢復(fù)缺血性再灌注損傷(delayedgraftfunctionischemiareperfusioninjury)。該產(chǎn)品目前還在美國(guó)尋求上市,并且該公司近一年來(lái)的市場(chǎng)銷(xiāo)量未見(jiàn)報(bào)道。國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀Sembiosys公司有一個(gè)用轉(zhuǎn)基因植物“紅花(safflower)”生產(chǎn)胰島素的項(xiàng)目,2008年在FDA批準(zhǔn)下開(kāi)始I期/II期臨床,目前已經(jīng)基本完成。其轉(zhuǎn)基因藥品與禮來(lái)的兩種胰島素比較結(jié)果顯示:其生物等效性相當(dāng),藥代和藥動(dòng)學(xué)更好,安全性好。Medicago公司的H5N1禽流感病毒疫苗,使用其自主研發(fā)的病毒樣顆粒(Virus-LikeParticles,VLP)技術(shù)平臺(tái),用一種轉(zhuǎn)基因煙草作物進(jìn)行生產(chǎn)。2011年6月,該公司通報(bào)疫苗在美國(guó)的Ⅱ期臨床結(jié)果,初步顯示該疫苗在預(yù)防流感病毒方面安全有效。GTCBiotherapeutics公司正在研究凝血因子等多種人血漿因子類(lèi)轉(zhuǎn)基因藥物,其技術(shù)平臺(tái)仍為轉(zhuǎn)基因山羊。PharmingGroupNV公司在研項(xiàng)目有人纖維蛋白原rhFIB,人膠原蛋白rhCOL,人乳鐵蛋白hLF等,技術(shù)平臺(tái)仍為轉(zhuǎn)基因兔。雖然還有許多國(guó)外公司正在進(jìn)行轉(zhuǎn)基因藥品的開(kāi)發(fā),但也有個(gè)別公司因技術(shù)或資金原因而中止了這方面的研究。國(guó)內(nèi)科研院所對(duì)轉(zhuǎn)基因藥品的研究已有近三十年的歷史,但醫(yī)藥企業(yè)專(zhuān)門(mén)進(jìn)行研究的不多,并且大多沒(méi)有進(jìn)入正常的產(chǎn)業(yè)化程序(新藥報(bào)批程序)。隨著歐盟與美國(guó)相繼批準(zhǔn)轉(zhuǎn)基因藥品正式用于臨床,國(guó)內(nèi)藥企也著手在國(guó)內(nèi)實(shí)施轉(zhuǎn)基因藥品的研究開(kāi)發(fā)與產(chǎn)業(yè)化。2005年開(kāi)始進(jìn)行轉(zhuǎn)基因藥品研究的無(wú)錫蘭諾生物技術(shù)公司也于2011年10月11日宣布,成功將人類(lèi)重組第八凝血因子的基因植入家兔基因組,培育出國(guó)內(nèi)首例含有第八凝血因子的轉(zhuǎn)基因兔。另外,2011年10月,天津天士力集團(tuán)與Sembiosys公司簽署合作協(xié)議,雙方計(jì)劃在天津合資成立新的公司,共同開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)基因藥品。對(duì)生物藥評(píng)價(jià)與研究中心的管理生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是最貼近民眾,且受政策法規(guī)調(diào)控最為嚴(yán)格的產(chǎn)業(yè)。作為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的新的類(lèi)別,加上轉(zhuǎn)基因研究本身的爭(zhēng)議性,轉(zhuǎn)基因醫(yī)藥行業(yè)的監(jiān)管調(diào)控將更加嚴(yán)格。因轉(zhuǎn)基因藥品涉及了藥品和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物兩個(gè)部分,所以美國(guó)FDA采用兩個(gè)領(lǐng)域的部門(mén)來(lái)同時(shí)對(duì)此藥品進(jìn)行管理。一個(gè)是生物藥評(píng)價(jià)與研究中心(CenterforBiologicsEvaluationandResearch,CBER),另一個(gè)是獸醫(yī)學(xué)中心(CenterforVeterinaryMedicine,CVM)。以美國(guó)對(duì)第一個(gè)上市的人用轉(zhuǎn)基因藥品ATryn的調(diào)控為例,生物藥評(píng)價(jià)與研究中心基于ATryn的安全性和有效性進(jìn)行審批;獸醫(yī)學(xué)中心保證生產(chǎn)ATryn的成體轉(zhuǎn)基因山羊的健康狀況,不但能夠持續(xù)地產(chǎn)生含藥的奶,并且可以連續(xù)繁殖7代,并且不對(duì)外界環(huán)境造成影響。另外,在ATryn獲批上市前的2009年1月15日,美國(guó)獸藥中心發(fā)布了187號(hào)指導(dǎo)原則《關(guān)于使用基因修飾而攜帶可遺傳的重組基因結(jié)構(gòu)的動(dòng)物的管理辦法》,專(zhuān)門(mén)用于管理轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。非典型藥物的產(chǎn)業(yè)化特征從整體來(lái)說(shuō),國(guó)外轉(zhuǎn)基因藥品技術(shù)較為成熟,政策法規(guī)也更完善,監(jiān)管措施更加規(guī)范。其產(chǎn)業(yè)化的特點(diǎn)如下:飼養(yǎng)流程的測(cè)量轉(zhuǎn)基因兔成為越來(lái)越多的選擇。以兔為代表的容易豢養(yǎng)的小動(dòng)物,更容易建立封閉式、規(guī)范化的飼養(yǎng)流程。生物反應(yīng)器多為乳腺反應(yīng)器,因?yàn)樗幤泛谌橹?將直接泌出體外,較少地引起轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的不良反應(yīng),而兔的乳汁量也可以達(dá)到商業(yè)要求。不過(guò),因?yàn)橹参锏某杀靖拥土?以植物作為宿主的轉(zhuǎn)基因藥品研究也不斷增多。糖基化修飾藥品及轉(zhuǎn)體藥品轉(zhuǎn)基因藥品多是普通蛋白或多肽,目前尚無(wú)法對(duì)單克隆抗體等蛋白藥品進(jìn)行糖基化修飾。而蛋白或多肽的使用途徑又是以靜脈注射為主,所以目前上市及在研的轉(zhuǎn)基因藥品多集中于人體血液蛋白酶、血漿因子、多肽和疫苗。這也是其臨床應(yīng)用特點(diǎn)所決定的。國(guó)外政府對(duì)轉(zhuǎn)基因藥品的支持雖然目前已經(jīng)有兩家藥企推出了兩個(gè)轉(zhuǎn)基因藥品上市,但由于國(guó)內(nèi)外關(guān)于轉(zhuǎn)基因食品的爭(zhēng)議不斷發(fā)酵,引發(fā)部分人們對(duì)于轉(zhuǎn)基因藥品的擔(dān)心,各國(guó)政府對(duì)轉(zhuǎn)基因藥品發(fā)展的支持也有所保留。再加上這兩家藥企都屬于科技型公司,對(duì)于行業(yè)上下游整合能力不足,尤其是市場(chǎng)推廣缺乏經(jīng)驗(yàn),所以銷(xiāo)量均不如市場(chǎng)預(yù)期。立法和法規(guī)政策支持不強(qiáng)因?yàn)檗D(zhuǎn)基因藥品涉及到藥品和轉(zhuǎn)基因動(dòng)植兩個(gè)方面,所以必須由藥品監(jiān)管部門(mén)與專(zhuān)門(mén)的動(dòng)植物監(jiān)管部門(mén)整合在一起為轉(zhuǎn)基因藥品的注冊(cè)、審評(píng)提供服務(wù),并對(duì)上市后的轉(zhuǎn)基因藥品進(jìn)行監(jiān)管。目前在美國(guó)由FDA下屬的生物藥評(píng)價(jià)與研究中心和獸醫(yī)學(xué)中心共同評(píng)審,不過(guò),可以預(yù)見(jiàn)的是,隨著以轉(zhuǎn)基因植物為宿主的轉(zhuǎn)基因藥品出現(xiàn),美國(guó)相應(yīng)的監(jiān)管法規(guī)也會(huì)出現(xiàn);同樣,監(jiān)管部門(mén)也會(huì)隨之進(jìn)行調(diào)整。轉(zhuǎn)基因藥品有著成本低、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。發(fā)展轉(zhuǎn)基因藥品產(chǎn)業(yè)不但可以降低我國(guó)醫(yī)藥成本,提升民眾健康生活質(zhì)量,更可以調(diào)控產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu),促進(jìn)科技發(fā)展。雖然國(guó)內(nèi)對(duì)于轉(zhuǎn)基因藥品的研究起步較早,但因國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域監(jiān)管空白,法規(guī)政策缺乏,使得轉(zhuǎn)基因藥品的產(chǎn)業(yè)化落在后面。直到國(guó)外轉(zhuǎn)基因藥品已經(jīng)上市,我國(guó)仍未見(jiàn)相關(guān)的申報(bào)、注冊(cè)。目前我國(guó)動(dòng)物藥品的管理不在中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA),而是在農(nóng)業(yè)部的中國(guó)