抗癲癇藥物的相互作用與合理用藥

抗癲癇藥物的相互作用與合理用藥癲癇不同方案治療的療效

既往未治療的病人470例嘗試所有辦法未達到無發(fā)作36%

首選單藥治療無發(fā)作率47%合并用藥無發(fā)作率3%三選單藥治療無發(fā)作率1%

KwanP,BrodieMJ.NEnglJMed.2000;342:314-319.次選單藥治療無發(fā)作率13%2020/11/42

癲癇治療的一般規(guī)律

新診斷癲癇

47%

一線AEDs發(fā)作停止

13%

二線AEDs發(fā)作停止

難以控制40%

多藥治療外科干預(yù)2020/11/43聯(lián)合用藥的指征單藥治療無效的發(fā)作混合類型發(fā)作2020/11/44抗癇藥聯(lián)合應(yīng)用原則不同作用機制藥物相配伍(藥效學(xué)）藥物間的相互作用少或無（藥動學(xué)）不良反應(yīng)少或無重疊監(jiān)測血藥濃度

臨床療效及患者耐受性最好，費用最低2020/11/45

理想的AEDs特征吸收快血漿蛋白結(jié)合率低半衰期長，呈線性動力學(xué)活性代謝產(chǎn)物少或無藥物相互作用少或無不良反應(yīng)少價格低廉2020/11/46抗癇藥主要作用機制中樞抑制性遞質(zhì)—GABA中樞興奮性遞質(zhì)—谷氨酸、天門冬氨酸、已酰膽堿離子通道——電壓依賴性（NaCaK）化學(xué)性（CaNaCl）2020/11/47AEDs對鈉通道的主要作用①減少最大鈉離子內(nèi)流的幅度②阻斷電壓依賴性失活向過度去極化的轉(zhuǎn)移③延緩鈉通道從失活狀態(tài)的恢復(fù)

CBZPHTVPAOXCLTGTPMZNS2020/11/48電壓門控性鈣離子通道與AEDs

分為BLNPQRT七種亞型,大腦有L、

P/Q、N、T四種亞型表達，前三種屬于高電壓激活通道，T型為低電壓激活通道.阻滯L型通道的同時可以產(chǎn)生抗驚厥和誘發(fā)驚厥發(fā)作的作用，L型通道拮抗劑可誘發(fā)失神發(fā)作。CBZPHTPBTPM有拮抗L型通道的作用，但它們的抗癲癇作用難以預(yù)測。2020/11/49電壓門控性鈣離子通道與AEDs

LEVTPM可阻滯N通道，

LTGGBP阻滯P/Q通道。ZNSVPA及TPM可抑制T型鈣離子通道乙琥胺、丙戊酸鈉和托吡酯具有抑制T型鈣離子通道2020/11/410氯離子通道、GABA與抗癲癇藥物

CNS的氯離子通道屬于配基門控性離子通道，主要受GABA與甘氨酸的調(diào)控.GABA通過A、B、C三種受體發(fā)揮中樞抑制作用

PBBZsTPM與GABAA結(jié)合，引起氯離子通道的開放，使神經(jīng)細胞膜超極化。PB主要延長通道的開放時間，BZs增加氯離子通道的開放頻率，TPM增加通道開放頻率的位點有不同。2020/11/411氯離子通道、GABA與抗癲癇藥物

脫羧酶

轉(zhuǎn)氨酶↖㈠↓↓

VGB

↙㈠TGB

谷氨酸——GABA——

琥珀酸半醛——膠質(zhì)細胞攝↑㈩GBP2020/11/412

幾種抗癇藥的作用機制藥物

作用機制PHTBNsPBESMVPALTGTMPVGBGBPFBMCBZ

電壓依賴性鈉通道＋＋＋＋＋

電壓依賴性鈣通道＋＋＋＋＋＋

GABA介導(dǎo)的氯通道＋＋＋

谷氨酸受體作用＋＋

GABA作用＋＋＋

2020/11/413AEDs藥動學(xué)的相互作用肝藥物酶誘導(dǎo)——肝藥物酶抑制——血漿蛋白替代——

藥物吸收的交互作用——2020/11/414

AEDs與肝藥物酶

CYP分為4個主要家族和若干個亞家族同工酶,每種AED可以同時作用于一種或多種同工酶，至少有8種CYP同工酶與AED代謝有關(guān)。

2020/11/415與AEDs代謝有關(guān)的主要同工酶CBZ

CYP3A4CYP3A2CYP2A6

CYP2C19CYP2D6PHT90%CYP2C9其余CYP2C19UGTPBCYP2C9CYP2C19VPA50%UGTCYP2C9CYP2C19TPM80%以原型排泄，其余CYP2C9CYP2C19

LTG70%UGT,10%原型TGPCYP3A4UGTFBMCYP2E1CYP3A4

CYP2C19

2020/11/416AEDs對CYP的誘導(dǎo)對CYP廣譜誘導(dǎo)——

CBZPBPHTPRI對CYP同工酶選擇性誘導(dǎo)——CYP3A4

FBMOXCTPM(＞200mg/d)

LTG(300mg/d)?2020/11/417AEDs對CYP的抑制VPACYP2C19UGT(LTG代謝）

OXCCYP2C19（弱）FBMCYP2C19

TPMCYP2C192020/11/418無肝酶誘導(dǎo)或抑制作用AEDsGBPLEVVGBPregabalin2020/11/419藥物相互作用:對細胞色素P450的影響廣譜誘導(dǎo): 苯妥英 卡馬西平

苯巴比妥

撲癇酮CYP3A4誘導(dǎo): 奧卡西平

菲氨脂

托吡酯(>200mg/日)

拉莫三嗪?(300mg/日)酶誘導(dǎo)酶抑制丙戊酸(UGT,CYP2C9),奧卡西平(CYP2C19)與AED和非AED藥物廣泛作用部分相互作用2020/11/420AEDs血漿蛋白的替代作用

藥物血漿蛋白結(jié)合率（%）PB40-50PHT90CBZ65-85VPA90-95TPM13LTG55OXC40TGP96

ESMGBPVGB均為02020/11/421AEDsCharacteristic2020/11/422新型AEDs對傳統(tǒng)AEDs的影響DRUGGabapentinLamotrigine

LevetiracetamOxcarbazepine

TiagabineTopiramate

VigabatrinZonisamidePHT,phenytoin;CBZ,carbamazepine;VPA,sodiumvalproate;

PHB,phenobarbital;PMD,primidone

AdaptedfromFrenchandGidal.Epilepsia2000;41:suppl8PHTnonenone

nonemay

increasenonemay

increasenonenoneCBZnonenone

nonenone

nonenone

nonenone

VPAnone25%

decreasenonenone

nonenone

nonenone

PHBnonenone

noneslight

decreasenonenone

nonenonePMDnonenone

nonenone

noneNone

nonenone2020/11/423傳統(tǒng)AEDs對新型AEDs的影響DRUG

CarbamazepinePhenobarbitalPhenytoinPrimidoneValproateGBP,gabapentin;LTG,lamotrigine;TPM,topiramate;TGB,tiagabine;

LTC,Levetiracetam;ZNA,Zonisamide;OXC(MHD),oxcarbazepine(monohydroxyderivative);VGB,VigabatrinGBP

nonenonenonenonenoneLTG

decdecdecdec+TPM

decdecdecdecnoneTGB

decdecdecdecnoneLEV

nonenonenonenonenoneZON

decdecdecdecnoneOXC

(MHD)decnonedecDec

(slight)VGB

nonenonenonenonenone2020/11/424根據(jù)AED作用機制配伍

最佳組合CBZ/PHT+TMPGBPCBZ/PHT+TGBVGBFBM不合理組合CBZ+PHTTGB+GBPTGB+VGB2020/11/425根據(jù)AED相互作用配伍合理組合VPA+LTGGBPTPMLEVOXC+任何其他藥物

GBP,LEV,TPM不合理組合

CBZ+PHTPB+CBZ(PHTV