治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用藥物的研究進展

治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用藥物的研究進展類風(fēng)濕關(guān)節(jié)（rheumatoidarthritiRA是一種以慢性進行性多發(fā)性、侵襲性的以關(guān)節(jié)滑膜炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性疾病好發(fā)于中年女，兒童老年人有發(fā)病具有漸和反復(fù)發(fā)的特點RA發(fā)病機療RA也及療RA的主要藥物為非甾體抗炎藥慢作用抗風(fēng)濕療RA出來療RA的常用藥物的研究進展和治療特色，為今后藥物治療RA提供參考和依據(jù)。標簽：（RA；非甾體抗炎藥；改善病情抗風(fēng)濕藥；中藥類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物有非甾體抗炎藥（NSAIs、慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARD、糖皮質(zhì)激素、生物制劑和中藥及中藥制劑，國內(nèi)市場的治療藥物主要為非甾體抗炎藥慢作用抗風(fēng)濕藥物糖皮質(zhì)激素和中藥及中藥制劑近年抗RA抗RA同顯療RA獨特的優(yōu)勢總結(jié)的常用中藥和有效成分及其中成藥見表1。1治療RA的化學(xué)藥1.1非甾體抗炎藥NSADs）NSADs也稱作一線抗風(fēng)濕藥自阿司匹林于1898年首次合成后100多年來已有百余種上千個品牌非甾體抗炎藥上市NSADs主要是通過抑制環(huán)氧化酶（COX活性從而抑制花生四烯酸最終生成前列環(huán)（2前列腺（PGE，PGE素A（TXA有0紀0代COX異構(gòu)體理論的提出使選擇性COX-2抑制劑用于RA治療成為現(xiàn)實。這類藥在發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用的同時較少干擾CO-1在胃腸、腎和血小板中的正常生理功能，因此胃腸不良反應(yīng)較傳統(tǒng)NSADs明降低。NSADs對COX-1，COX-2選擇性不同，將NSAIDs分為4類：①COX1特異抑制，如劑量阿匹林②COX非特異性抑制劑，絕大多數(shù)傳統(tǒng)的s如布洛芬、消炎痛、雙氯芬酸等；③COX2傾向性制劑如萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利；④COX-2抑制劑，如塞來昔布、羅非昔布等，另有艾瑞昔布，具有我國知識產(chǎn)權(quán)的一類化合物，已于1年5月獲得SFDA的批準[3]。NSADs良命肝反限了NSAIDs療RA利。1林至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥。阿司匹林主要通過對環(huán)加氧酶-1（cyclooxygenase-1COX-1PGH2合成酶-1及環(huán)加氧酶-（cyclooxygenase-2，CO-2，PH2合成酶-2）活性中心的絲氨酸殘基進行不可逆的乙?；揎椂鴾缁頒OX1和COX2從而阻斷前列腺素（PGH的生成減少血栓烷A2TXA）的生終抑血小聚鎮(zhèn)痛用要是過抑前列素及他能使痛覺對機械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)（如緩激肽、組胺）的合成，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥②抗炎作用通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物（如組胺的合成而起消炎作用同時抑制溶酶體酶的釋放及白細胞活力等減輕炎癥反應(yīng)[4]。1.1.2美洛昔康美洛昔康對與炎癥有關(guān)的COX2的抑制活較對COX1的抑制活性強，因具有好的抗炎作用和較少的胃腸道、腎臟副作用[5]，主要用于作（piroxicam）長，總療效優(yōu)于吡羅昔康、雙氯芬酸（diclofenac、（idomthacn。，注解形骨傷[6]。在癥要菜土后型、植的模菜胸體劑分支桿菌誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎模型，美洛昔康都顯示了較強的抗炎活性[7]。1.1.3沙利度胺沙利度胺（Th）因致畸作用撤出市場后又被發(fā)現(xiàn)在抗炎及免疫調(diào)節(jié)方面具有活性，并被美國FDA批準用于治療麻風(fēng)并發(fā)癥麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等Thd具有抗炎活性，主要與其降低體內(nèi)腫瘤壞死因子-）水平有，般過2種途：是加T-αmRNA的降解從而下調(diào)T-α的達[8]二是抑制Tα子NF-B的產(chǎn)生從而減少TNF-α的產(chǎn)生同時Thd活T（R是TH1亞群[9]有報道稱Thd與甲氨蝶呤合用治療風(fēng)濕病效果更好有效率可達80與氨羥二磷酸二鈉合用對常規(guī)治療無效的患者有較好療[10]Aas等]內(nèi)16，I8N-α等細胞因子水平的檢測得出結(jié)論Thd對風(fēng)濕病的治療效果優(yōu)于皮質(zhì)激素。1.1.4塞來昔布塞來昔布是在我國上市的第一個特異性COX2抑制劑。國內(nèi)進多中機雙安對驗[12]改的S、患者及研究者對疾總體狀態(tài)評價、關(guān)節(jié)炎指數(shù)，提示塞昔布對RA的癥狀和體征均有顯著改善。塞來昔布的作用機制就是抑制COX來阻止花生四烯酸合成前列腺素而抑制炎癥。炎癥的初始階段會誘導(dǎo)COX-2生成，因而致炎前腺素物質(zhì)合成和積，其是列腺素E2可引起癥、腫和痛。塞來布通過抑制COX-2阻止性前腺素物質(zhì)產(chǎn)，達抗炎鎮(zhèn)痛退熱用體外及體試驗明，來昔布[13]與基礎(chǔ)表達的CO-1的親和極弱治療量的塞昔布影響由COX-1激活的前列腺素類物質(zhì)的合成有很好的抗炎效果；而且不干擾組織中與COX-1相關(guān)的正常理過，其在、腸血小和腎等組中。的NSAIDsCO2選擇性抑制如萘丁美酮舒非在常療性s雖常節(jié)作能節(jié)用Ss才。2用（SD）慢作用抗風(fēng)濕藥包括改善病情抗風(fēng)濕藥（DRs）和免疫抑制劑，該類藥物可以延緩或阻止RA床RA般則2～3（RA現(xiàn)后2此RA發(fā)病頭2年是阻止關(guān)節(jié)發(fā)生不可逆損害的關(guān)鍵時期，并且人們發(fā)現(xiàn)SAARDs的毒副作用并不像過去想象的那么嚴重，甚至比某些非（SADs且s的不應(yīng)是而關(guān)節(jié)難，前張RA的治療應(yīng)早期使用SAARDs[14]?，F(xiàn)如今最為常用的為甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、金制劑、青霉胺等。1.2.1甲氨蝶呤（e，X泛用于抗腫瘤治療，從20世紀50年代開始MTX被試用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthriis，RA，并取得良好療效。至今，雖然有許多新藥出現(xiàn)，但MTX具有療效顯著嚴重的副作用少期用受性價便等點，目前成治療RA的首選藥。在體外MTX能上調(diào)RA患者人外周血單核細胞的4及IL-0的基因表達同能調(diào)I2及I-γ，X制生1，直接干擾1與其受體結(jié)合，抑制細胞對1而且X苷A3進1受體拮抗劑的基因表達及合成達到抗炎的效[15]。MTX還能通過苷的放，制TNF-α的表達且MTX能接促人外血單細胞成可性T-α受步制-α的性[16]。檢測RA患者人周血核細分泌-1β的水平或I-ra與β的比值能預(yù)測MTX治療RA的療[17]前-β高或Ia與β的比值較低的患者對MTX治療敏感療效好間接支持MTX通過細胞因子達到抗炎作用。1.2.2來氟米特來氟米特（商品名：愛若華）由美國欣凱公司研制，長征-欣凱制藥有限公司生產(chǎn)是一種新型免疫抑制劑副作用少療效與MTX相似，耐受性優(yōu)于MTX。美國FA于18年中國SFDA于1999年批準在國上。來米特服收后腸壁肝臟通過打開惡唑迅速化為性謝物通過謝物體發(fā)揮要的理作?；钚灾x物抑制T淋巴細胞的白氨酸酶的性，對T淋巴細胞巴因子產(chǎn)生和2發(fā)現(xiàn)，氟米可以制中粒胞的化性和I11少局部巨噬細胞的數(shù)量，對Tα，β和MMP-1的表達的抑制以及降低MP-/TMP-（金屬蛋白酶-1/金屬白組抑劑-1相關(guān)[18]。其他實驗顯示，來氟米特不影響人粒細胞的吞噬作[19]。來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要不良反應(yīng)有皮疹一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和分影性[20]。1.2.3柳氮磺吡啶（eSASP吡（SP）與5基（5-ASA）的氮絡(luò)合，最早于40年代被于類風(fēng)性節(jié)治。SASP的抗炎作用同X類似，通過抑制嘌呤合成過程中5-氨基咪唑-甲酰基核苷酸轉(zhuǎn)甲?；福ˋRTe）引起細胞內(nèi)AICAR的A2制性[21]，如嗜中性粒細胞的黏附作用受抑。SASP還可抑制多種細胞因子的釋放，如白細胞介素（）-2，1，6，IL12和TNF-α[2]，這細胞子前癥，致RA發(fā)生發(fā)展重要素。SASP還抑轉(zhuǎn)（κB而NκB疫達[23]）于RA治療的DMARD。2糖皮質(zhì)激素（s）腫理類括氫化可的松、潑尼松（強的松、地塞米松等。近年來研究表明，糖皮質(zhì)激素并不是僅有免疫抑制功能而是對機體有雙向調(diào)節(jié)作用糖皮質(zhì)激素的雙向作用主要體現(xiàn)在抗炎與促炎以及對于免疫細胞和免疫應(yīng)答過程中的不同調(diào)節(jié)作用作為抗炎劑糖皮質(zhì)激素可以下調(diào)某些促炎因子的表達如β-β素-α（-α和β等[24]。一些與炎癥應(yīng)有關(guān)趨化因子如8細（ββ單核細胞趨化蛋白-（MCP2MCP-3MCP-4，胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子也可以被糖皮質(zhì)激素下[25-26]βI-0和IR素因的如RⅠR-αR，集（RRⅠ，-γRⅡ以及I6的g0亞基和TNF家族成員家族的成員。3生物制劑近幾年北美和歐洲先后批準了幾種治療RA的生物制劑上市如腫瘤壞死因（NF素1（I療RA的臨床療效方面令人鼓舞NF生物阻滯劑有英夫利昔單抗（infliximab普（etanercept、阿達木單抗（adalimumab。TNF生物性阻滯劑的最大不良反應(yīng)是感染可誘導(dǎo)產(chǎn)生藥物性狼瘡故系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者等不宜使用目前上市的白細胞介素21受體拮抗劑I（商品名anakn）經(jīng)臨床試驗已證明有效并且安全aaina最的點是不可控關(guān)節(jié)狀同還可減骨結(jié)構(gòu)破，此亦推為療RA的另一種新的DMARD。常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)，嚴重的不良反應(yīng)主要為嚴重感染和中性粒細胞減[27]。4常用中藥及其有效成分目前在臨床上使用化學(xué)藥物治療RA已取得了一定的成效短期療效尤為抗RA量有抗RA分。1類苷；。細胞趨化、前列腺素（P2）和其他炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋出、血小板聚集及炎癥后期的纖維增生等具有明顯的抑制作[28]。素制免疫胞殖誘細凋等種疫制應(yīng)[29]。助性C4T善CD8T調(diào)CD4/CD8的比例而產(chǎn)生臨床效應(yīng)[30]。雷苷體各亞病產(chǎn)生改變，糾正免疫系統(tǒng)紊亂，這也許是雷公藤多苷治療免疫性疾病的藥理學(xué)基礎(chǔ)[31]。它制生膜的殖其骨及蝕，對RA的治療作[32]。木瓜的主要有效成分為木瓜苷（glucosidesfsa，S，具有較強的抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用。GCS作用的主要靶細胞是關(guān)節(jié)滑膜細胞[33]，它可顯著降低佐劑性關(guān)節(jié)炎（adjuvantarthitis，AA）鼠炎關(guān)膜的P2和Tα的功療RA用[34]。楊德才[3]木治療300例類濕節(jié)患者臨床觀察發(fā)現(xiàn)，木瓜對RA治療總效達到85.6%，顯率達53%與諾松對組較兩療無著異證其對RA具有良好的治療作用。五加皮和刺五加均為臨床常用中藥五加皮參與了機體的體液免疫可激發(fā)T，-淋巴細胞的生物學(xué)功能，對T，-淋巴細胞增殖反應(yīng)有增強效應(yīng)[36]；可顯著促進脾M分泌細胞產(chǎn)生明顯提高NK細胞以強ConA刺激脾細胞產(chǎn)生HL-2[37]。刺五加具有較強的調(diào)節(jié)免疫功能，研究顯示，刺五加多糖（ASPS）具有極強的免疫調(diào)節(jié)及抗氧化活性，對淋巴細胞增殖有抑制作用。刺（S用[38]。此外前文提到的含白芍總苷的白芍含三七總皂苷的三七以及含薯蕷皂苷的穿山龍在抑制I1，TN-α和P2的都呈現(xiàn)出了很好的活性，證明其對RA具有良好的治療作[3-1]。4.2生物類4..1烏頭堿效等[42]采用冰醋酸所致小鼠腹腔疼痛模型研究烏頭堿醇質(zhì)體的鎮(zhèn)痛作用結(jié)果表明烏頭堿醇質(zhì)體能延長小鼠扭體的潛伏期，減少扭體次數(shù)，說明烏頭堿醇質(zhì)體對冰醋酸引起的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。徐紅萌和姜慧[43]實驗發(fā)附通過-阿片受體介導(dǎo)對神經(jīng)病理性疼痛大鼠等[44]研明頭湯風(fēng)關(guān)引疼等[45]研現(xiàn)烏液著冰所鼠扭數(shù)長扭伏顯小痛且痛用與呈等[46]研究表明草子湯對大佐性節(jié)炎治作說附具良好抗RA作用川烏臨床上多用治風(fēng)濕及風(fēng)性關(guān)炎炎癥病毛納等[47]頭平等[48]研究制同牛，油分別致脹脹抑42青藤堿青風(fēng)己物青藤或毛青藤等的藤莖，青藤堿（sinomennin，SI）是其主要有效成分，實驗證明N主要通過以下作用機制來抗RA：N能顯著降低大鼠關(guān)節(jié)浸液內(nèi)NPGE及細胞因子β和Tα平[49]抑制血清中促炎癥細胞因子β和6生[50]；抑制活動性RA患者中血清T-α，β的產(chǎn)生從而減少滑膜炎癥[51]Ou等[52]研究明N通過抑制與細胞黏附分子147（CD147）緊密相關(guān)的金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的表達，從而顯著降低CD147（T1）治療RA作用。大量實驗證實多種含生物堿的藥物具有明顯的抗炎和鎮(zhèn)痛藥效為各含生物堿的藥物用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療提供了實驗依據(jù)另有含馬錢子堿的馬錢子[5]以及龍膽堿的秦艽[54等都是常用的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，研究證明有著顯著療效。4.3馬兜鈴酸出限。，肢木拘跌疼陳等[55]采觀察示等[56]研究證實尋骨風(fēng)注射液對醋酸所致的扭體反應(yīng)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹及大鼠酵母性關(guān)節(jié)炎均有抑制作用申慶亮等[57]對尋骨風(fēng)鎮(zhèn)痛消炎作用有效部位研究顯示尋骨風(fēng)主要抗炎鎮(zhèn)痛部位在總生物堿。馬兜酸副用大主是腎管皮胞DNA維酸。4他，是有過氧橋的新型倍半萜羌酶BNγB轉(zhuǎn)錄因子的活化而促進關(guān)節(jié)滑膜細胞凋[58]炎低AA大鼠關(guān)節(jié)滑膜1-α表達的能力從而緩解RA癥狀[59]。者[60]研究證實，在RA滑膜細胞中，青蒿琥酯顯著抑制S的NF-γB活化從而抑制TNFα分泌治療RA滑膜炎癥崔向軍[61]用青蒿琥酯治療87例性RA臨床觀察表明，青琥酯治療RA有較好的臨床療效，其治療作用不亞于羥氯喹。獨活常用于治療RA，其要分香素，另含較的是發(fā)油類。文等[62]研究表明獨活揮發(fā)油能夠阻斷炎癥反應(yīng)下的PEA下降，升高PEA水平，能抑制T，iNOS，6mRNA表達。范莉[63]研表活揮高量抑清的腫有抗用獨達7%王愛武等[6]研究表明獨活寄生湯可明顯抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠原發(fā)性和繼發(fā)性足趾腫脹抑制毛細血管通透性增加減輕小鼠耳廓腫脹度減少小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)及福爾馬林致痛試驗的第二時相的疼痛強度獨活揮發(fā)油的抗炎作用研究為研制較為理想的抗炎鎮(zhèn)痛新藥提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)使獨活這味古老的中藥發(fā)揮出更大的作用。桑寄生的主要有效成分為黃酮類桑寄生傳統(tǒng)主要用于風(fēng)濕痹證崩漏經(jīng)多、妊娠漏血胎動不安等證桑寄生的配伍臨床上常用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾。有嶺[6]采用熟湯桑熟梢不良應(yīng)顯少輕巨婷[66]采通透桑寄用藥?？筊A含，以一。5論，但RA以有NSAIs，SAARDs，糖皮為NSAIDsSARDs，糖皮質(zhì)素和中制劑美國所用的物制在我國床應(yīng)較少要原為0萬/普。具止并，內(nèi)藥COX2抑制劑有致心血管病風(fēng)險，應(yīng)避免長期用藥，嚴格控制劑量，使療效/劑量最大化。SAARDs包括改善病情抗風(fēng)濕藥及免疫抑制劑它們的共同特點是可緩解臨床癥狀但C風(fēng)風(fēng)。素、、，，。復(fù)療RA靶。藥，白溶炎免等用[67]但存一題診標乏統(tǒng)性標的別效定一成床結(jié)的信不療RA是抗炎作用還是免疫調(diào)節(jié)缺乏明確的闡述目前雖然沒有完全治愈類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物但是在治療的時候應(yīng)該把握最佳時期預(yù)防出現(xiàn)不可逆性關(guān)節(jié)損壞的情況。RA的治療應(yīng)遵循規(guī)范化治療的原則，即早期治療，（Ns）緩解關(guān)節(jié)腫痛癥狀，另一方面應(yīng)及時聯(lián)合能緩解病情的抗風(fēng)濕藥（Ds）控選無的案、改善RA的RA型治發(fā)。[獻][1]Abe-asrAM，RaskrJJ，gH.landcliiclasesrelatngtothevailyofrheumatoidarthritis[J].SeminAtisRm，17，27（2：.[2]李瑞，孟慶.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床治研究[J].中華醫(yī)學(xué)，207，25（7：14.[3]郭宗.國家1類新藥艾瑞布研制[J].中國新藥雜志20122（3：223.[4]李淑芳.阿司匹林藥效學(xué)研究進展[J].中國民族民間藥學(xué)，2013（1：31.[5]王平，顧振綸.新型非甾體抗炎藥——美洛昔康[J].中國新藥與臨床雜志200，1（6：499.[6]黃漢明，熊增慧，余啟枝，等.美洛昔康抗炎鎮(zhèn)痛作用研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，200，2（8：760.[7]Engelhardt，HommaD，SchnizlerC.MeloxicaapotentinhibitorofadjuvantarthritisintheLewisrat[J].InflammRe，1995，44：548.[8]Dg，DgW，GrastinRD.Thalidomideinhibitstumrnecroisfato-aroutinndatienprsettinyagehaselsJ].JIneteratl，203，121（5：1050.[9]aA，tA.CyoknetsinetreamntofmyeldypasicsydomsJ].urremtolep，2005，4（6：42.[10]AdamsA，LehmanTJA.Updateonthepathogenesisandtreatmentofsystemiconsetjuvenilerheumatoidarthritis[J].CurrOpinRheumto20051（5：612.[11]LazzeriniM，MartelossiS，MarchettiF，etal.Efficacyandsafetyofthalidomideinchilrenandygswhintacaleinflammatryboweldisas：ln-emrut[].letPamclh，07，25（4：419.]zAJ，MozRW，s，etal.Copartiveeficacyandsafetyofcelecoxibandnaproxeninthetreatmentofosteoarthritisofthehip[J].JIntMedRes，201，29（6：46.[13]梅之，施，細和.COX2抑制劑的合成[J].中國醫(yī)藥業(yè)雜，2000，31（10：433.[14]安.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)的診斷治療體會[J].新醫(yī)學(xué)89（2：.[15]CutoloM，i，iC，eta.t-faarycnssfmehtextenrhuaodrhitsJ.AnnhumDs，2001，60（8：79.[16]等.及響[J].中華濕學(xué)雜，204，8（4：2.[17]SeitzM，ZwickerM，rP.tcytokieprofilesofperipheralbloodmononuclearcellsandserumfrompatientswithrheumatoidarthritisindrtArncolgerheumatolgyresponegroupstomethotrexate[J].JRheumato，200，3（12.[1]KaanMC，eceRJ，gEC，etal.Moduatinofinfammtinandmealpenseexpesoninsyoiltsueyleflunomideandmethotrexateinpatientswithactiverheumatoidarthritis[J].ArthritisRheu，200，43（8：1820.[19]ZielinskiT，MullerHJ，SchleyerbachR，etal.Differentialeffectsofleflunomideonleukoyts：inhiitinofrnvnandhninviooxidativeburstwithoutagsemarkermodulation[J].AgentsAction，199，41（2：C276.[20]XiaoFvSuSY，t.eawgsfrretngacierheumatoidarthritisinPeImethotrexate-controlledclinialtril[].hinMd，23，6（8：.[21]GiP，LogkrM，NaieD，etal.Theanti-inflammatorymechnismofsulfasalzieisreledtoadeosnereseatifedsites[J].JImnl，196，156（5：13.[22]DaigCL，BoumpsD.yuseddiseaemodiyingantiheumticdrusinthetreametofinfamaoyarthrtis：anupdateonmechanismsofaction[J].ClinExpRheumatol，1998，16（5：595.]lC，yS，dlerG，etl.ulfsalaieapoentandspeificinhiitorofnucearfactrkppaB[J.JClinInvst，1998，101（5：.[24]AshwellJD，LuFW，oMS.GlucocrtioisinTcelldvlpetadfnton[].nuRvImnl，200，18：30.[5]anenFL，HayeR，GrnE，eta.lccrioeodsnitmNAexpressionforeotaxin，eotaxin-，andmonocyte-c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