自身抗體與心律失常

自身抗體與心律失常許多疾病是由自身免疫引起，包括多系統(tǒng)疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡）和器官特異性疾?。ㄈ鏘型糖尿病和Graves?。〥avidsonA,DiamondB.Autoimmunediseases.NEnglJMed2001;345:340-350.。過去多數(shù)人們未意識(shí)到自身免疫是心血管疾病的主要病理機(jī)制之一，也未理解兩者之間的潛在關(guān)系。然而，越來越多的證據(jù)表明一些心血管疾病是由自身免疫介導(dǎo)的。新近的研究提示自身抗體在心律失常的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用，包括心房顫動(dòng)、心率及節(jié)律的調(diào)節(jié)、傳導(dǎo)系統(tǒng)異常和室性心律失常。DavidsonA,DiamondB.Autoimmunediseases.NEnglJMed2001;345:340-350.AmitalH,ShoenfeldY.Naturalautoantibodies,heralding,protectingandinducingautoimmunity.In:ShoenfelY,MeroniP-L,GershwinME,eds.Autoantibodies.2nded.Amsterdam:ElsevierScience;2007:7-12一、自身免疫與自身抗體自身抗體一直被認(rèn)為是自身免疫疾病的必要條件。但是在健康人體內(nèi)也有自然存在低水平的自身抗體。這些天然的自身抗體執(zhí)行身體防御以及監(jiān)視自身免疫功能，包括早期的先天免疫功能，清除內(nèi)源性凋亡，抗粥樣硬化、抗腫瘤以及抗自身免疫疾病等。PaulWE.FundamentalImmunology.6thed.Piladelphia:WoltersKluwer/LippincottWilliams&Wilkins;2008.特異性、抗原多樣性、及自身耐受性是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的標(biāo)志。生命體的防御系統(tǒng)包括T細(xì)胞和B細(xì)胞（針對(duì)病原體產(chǎn)生抗體）。制造病原特異性抗體是一個(gè)復(fù)雜的過程，需要宿主對(duì)其有耐受機(jī)制而防止損傷自身。當(dāng)生理性耐受機(jī)制混亂時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致自身免疫疾?。▓D1）。圖1免疫耐受與自身免疫疾病。圖中顯示了正常免疫耐受的內(nèi)在調(diào)節(jié)與外部調(diào)節(jié)機(jī)制。失去耐受性導(dǎo)致自身抗體不適當(dāng)?shù)纳啥鹱陨砻庖呒膊?。二、心律失常與自身免疫與既往假設(shè)不同，證據(jù)提示許多心血管疾患的發(fā)生過程中有自身抗體參與。NussinovitchU,ShoenfeldY.Anti-troponinautoantibodiesandthecardiovascularsystem.Heart2010;96:1518-1524.NussinovitchU,ShoenfeldY.Anti-troponinautoantibodiesandthecardiovascularsystem.Heart2010;96:1518-1524.SitiaS,AtzeniF,Sarzi-PuttiniP,etal.Cardiovascularinvolvementinsystemicautoimmunediseases.AutoimmunRew2009;8:281-286.已知有自身免疫性疾病患者常有心電圖表現(xiàn)異常。例如，一項(xiàng)對(duì)50例進(jìn)展性系統(tǒng)性硬化患者進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖記錄，62%出現(xiàn)異常，包括室上性心動(dòng)過速、傳導(dǎo)異常、成對(duì)室早、及室性過速。有些自身抗體直接與某些心律失常相關(guān)（圖2）。LazzeriniPE,CapecchiPl,GuideriF,etal.Connectivetissuediseasesandcardiacrhythmdisorders:anoverview.AutoimmunRev2006;5:306-313.圖2自身抗體與心律失常。本圖顯示與緩慢性（紅色）及快速性（綠色）心律失常相關(guān)的自身抗體。HSP65=熱休克蛋白65；M2受體＝毒蕈堿膽堿能2型受體；NA/K-ATP酶＝鈉-鉀泵。緩慢性心律失常1.竇性心動(dòng)過緩1986年，Maisch等在45例病竇綜合征患者中發(fā)現(xiàn)29%的患者體內(nèi)存在著抗人類竇房結(jié)抗體，這是人們首次揭示自身抗體在引起竇房結(jié)功能異常中的作用。LazzeriniPE,CapecchiPl,GuideriF,etal.LazzeriniPE,CapecchiPl,GuideriF,etal.Autoantibody-mediatedcardiacarrhythmias:mechanismsandclinicalimplications.BasicResCardiol2008;103:1-11.在抗-Ro/SSA抗體陽性婦女中，其胎兒及新生兒的竇性心動(dòng)過緩發(fā)生比例較高。7一項(xiàng)新生兒狼瘡的登記研究發(fā)現(xiàn)，184例先天性心臟阻滯患兒的母親抗-Ro/SSA及抗-La/SSB抗體陽性。在78例胎兒中3例（3.8%）表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過緩（<100bpm）。Costedoat-ChalumeauN,AmouraZ,VillainE,etal.Costedoat-ChalumeauN,AmouraZ,VillainE,etal.Anti-SSA/Roantibodiesandtheheart:morethancompletecongenitalheartblock?Areviewofelectrocardiographicandmyocardialabnormalitiesandoftreatmentoptions.ArthritisResTher2005;7:69-73.動(dòng)物試驗(yàn)支持疾病特異性抗體是形成竇房結(jié)功能異常的原因這個(gè)假說。將從先天性心臟阻滯患兒母體內(nèi)提純的人類免疫球蛋白G（IgG）包括抗-Ro/SSA及抗-La/SSB抗體，被動(dòng)傳遞給妊娠11天的鼠體內(nèi)后，70%的新生鼠出現(xiàn)顯著竇性心動(dòng)過緩（竇性心率下降56%）。6，8，EisenA,ArnsonY,DovrishZ,HadaryR,AmitalH.Arrhythmiasandconductiondefectsinrheumatologicaldiseases—acomprehensivereview.SeminArthritisRheum2008;39:145–156.當(dāng)Langendorff-灌注的鼠心臟被灌注包含抗-Ro/SSA及抗-La/SSB抗體的IgG（陽性IgG)后，光學(xué)動(dòng)作電位記錄到心臟在進(jìn)展為房室阻滯之前先出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩。6，8在急性暴露于陽性IgG時(shí)，對(duì)游離的兔竇房結(jié)細(xì)胞進(jìn)行膜片鉗記錄，顯示L型鈣電流（ICa,L）及T型鈣電流明顯抑制，但是少有超極化激活的起搏電流或延遲整流鉀電流抑制（圖3）。HuK,QuK,YueY,etal.Functionalbasisofsinusbradycardiaincongenitalheartblock.CircRes2004;94:e32-e38.電流鉗記錄這些細(xì)胞顯示跳動(dòng)頻率明顯減慢，伴動(dòng)作電位幅度及4相斜率下降。10竇性心動(dòng)過緩的分子機(jī)制被認(rèn)為是自身抗體直接與鈣通道α1D蛋白結(jié)合，而后者組成了胎兒竇房結(jié)細(xì)胞ICa,L并且調(diào)整竇房結(jié)的除極。KarnabiE,BoutjdirM.Roleofcalciumchannelsincongenitalheartblock.EisenA,ArnsonY,DovrishZ,HadaryR,AmitalH.Arrhythmiasandconductiondefectsinrheumatologicaldiseases—acomprehensivereview.SeminArthritisRheum2008;39:145–156.HuK,QuK,YueY,etal.Functionalbasisofsinusbradycardiaincongenitalheartblock.CircRes2004;94:e32-e38.KarnabiE,BoutjdirM.Roleofcalciumchannelsincongenitalheartblock.ScandJImmunol2010;72:226–234.圖3自身抗體誘導(dǎo)的引發(fā)心律失常的細(xì)胞事件。A.抗-Ro/SSA抗體；B.抗-β1腎上腺素受體抗體；C.抗-M2毒蕈堿膽堿能受體；D.抗-Na/K-ATP酶抗體。[Ca2+]i=細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度；cAMP=環(huán)磷酸腺苷；ERK=細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控激酶；IKACh=乙酰膽堿激動(dòng)的鉀電流；M2受體＝毒蕈堿膽堿能2型受體；Na/K-ATP酶＝鈉鉀泵。同時(shí)，在原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病及Chagas病患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有激動(dòng)劑樣活性直接作用于毒蕈堿膽堿能2型受體（M2受體）的自身抗體與竇房結(jié)功能異常相關(guān)。HernandezCC,NascimentoJH,ChavesEA,etal.AutoantibodiesenhanceHernandezCC,NascimentoJH,ChavesEA,etal.AutoantibodiesenhanceagonistactionandbindingtocardiacmuscarinicreceptorsinchronicChagas’disease.JReceptSignalTransductRes2008;28:375–401.SchulzeW,KunzeR,WallukatG.PathophysiologicalroleofautoantibodiesagainstG-protein-coupledreceptorsinthecardiovascularsystem.ExpClinCardiol2005;10:170–172.在這些研究中，血清或IgG的作用可以被阿托品阻斷，提示M2受體參與其中。此外，從Chagas病患者中提取的抗M2受體的自身抗體可以通過減少環(huán)磷酸腺苷（圖3）而使游離的鼠心房明顯心動(dòng)過緩。13抗-M2受體抗體可使游離豚鼠心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程縮短，在抑制L型鈣電流的同時(shí)增強(qiáng)鉀離子外流，這些作用呈劑量依賴性，而與氯化氨甲酰膽堿類似。YoshikawaT,BabaA,NagatomoY.Autoimmunemechanismsunderlyingdilatedcardiomyopathy.CircJ2009;73:602–607.YoshikawaT,BabaA,NagatomoY.Autoimmunemechanismsunderlyingdilatedcardiomyopathy.CircJ2009;73:602–607.DelCorssoC,deCarvalhoAC,MartinoHF,VarandaWA.SerafrompatientswithidiopathicdilatedcardiomyopathydecreaseICaincardiomyocytesisolatedfromrabbits.AmJPhysiolHeartCircPhysiol2004;287:H1928–H1936.傳導(dǎo)系統(tǒng)異常在自身免疫疾病患者中，傳導(dǎo)障礙如束支阻滯和房室阻滯較常見，發(fā)生率為5%～35%。9在25%進(jìn)展性系統(tǒng)性硬化患者及35%類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中發(fā)現(xiàn)有針對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的抗體，這些抗體的存在與傳導(dǎo)異常相關(guān)（P〈0.001）。在數(shù)例傳導(dǎo)異常的病例中涉及到自身抗體。35.7%的心臟傳導(dǎo)障礙而不伴其他心臟異常的患者中存在抗-β腎上腺素能抗體。7Langendorff灌注的鼠心臟給予抗-β2腎上腺素能抗體時(shí)，產(chǎn)生心動(dòng)過緩及傳導(dǎo)阻滯，沖洗后可逆。EscobarAL,Fernandez-GomezR,PeterJC,etal.IgGsandMabsagainstthebeta2-adrenoreceptorblockA-VconductioninEscobarAL,Fernandez-GomezR,PeterJC,etal.IgGsandMabsagainstthebeta2-adrenoreceptorblockA-Vconductioninmousehearts:apossibleroleinthepathogenesisofventriculararrhythmias.JMolCellCardiol2006;40:829–837.慢性Chagas病伴復(fù)雜心律失?；颊叩难寮癐gG使Langendorff灌注的兔心臟產(chǎn)生房室阻滯。這些作用可被阿托品阻斷，提示存在有類似毒蕈堿激動(dòng)劑樣活性作用的自身抗體。7同樣，從系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者具有抗-Ro/SSA活性的IgG片斷使Langendorff灌注的兔心臟產(chǎn)生高度房室阻滯，而健康人的血清不會(huì)導(dǎo)致房室阻滯。9，13膜片鉗研究顯示在兔心室肌細(xì)胞中抗-Ro/SSA陽性IgG抑制ICa,L31.6%，而對(duì)照組血清則無作用。先天性完全心臟阻滯在子宮內(nèi)或在新生兒期診斷的完全性心臟阻滯的大多數(shù)與母親抗-Ro/SSA抗體陽性相關(guān)，并且孕婦抗-Ro/SSA抗體陽性先天性完全心臟阻滯的的風(fēng)險(xiǎn)大約為2%。9，13在一項(xiàng)大規(guī)模多中心研究中，通過酶聯(lián)免疫吸收試驗(yàn)來識(shí)別，心臟阻滯患兒母親的抗-Ro/SSA及抗-La/SSB抗體的陽性率分別為100%，76%。母體內(nèi)的抗-Ro/SSA抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒的循環(huán)引起先天性完全性心臟阻滯。用人類重組Ro/SSA抗原活化免疫的雌鼠，所生產(chǎn)的下一代伴有不同傳導(dǎo)障礙，包括完全性心臟阻滯。9這些自身抗體會(huì)導(dǎo)致心律失常。當(dāng)用抗-Ro/SSA抗體灌注時(shí)，三分之一的Langendorff預(yù)備的兔心臟表現(xiàn)出心臟阻滯，而用對(duì)照IgG灌注的則未表現(xiàn)出心臟阻滯。9在游離的兔心室肌中抗-Ro/SSAIgG也抑制內(nèi)向31.6%的ICa，L，提示抗體直接調(diào)控心臟離子通道的活性。一項(xiàng)類似研究，證明這種抑制是通過抗體與L型Ca2+通道成孔的α亞單位（α1C）之間的直接物理作用。11這些結(jié)果提示抗-Ro/SSA抗體與通過抑制ICa,L引起完全性心臟阻滯之間存在因果關(guān)系（圖3）。慢性暴露于能引起完全性心臟阻滯的自身抗體導(dǎo)致Ca2+通道抑制并且細(xì)胞內(nèi)Ca2+調(diào)控異常，隨之進(jìn)行性房室結(jié)毀損而使其纖維化、鈣化。這些結(jié)構(gòu)改變使傳導(dǎo)異常不可逆。表1中列舉了緩慢性心律失常、自身抗體、相關(guān)疾病及發(fā)病機(jī)理。表1自身抗體與緩慢性心律失常心律失常自身抗體相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)理竇性心動(dòng)過緩抗竇房結(jié)病態(tài)竇房結(jié)綜合征抗Ro/SSA,抗La/SSB新生兒狼瘡綜合征T型與L型Ca2+通道的α1D和α1C亞基交叉反應(yīng)↓ICa,L，↓ICa,T抗M2受體擴(kuò)張型心肌病Chagas病在傳導(dǎo)組織內(nèi)對(duì)M2受體的激動(dòng)劑樣活性↓cAMP，↑IKACh，↓ICa,L傳導(dǎo)異?？功?、抗β2腎上腺素能受體先天性傳導(dǎo)紊亂（房室傳導(dǎo)阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯）擴(kuò)張型心肌病在傳導(dǎo)組織內(nèi)對(duì)β2腎上腺能受體激動(dòng)劑樣活性↑Gi，↑GIRK，↓ICa,L抗M2受體Chagas病M2受體的激動(dòng)劑樣活性↓cAMP，↑IKACh，↓ICa,L抗Ro/SSA系統(tǒng)性紅斑狼瘡↓ICa,L，↓ICa,T先天性完全心臟阻滯抗Ro/SSA新生兒狼瘡綜合征L型Ca2+通道α1C亞基交叉反應(yīng)→L型Ca2+通道內(nèi)在化→[Ca2+]失調(diào)→細(xì)胞死亡→炎癥反應(yīng)→纖維化↓ICa,L四、快速性心律失常1.室上性快速心律失常室上性快速心律失常多見于有自身免疫疾病的病人，其癥狀發(fā)展明顯與自身抗體有關(guān)（圖2）。不適宜竇性心動(dòng)過速不適宜竇性心動(dòng)過速的特征為非陣發(fā)性、持續(xù)升高的心率，還有（或者）動(dòng)輒大量運(yùn)動(dòng)即心跳加劇，對(duì)這種挑戰(zhàn)性疾病的發(fā)病機(jī)理了解尚不充分，但有可能是交感神經(jīng)失衡和竇房結(jié)自律性過強(qiáng)。Chiale等發(fā)現(xiàn)，在52%的不適宜竇性心動(dòng)過速患者體內(nèi)出現(xiàn)抗β腎上腺素抗體，而在健康人體內(nèi)則沒有發(fā)現(xiàn)。是患者體內(nèi)的免疫球蛋白（IgG）誘發(fā)了具有正性變時(shí)性作用的環(huán)腺苷酸（cAMP）的明顯增加。ChialePA,GarroHA,SchmidbergJ,etal.Inappropriatesinustachycardiamayberelatedtoanimmunologicdisorderinvolvingcardiacbetaandrenergicreceptors.HeartRhythm2006;3:1182–1186.抗β腎上腺素抗體表現(xiàn)為激動(dòng)劑樣活性特質(zhì)，顯然是與帶抗原的宿主的二次細(xì)胞外循環(huán)相互作用?？贵w集結(jié)到β腎上腺素受體，激活了GSα和腺嘌呤環(huán)化酶，促使環(huán)腺苷酸積累（圖3）。17這可能是一些不適宜竇性心動(dòng)過速患者有交感神經(jīng)過敏的基本原因。尚有一些問題待以解決，但按照抗β腎上腺素能受體抗體的情況，就可以根據(jù)發(fā)病機(jī)理對(duì)這些患者分類進(jìn)行靶向治療。（2）心房顫動(dòng)很多因素，包括電、組織、神經(jīng)介質(zhì)和炎癥過程都對(duì)房顫起作用。自身免疫機(jī)構(gòu)也有影響。多種抗體與房顫有關(guān)（圖2）。房顫中檢測(cè)出的第一種抗體就是抗肌凝蛋白重鏈。FuM.Autoantibodiesinatrialfibrillation:actors,biomarkersorbystanders?Howfarhavewecome?Cardiology2009;112:178–179.這些抗體以前在心肌炎和擴(kuò)張型心肌病的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)過。對(duì)10例突發(fā)房顫患者和10例年齡匹配的對(duì)照個(gè)體進(jìn)行血清分析，結(jié)果顯示抗肌凝蛋白重鏈出現(xiàn)在6位患者和1例對(duì)照個(gè)體中，出現(xiàn)概率明顯不同。18此外，抗Na/K-ATP酶，M2受體，β1腎上腺素受體，和FuM.Autoantibodiesinatrialfibrillation:actors,biomarkersorbystanders?Howfarhavewecome?Cardiology2009;112:178–179.肌纖維膜Na/K-ATP酶調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Na+和Ca2+在心肌細(xì)胞中的，能影響膜靜息電位，肌肉的收縮力，易發(fā)生心律失常（圖3）。在一位包括95例充血性心力衰竭患者的人群中，16%的患者被檢測(cè)出體內(nèi)有抗Na/K-ATP酶的α催化亞基的抗體，而在48例與年齡的對(duì)照個(gè)體中卻未檢測(cè)到。14，BabaA,YoshikawaT,ChinoM,etal.Autoantibodies:newupstreamtargetsofparoxysmalatrialfibrillationinpatientswithcongestiveheartfailure.JCardiolBabaA,YoshikawaT,ChinoM,etal.Autoantibodies:newupstreamtargetsofparoxysmalatrialfibrillationinpatientswithcongestiveheartfailure.JCardiol2002;40:217–223.M2受體調(diào)節(jié)心臟的副交感神經(jīng)的信號(hào)功能，迷走神經(jīng)張力性紊亂促進(jìn)房顫的發(fā)生。對(duì)三組年齡匹配的104例對(duì)象檢測(cè)自身抗體的研究中，擴(kuò)張型心肌病患者、慢性房顫但無心室功能障礙的患者和健康的人中有抗M2受體抗體的分別占40%、24%和8%。BabaA,YoshikawaT,FukudaY,etal.AutoantibodiesagainstM2-muscarinicacetylcholinereceptors:newupstreamtargetsinatrialfibrillationinpatientswithdilatedcardiomyopathy.EurHeartJ2004;25:1108–1115.對(duì)于有擴(kuò)張型心肌病患者的多變量分析顯示，出現(xiàn)M2受體的自身抗體是房顫的獨(dú)有征兆。當(dāng)注射到雞胚胎內(nèi)時(shí)，擴(kuò)張型心肌病患者和房顫患者的抗M2受體抗體，表現(xiàn)為激動(dòng)劑樣活性，產(chǎn)生負(fù)性變時(shí)性效應(yīng)，引起室上心律失常。而針對(duì)人類M2受體的二次細(xì)胞外循環(huán)產(chǎn)生的抗體，會(huì)使游離的豚鼠心肌細(xì)胞中的K+BabaA,YoshikawaT,FukudaY,etal.AutoantibodiesagainstM2-muscarinicacetylcholinereceptors:newupstreamtargetsinatrialfibrillationinpatientswithdilatedcardiomyopathy.EurHeartJ2004;25:1108–1115.存在針對(duì)β1腎上腺受體和M2受體的抗體的抗體都是發(fā)生房顫的強(qiáng)烈征兆。在38例Graves病患者中的比值比為33.61。StavrakisS,YuX,PattersonE,etal.StavrakisS,YuX,PattersonE,etal.Activatingautoantibodiestothebeta-1adrenergicandM2muscarinicreceptorsfacilitateatrialfibrillationinpatientswithGraves’hyperthyroidism.JAmCollCardiol2009;54:1309–1316.熱休克蛋白65是應(yīng)激反應(yīng)元素，其作用是作為細(xì)胞內(nèi)護(hù)衛(wèi)，有助于其他蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。在一項(xiàng)前瞻性研究中，有329例接受過冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的患者，其中62例患者（19%）術(shù)后有房顫。多變量分析顯示，術(shù)前血液樣本中出現(xiàn)抗熱休克蛋白65與房顫密切相關(guān)而C反應(yīng)蛋白與房顫無關(guān)。BabaA,FuM.Autoantibodiesinatrialfibrillation:actor,biomakerorbystander?Autoimmunity2008;41:470–472.2.室性快速心律失常（1）室性心動(dòng)過速在數(shù)種疾病狀態(tài)下室性快速心律失常與自身抗體有關(guān)。經(jīng)24小時(shí)Holter記錄發(fā)現(xiàn)，抗Ro/SSA抗體呈陽性的結(jié)締組織疾病患者比抗Ro/SSA抗體陰性沒有結(jié)構(gòu)性心臟異?；颊邚?fù)雜性室性心律失常的發(fā)生率高（50%vs10%）。LazzeriniPE,CapecchiPL,GuideriF,etal.Comparisonoffrequencyofcomplexventriculararrhythmiasinpatientswithpositiveversusnegativeanti-Ro/SSAandconnectivetissuedisease.AmJCardiol2007;100:1029–1034.LazzeriniPE,CapecchiPL,GuideriF,etal.Comparisonoffrequencyofcomplexventriculararrhythmiasinpatientswithpositiveversusnegativeanti-Ro/SSAandconnectivetissuedisease.AmJCardiol2007;100:1029–1034.NakamuraK,KatayamaY,KusanoKF,etal.Anti-KCNH2antibody-inducedlongQTsyndrome:novelacquiredformoflongQTsyndrome.JAmCollCardiol2007;50:1808–1809.同樣，抗β腎上腺素抗體也顯示與心肌病和心律失常的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)。在35%～80%的Chagas病，原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病和缺血性心肌病等患者中能檢測(cè)出抗β1腎上腺素抗體，但在瓣膜性心臟病和調(diào)適心臟病的患者中就檢測(cè)不出來。LabovskyV,SmulskiCR,GomezK,LevyG,LevinMJ.Anti-beta1-adrenergicreceptorautoantibodiesinpatientswithchronicChagasheartdisease.ClinExpImmunol2007;148:440–449.在Chagas病中，錐蟲屬核糖體P2β蛋白的C端區(qū)抗體和人類β1腎上腺素受體的二次細(xì)胞外循環(huán)交叉反應(yīng)。在擴(kuò)張型和缺血性心肌病中，自身抗體和各種β1受體區(qū)域互相作用，但只有那些直接作用二次細(xì)胞體外β1循環(huán)的自身抗體才能引發(fā)類似交感神經(jīng)的作用。近親繁殖的老鼠對(duì)二次細(xì)胞外β1受體循環(huán)引發(fā)嚴(yán)重的左心室擴(kuò)張和機(jī)能失調(diào)有免疫能力。除了對(duì)腺嘌呤環(huán)化酶-cAMP-蛋白激酶系列活化作用外，最近研究顯示，在心臟細(xì)胞內(nèi)，抗β1LabovskyV,SmulskiCR,GomezK,LevyG,LevinMJ.Anti-beta1-adrenergicreceptorautoantibodiesinpatientswithchronicChagasheartdisease.ClinExpImmunol2007;148:440–449.TutorAS,PenelaP,MayorFJr.Anti-beta1-adrenergicreceptorautoantibodiesarepotentstimulatorsoftheERK1/2pathwayincardiaccells.CardiovascRes2007;76:51–60.原發(fā)性室性心律失常、先天性的擴(kuò)張型心肌病和Chagas病都與抗β1腎上腺素受體密切相關(guān)，在健康個(gè)體檢測(cè)不到這類抗體。研究顯示，原發(fā)心電異常的患者普遍有抗β腎上腺素抗體，心肌病患者和伴有室性心律失常失常的病毒肝炎也有。將擴(kuò)張型心肌病患者在免疫吸收期間獲得的抗β腎上腺素抗體置入兔子和人的心肌細(xì)胞內(nèi)，結(jié)果會(huì)增加自發(fā)心跳頻率，增加動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間，增強(qiáng)ICa,L，增加收縮力。兔子對(duì)β1腎上腺素受體的二次細(xì)胞循環(huán)的免疫力表明動(dòng)作電位時(shí)限的延長可能是由于的瞬時(shí)鉀外流和緩慢延時(shí)整流鉀離子流的下調(diào)。7這些動(dòng)物猝死危險(xiǎn)和持續(xù)室性心動(dòng)過速的危險(xiǎn)很大，而且它們的心臟組織顯示，長時(shí)間持續(xù)的動(dòng)作電位容易產(chǎn)生早后除極，這些發(fā)現(xiàn)充分說明，抗β腎上腺素受體抗體能引起室性心律失常。心臟猝死通過一種酶聯(lián)免疫吸收試驗(yàn)，在26%的擴(kuò)張型心肌病患者體內(nèi)的檢測(cè)出抗Na/K-ATP酶的α催化亞基的自身抗體，而在健康對(duì)照人群中，僅有2%的人才檢測(cè)出該抗體陽性的患者，室性異位搏動(dòng)和非持續(xù)性室性心動(dòng)過速發(fā)生的頻率為81%，而抗體陰性患者的發(fā)生率為32%（P<0.01），同樣，抗體陽性患者，心臟猝死的發(fā)生率為26.9%，而抗體陰性患者為5.4%（P=0.0006，風(fēng)險(xiǎn)比22.5%）。多變量分析說明，抗Na/K-ATP酶的自身抗體的出現(xiàn)是心臟猝死獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。BabaA,YoshikawaT,OgawaS.AutoantibodiesproducedagainstsarcolemmalBabaA,YoshikawaT,OgawaS.AutoantibodiesproducedagainstsarcolemmalNa-K-ATPase:possibleupstreamtargetsofarrhythmiasandsuddendeathinpatientswithdilatedcardiomyopathy.JAmCollCardiol2002;40:1153–1159.同樣，在先天性擴(kuò)張型心肌病患者體內(nèi)的抗β1腎上腺素受體的二次細(xì)胞外循環(huán)的自身抗體顯示與多種室性異位搏動(dòng)、室性心動(dòng)過速有關(guān)，并且增加所有原因的心血管病的死亡率。多變量分析進(jìn)一步說明，抗β1腎上腺素受體抗體是心臟猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其基礎(chǔ)原因很多，但QT間期延長和發(fā)生觸發(fā)活動(dòng)是重要的影響因素。StorkS,BoivinV,HorfR,etal.Stimulatingautoantibodiesdirectedagainstthecardiacbeta1-adrenergicreceptorpredictincreasedmortalityinidiopathiccardiomyopathy.AmHeartJ2006;152:697–704.心臟猝死和嚴(yán)重的心律失常，常見于Chagas病患者，而QT間期離散度是Chagas患者猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。MedeiE,PedrosaRC,BenchimolBa