√結(jié)核性腦膜炎課件

結(jié)核性腦膜炎

（Tuberculousmeningitis）汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科莊偉端結(jié)核性腦膜炎

（Tuberculousmeningitis1Tuberculousmeningitis:

manyquestions,toofewanswers

LancetNeurol2005;4:160–70Tuberculousmeningitis:

many2概述結(jié)核性腦膜炎是由結(jié)核桿菌引起的腦膜和脊膜非化膿性炎性疾病。常繼發(fā)于粟粒性結(jié)核或體內(nèi)其他器官結(jié)核病后，好發(fā)于幼兒及青年人，冬春季多見(jiàn)。TBM的致死率和致殘率高，不同的研究指出其病死率從20%～50%不等，存活者約20%～30%遺留有永久性的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥概述結(jié)核性腦膜炎是由結(jié)核桿菌引起的腦膜和脊膜非化膿性3全球有1/3的人口感染過(guò)結(jié)核分支桿菌，每年有800～1000萬(wàn)新發(fā)的結(jié)核病患者，同時(shí)有300萬(wàn)人死于結(jié)核病，其中有30萬(wàn)是15歲以下的兒童。我國(guó)結(jié)核病疫情僅次于印度居世界第二位，全國(guó)約有5.5億人感染過(guò)結(jié)核分支桿菌，約450萬(wàn)人患有結(jié)核病。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)核感染占結(jié)核感染的1.8%～6%,是肺外結(jié)核中危害最大的一種類(lèi)型，其死亡率高、并發(fā)癥嚴(yán)重。全球有1/3的人口感染過(guò)結(jié)核分支桿菌，每年有800～10004病因病因：人型結(jié)核分枝桿菌和牛型結(jié)核分枝桿菌途徑：1、血行播散：感染灶通過(guò)血行直接播散或血行經(jīng)脈絡(luò)膜播散到軟腦膜；2、直接蔓延：腦實(shí)質(zhì)、腦膜干酪灶破潰或脊柱、顱骨乳突部的結(jié)核病灶直接蔓延。病因病因：5結(jié)核分枝桿菌感染途徑BeNA,KimKS,BishaiWR,JainSK.Pathogenesisofcentralnervoussystemtuberculosis.CurrMolMed.2009Mar;9(2):94-9.結(jié)核分枝桿菌感染途徑BeNA,KimKS,Bisha6病理

腦膜彌漫性滲出性炎癥。腦底腦膜為主要感染部位，腦底部蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)有大量灰黃色或淡黃色渾濁膠樣滲出物（單核+淋巴+纖維蛋白素等）。滲出物經(jīng)過(guò)的小動(dòng)脈和中動(dòng)脈以及其他一些血管可被感染，形成結(jié)核性血管炎，導(dǎo)致血管閉塞引起腦梗死。慢性感染時(shí)，結(jié)核性滲出物可使基底池、第四腦室流出通路阻塞引起腦積水。病理腦膜彌漫性滲出性炎癥。腦底腦7臨床表現(xiàn)起病隱襲，病程較長(zhǎng)，輕重不一。結(jié)核中毒癥狀：低熱、盜汗、食欲減退、全身乏力、疲乏感等。腦膜刺激癥狀和顱內(nèi)壓增高：早期表現(xiàn)為頭痛、嘔吐及腦膜刺激征。多為輕中度增高，通常持續(xù)1-2周。晚期梗阻性腦積水，顱內(nèi)壓多明顯增高，出現(xiàn)視神經(jīng)乳頭水腫。嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)去腦強(qiáng)直或去皮質(zhì)狀態(tài)。臨床表現(xiàn)起病隱襲，病程較長(zhǎng)，輕重不一。8腦實(shí)質(zhì)損害：（發(fā)病4-8周）表現(xiàn)為淡漠、精神不振、譫妄、妄想等精神癥狀；也可表現(xiàn)為抽搐、失語(yǔ)、偏癱、交叉癱等局灶體征；或意識(shí)障礙；腦神經(jīng)損害：以動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)和視神經(jīng)受損為多見(jiàn)，表現(xiàn)視力減退、復(fù)視和面神經(jīng)麻痹等。腦實(shí)質(zhì)損害：（發(fā)病4-8周）表現(xiàn)為淡漠、精神不振、譫妄、妄想9實(shí)驗(yàn)室檢查一般檢查：1、腦脊液(CSF)檢查2、影像學(xué)檢查實(shí)驗(yàn)室檢查一般檢查：10

腦脊液常規(guī)檢查：（A級(jí)證據(jù)Ⅰ類(lèi)推薦）

1.腦脊液(CSF)檢查：外觀無(wú)色透明或渾濁呈毛玻璃狀，留網(wǎng)可陽(yáng)性；壓力↑↑；WBC↑（50-500）以淋巴細(xì)胞為主；糖、氯化物↓；蛋白↑↑。

2.急性進(jìn)展期或結(jié)核瘤破潰時(shí)細(xì)胞數(shù)可顯著增高>1000/mm3，病初10天左右，嗜中性粒細(xì)胞比例較高(可達(dá)60％～80％)。3.隨著病情發(fā)展，淋巴細(xì)胞、激活的淋巴細(xì)胞、激活的單核細(xì)胞和漿細(xì)胞比例增加。常見(jiàn)嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、激活的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、激活的單核細(xì)胞和漿細(xì)胞并存，淋巴細(xì)胞占主體，稱(chēng)混合型細(xì)胞反應(yīng)腦脊液常規(guī)檢查：（A級(jí)證據(jù)Ⅰ類(lèi)推薦）1.腦脊液(C11經(jīng)典細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)混合型細(xì)胞反應(yīng)：嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、激活淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、激活單核細(xì)胞和漿細(xì)胞共存，比例相近。經(jīng)典細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)混合型細(xì)胞反應(yīng)：嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、激活淋12影像學(xué)診斷

X線檢查：往往是診斷TBM的有力佐證。常規(guī)胸片，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核，縱隔淋巴結(jié)核關(guān)節(jié)或脊柱有癥狀或體征，也可拍片檢查，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)改變，也有助于TBM的診斷。影像學(xué)診斷X線檢查：往往是診斷TBM的有力佐證。13

頭顱CT和MRI檢查CT/MRI檢查T(mén)BM均未發(fā)現(xiàn)有特異性表現(xiàn)，但CT/MRI檢查能確定病變部位、范圍、程度及合并癥，有助于區(qū)分TBM的病型、病期、指導(dǎo)選擇治療方法及估計(jì)預(yù)后具有重要價(jià)值。頭顱CT和MRI檢查14

CT、MRI表現(xiàn)直接表現(xiàn)有粟粒狀結(jié)核結(jié)節(jié)；滲出物與結(jié)核瘤；間接表現(xiàn)有腦水腫、腦積水與腦梗死。在增強(qiáng)CT、MRI表現(xiàn)上，受損的腦膜呈線形，彌漫性斑狀和結(jié)狀或環(huán)狀顯著性增強(qiáng)。早期常有輕度腦實(shí)質(zhì)低密度影；中期則發(fā)展為明顯腦水腫、腦積水；晚期可見(jiàn)腦實(shí)質(zhì)低密度、混雜高密度影及腦池受壓、閉塞、粘連等。CT、MRI表現(xiàn)15√結(jié)核性腦膜炎課件16√結(jié)核性腦膜炎課件17√結(jié)核性腦膜炎課件18實(shí)驗(yàn)室檢查病原學(xué)檢查：1、腦脊液免疫學(xué)檢查：檢測(cè)腦脊液中TB特異性IgM、IgG抗體。2、腦脊液微生物學(xué)檢查：腦脊液結(jié)核菌培養(yǎng)是該病診斷的常規(guī)方法之一，起決定性作用，缺點(diǎn)是時(shí)間較長(zhǎng)；腦脊液涂片抗酸染色法，比較簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，缺點(diǎn)陽(yáng)性率低，需要反復(fù)多次。3、腦脊液分子生物學(xué)檢查：是目前較常用的診斷方法。核酸指紋技術(shù)、核酸探針技術(shù)、核酸測(cè)序技術(shù)以及核酸擴(kuò)增雜交技術(shù)將結(jié)核菌陽(yáng)性率大大提高。實(shí)驗(yàn)室檢查病原學(xué)檢查：19結(jié)核菌的病原診斷（1）細(xì)菌學(xué)（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ類(lèi)推薦）TBM的細(xì)菌學(xué)診斷主要是通過(guò)腦脊液抗酸桿菌涂片和結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)檢查來(lái)確定診斷，二者也是TBM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)核菌的病原診斷（1）細(xì)菌學(xué)（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ類(lèi)推薦）20涂片法涂片法一般為檢查結(jié)核分支桿菌的首選方法，具有簡(jiǎn)便、快速、價(jià)廉的優(yōu)點(diǎn)，但是有以下局限性：①陽(yáng)性率低，約10%(0～87%)，需要檢材中的細(xì)菌≥104/ml才能找到；②特異性差，各種抗酸桿菌均可著色，需要通過(guò)進(jìn)一步的試驗(yàn)才能確定是否為結(jié)核分支桿菌；③無(wú)法區(qū)分死菌和活菌；④由于檢測(cè)原理的限制，不可能出現(xiàn)突破性的進(jìn)展。涂片法涂片法一般為檢查結(jié)核分支桿菌的首選方法，具有簡(jiǎn)便、快速21改良涂片法

結(jié)核桿菌是胞內(nèi)寄生菌，生活在細(xì)胞內(nèi)，染色困難。腦脊液離心破膜劑再涂片改良涂片法結(jié)核桿菌是胞內(nèi)寄生菌，生活在細(xì)22結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低，多在20～30%(1.7～100%)，因培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，需4-8周，失去早期診斷的價(jià)值。近年來(lái)，隨著B(niǎo)ACTEC-TB960以及BacTALERT3D檢測(cè)系統(tǒng)的應(yīng)用，陽(yáng)性率有所提高，培養(yǎng)時(shí)間也有所縮短，但是由于儀器與試劑價(jià)格昂貴，臨床難以廣泛應(yīng)用。培養(yǎng)的結(jié)果可以提供藥敏結(jié)果幫助選擇抗結(jié)核藥物，臨床仍應(yīng)常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)，可以通過(guò)增加腦脊液標(biāo)本量和反復(fù)多次檢測(cè)來(lái)提高陽(yáng)性率。

結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)結(jié)核分支桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低，多在20～30%23免疫學(xué)（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ類(lèi)推薦）①結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)在臨床中只能作為參考。②結(jié)核抗體測(cè)定

結(jié)核抗體檢測(cè)的假陽(yáng)性率在2～15%，假陰性率在5～45%?？贵w檢測(cè)不能鑒別是結(jié)核分支桿菌的急性感染還是以前對(duì)結(jié)核分支桿菌的暴露，更不能解決TBM早期診斷的問(wèn)題。免疫學(xué)（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ類(lèi)推薦）①結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)24③結(jié)核抗原測(cè)定抗原檢測(cè)的敏感性與特異性均高于抗體檢測(cè)。但由于結(jié)核分支桿菌被吞噬、形成抗原抗體復(fù)合物、及抗原量少往往會(huì)造成一定的假陰性。在結(jié)核抗原的檢測(cè)中，由于結(jié)核分支桿菌與屬內(nèi)外某些微生物有共同的抗原，往往會(huì)造成一定的假陽(yáng)性。近年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用免疫熒光或免疫細(xì)胞化學(xué)染色法進(jìn)行腦脊液?jiǎn)魏藰蛹?xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌(PPD)抗原的檢測(cè)，敏感性在83%～85.7%，特異性為93.8%～100.0%。③結(jié)核抗原測(cè)定25結(jié)核分支桿菌分泌蛋白

（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ類(lèi)推薦）結(jié)核分支桿菌分泌蛋白(又稱(chēng)胞外蛋白)，是由結(jié)核分支桿菌在早、中期分泌釋放于菌體外的一組蛋白。結(jié)核分支桿菌的分泌蛋白特異性高，含量也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)菌體抗原，較容易檢測(cè)，是目前診斷結(jié)核分支桿菌最有希望的一組蛋白抗原，對(duì)結(jié)核病的預(yù)防和診斷具有重要意義。目前常用于檢測(cè)的分泌蛋白包括：ESAT-6、MPT64、Ag85、38kd蛋白。

結(jié)核分支桿菌分泌蛋白

（A級(jí)證據(jù)，Ⅰ類(lèi)推薦）結(jié)核分支桿菌分泌26分子生物學(xué)大量的研究表明PCR技術(shù)診斷TBM的陽(yáng)性率高于腦脊液涂片鏡檢和培養(yǎng)法。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道敏感性高達(dá)50～100%，特異性為62.6～98%。但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，PCR作為一種診斷手段仍然存在相當(dāng)?shù)募訇?yáng)性和假陰性，不同文獻(xiàn)報(bào)道PCR在診斷TBM的敏感性和特異性差異很大，但公認(rèn)不能將PCR結(jié)果作為唯一確診手段。

分子生物學(xué)大量的研究表明PCR技術(shù)診斷TBM的陽(yáng)性率高于腦脊27其他檢查手段（A級(jí)證據(jù)，Ⅱa類(lèi)推薦）

腦脊液中腺苷脫氨酶（ADA）、乳酸、細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子1(slCAM一1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)等的水平對(duì)TBM診斷有一定幫助。其他檢查手段（A級(jí)證據(jù)，Ⅱa類(lèi)推薦）28診斷結(jié)核接觸史、卡介苗接種史臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征以及腦實(shí)質(zhì)損害的局灶神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征實(shí)驗(yàn)室檢查:CSF、CT/MRI等的實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)有上述臨床表現(xiàn)，在CSF培養(yǎng)或抗酸桿菌涂片中發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌即可確診。診斷結(jié)核接觸史、卡介苗接種史292009年結(jié)核性腦膜炎國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)

結(jié)核性腦膜炎（2009）的診斷評(píng)分1、臨床標(biāo)準(zhǔn)2、腦脊液標(biāo)準(zhǔn)3、腦影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)4、其他神經(jīng)系統(tǒng)外結(jié)核的證據(jù)。2009年結(jié)核性腦膜炎國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)

結(jié)核性腦膜炎（2009）30鑒別診斷

細(xì)菌性腦膜炎

起病急、癥狀重、多伴有高熱等感染性休克或敗血癥表現(xiàn)；腦脊液檢查外觀渾濁或米湯樣改變，細(xì)胞數(shù)1000/mm3以上，蛋白明顯增高。鑒別診斷細(xì)菌性腦膜炎31鑒別診斷

新型隱球菌性腦膜炎起病隱襲，進(jìn)展緩慢；以顱內(nèi)壓增高為主的臨床表現(xiàn)如頭痛劇烈、視力下降等；腦脊液檢查呈現(xiàn)“三高一低”，壓力高、細(xì)胞數(shù)增高和蛋白含量增高而糖含量降低，墨汁染色可見(jiàn)帶有莢膜的新型隱球菌，是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)需反復(fù)多次檢查；腦脊液真菌培養(yǎng)一般3-5天可有新型隱球菌生長(zhǎng)。鑒別診斷新型隱球菌性腦膜炎32鑒別診斷

其他腦膜炎如病毒性腦膜炎系由各種病毒引起的腦膜感染，根據(jù)臨床、血液、腦脊液的特征性改變較易診斷。腦膜癌病是由身體其他器官的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到腦膜而致，通過(guò)全面檢查可發(fā)現(xiàn)顱外的癌性病變。鑒別診斷其他腦膜炎33治療

綜合性治療藥物治療耐藥與耐多藥TB菌感染的治療全身支持對(duì)癥治療并發(fā)癥的防治（早期、聯(lián)合、足量、長(zhǎng)期和頓服）治療綜合性治療341.抗結(jié)核治療

藥物：異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、鏈霉素(S)、乙胺丁醇(E)是最有效的抗結(jié)核一線藥物；對(duì)氨基水楊酸(PSA)、丁胺卡那為二線藥物；氨硫脲與環(huán)絲氨酸為三線藥物。1.抗結(jié)核治療藥物：35主要一線抗結(jié)核藥物異煙肼10-20mg/kg/d，qd，靜脈/口服，1-2年利福平10-20mg/kg/d，qd，口服，6-12月吡嗪酰胺20-30mg/kg/d，tid，口服，2-3月鏈霉素20-30mg/kg/d，qd，肌注，3-6月乙胺丁醇10-20mg/kg/d，qd，口服，2-3月主要一線抗結(jié)核藥物異煙肼10-20mg/kg/d，qd，靜脈36

治療方案2HSR/4HS2E/6HE2HS2R/10HE2HSRZ/10HE治療方案372.皮質(zhì)類(lèi)固醇激素

激素的作用：減輕中毒癥狀；抑制炎癥反應(yīng)；減少腦水腫及降低顱內(nèi)壓；抑制纖維化防止粘連等。2.皮質(zhì)類(lèi)固醇激素激素的作用：38

激素應(yīng)用的指征：顱內(nèi)壓升高；合并腦積水、血管炎或蛛網(wǎng)膜炎；腦脊液中蛋白含量明顯增高；結(jié)核球伴周?chē)[；視覺(jué)損害；腎上腺功能不全的替代治療；患