甲狀腺濾泡癌的診斷和治療熱點

甲狀腺濾泡癌的診斷和治療熱點殷德濤;唐藝峰【摘要】甲狀腺濾泡癌是濾泡細(xì)胞衍生的一種甲狀腺癌,屬于分化型甲狀腺癌，其發(fā)病率僅次于甲狀腺乳頭狀癌，是甲狀腺癌第二常見的組織學(xué)類型.甲狀腺濾泡癌占所有甲狀腺癌的10%~15%.其死亡率高于甲狀腺乳頭狀癌，部分患者初治時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)骨或肺的轉(zhuǎn)移.早期診治和密切隨訪是改善預(yù)后、延長術(shù)后生存期的主要手段.甲狀腺濾泡癌常以臨床病理血管、包膜浸潤為診斷依據(jù),有時因未見明確的浸潤灶或取材不足而漏診，超聲及細(xì)針穿刺診斷困難而細(xì)胞學(xué)標(biāo)記物檢測目前并不成熟.本文總結(jié)目前甲狀腺濾泡癌的診斷及治療的熱點，旨在提高我們對甲狀腺濾泡癌的認(rèn)識.【期刊名稱】《西安交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)》【年(卷)，期】2019(040)003【總頁數(shù)】5頁(P339-342,351)【關(guān)鍵詞】甲狀腺濾泡癌;分化型甲狀腺癌;診斷和治療【作者】殷德濤;唐藝峰【作者單位】鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科，河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點學(xué)科開放實驗室，河南鄭州450052;鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科，河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點學(xué)科開放實驗室，河南鄭州450052【正文語種】中文【中圖分類】R736.1根據(jù)組織學(xué)類型，甲狀腺癌可以分為分化型甲狀腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma,DTC)和未分化型甲狀腺癌。DTC包括甲狀腺乳頭狀癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)和甲狀腺濾泡癌(follicularthyroidcarcinoma,FTC)OFTC是呈濾泡分化而無乳頭狀癌細(xì)胞核分化特征的甲狀腺惡性上皮性腫瘤，是發(fā)病率僅次于PTC的組織學(xué)類型。FTC占所有甲狀腺癌的10%~15%，其診斷的唯—標(biāo)準(zhǔn)是腫瘤侵犯血管或(和)侵犯包膜。根據(jù)浸潤程度不同，分為微小浸潤型和廣泛浸潤型，大部分FTC是微小浸潤型濾泡癌。部分FTC完全或主要由具有嗜酸細(xì)胞特征的癌細(xì)胞構(gòu)成，稱為嗜酸細(xì)胞癌。FTC的另一種罕見亞型一一島狀癌由伴有實性巢狀浸潤的低分化細(xì)胞構(gòu)成，常伴有壞死、出血和血管侵犯，預(yù)后較差。FTC具有發(fā)病年齡偏高、死亡率較PTC高的特點。臨床中部分患者常在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后才被確診，通常經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至肺、骨等部位。本文總結(jié)目前FTC的診斷及治療的熱點，旨在提高對FTC的認(rèn)識。1FTC的流行病學(xué)及病因?qū)W在過去的幾十年中，DTC的發(fā)病率在不斷上升［1］,我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，這種上升不全是由于健康意識及設(shè)備水平提高所造成微小乳頭狀癌檢出率增高，從而引起的發(fā)病率上升，大于4cm的DTC也有所增加。國夕卜流行病學(xué)研究表明FTC的發(fā)病率和患病率在降低。意大利一項研究表明，1969年至1990年之間，F(xiàn)TC的患病率占DTC患病率的19.5%,1990年之后，F(xiàn)TC的患病率占DTC患病率的9%，而PTC的患病率在上升［2］。患病率的下降可能與碘供應(yīng)計劃有關(guān)，碘缺乏一直被認(rèn)為是FTC的高發(fā)因素，但是流行病學(xué)調(diào)查表明，增加碘的供應(yīng)有從FTC向PTC轉(zhuǎn)變的趨勢［3］。LIVOLSI等［4］的研究表明，在加碘地區(qū)和缺碘地區(qū)，F(xiàn)TC的發(fā)病率分別為5%及25%~40%。但相關(guān)研究在統(tǒng)計碘對甲狀腺癌影響的同時沒有考慮到包括硒在內(nèi)的其他因素。碘缺乏的年齡段及放射性碘的接觸史也是影響FTC發(fā)病率的重要因素［5］。另外一種使得FTC患病率下降的原因可能是PTC濾泡亞型的診斷。因此，F(xiàn)TC的發(fā)病率和患病率在降低，但是下降的原因并沒有完全明確。2FTC的診斷2.1臨床表現(xiàn)FTC通常表現(xiàn)為無癥狀結(jié)節(jié)，自己無意中發(fā)現(xiàn)或者檢查時發(fā)現(xiàn)。典型者具有結(jié)節(jié)增長迅速、腫塊固定或質(zhì)地堅硬的特點或有甲狀腺癌家族史或個人頭頸部外放射史。臨床中發(fā)現(xiàn)，少數(shù)病例表現(xiàn)為早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如肺、骨等［6-7］。個別FTC患者還合并有PTC。2.2影像學(xué)檢查超聲因其固有的優(yōu)勢，作為最初的檢查手段廣泛應(yīng)用于甲狀腺疾病的診斷中。FTC在超聲表現(xiàn)上與甲狀腺濾泡腺瘤(follicularthyroidadenoma,FA)相似，且其缺乏典型的惡性腫瘤的特征，容易漏診、誤診。部分學(xué)者通過回顧性分析FTC聲像圖表現(xiàn)及臨床參數(shù)，找到了一些濾泡癌的聲像圖特征，如腫瘤以實性為主，回聲多為低回聲，也可呈現(xiàn)等回聲或高回聲，但內(nèi)部回聲多不均勻，可伴有液化，鈣化形式多樣，包括微鈣化或粗大鈣化，血流信號較豐富且局部信號較為雜亂，周邊可伴有聲暈，若聲暈厚薄不均則更提示惡性可能［8-9］。細(xì)針穿刺不能靈敏發(fā)現(xiàn)有無血管或包膜的侵犯，對于細(xì)針穿刺無法確定的懷疑FTC患者，需要結(jié)合超聲、細(xì)胞學(xué)、臨床、生物化學(xué)、核醫(yī)學(xué)等檢查，綜合評估是否需要手術(shù)或者觀察。2.3細(xì)胞病理學(xué)細(xì)針穿刺是鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)比較有效的方法，但細(xì)針穿刺不能靈敏發(fā)現(xiàn)有無血管或包膜的侵犯，所以對于FTC及FA的鑒別診斷存在很大困難。為加強臨床醫(yī)生和細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)生之間的溝通，2007年由美國國立癌癥研究所(TheNationalCancerInstitute,NCI)主持，于Bethesda制定了第一版《TBS甲狀腺細(xì)胞病理報告系統(tǒng)》，分為6種不同的甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞分類：良性、不確定意義的非典型增生/不確定意義的濾泡病變、濾泡/Hurthle瘤、可疑惡性、PTC、未診斷。FTC和可疑FTC并未在以上分類中。并于2018年出版了第二版的《TBS細(xì)胞病理報告系統(tǒng)》，總體上做了微小的修改，因甲狀腺伴乳頭狀核特征性的非浸潤性濾泡性腫瘤（NIFTP）的提出，惡性風(fēng)險有所變化，加入了分子檢測對不定類的診斷意義，增加了液基細(xì)胞學(xué)圖片等。有研究表明，細(xì)胞學(xué)未能確定而劃分為濾泡瘤（不同于濾泡病變）且直徑大于4cm的結(jié)節(jié)中，37.5%為惡性，大多數(shù)惡性濾泡細(xì)胞瘤最終組織病理證實為FTC，且大于4cm的結(jié)節(jié)FNA假陰性率較小結(jié)節(jié)高出3%~5%[10]。提示惡性的細(xì)胞學(xué)特征包括細(xì)胞核大小不一、多形性、單一細(xì)胞核比例增加、細(xì)胞結(jié)構(gòu)增加、核溝和異型性、巨濾泡結(jié)構(gòu)減少及穿支血管。2.4組織病理學(xué)通過對腫瘤包膜完整、全面的評估，我們將甲狀腺濾泡組織病變分為濾泡腺瘤、微小浸潤型濾泡癌、廣泛浸潤型濾泡癌。微小浸潤型濾泡癌鏡下見局部血管或包膜微浸潤，腫瘤至少穿透或破壞一處腫瘤包膜。對于甲狀腺濾泡性腫瘤，術(shù)中快速冰凍符合率低，對于指導(dǎo)手術(shù)范圍（單側(cè)腺葉切除術(shù)或全甲切除）并不可靠。指南及共識也沒有特別推薦術(shù)中快速冰凍的應(yīng)用。FTC可見包膜侵犯，根據(jù)浸潤程度不同，分為微小浸潤型和廣泛浸潤型：微小浸潤型鏡下見局部血管或包膜微浸潤（4個以下血管或包膜浸潤），從肉目艮觀到組織學(xué)觀與濾泡型腺瘤不易區(qū)分，其生物學(xué)行為更像濾泡腺瘤；廣泛浸潤型預(yù)后較差，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，易轉(zhuǎn)移到骨、肺部，偶爾轉(zhuǎn)移到軟組織、肝臟或腦。也有學(xué)者認(rèn)為，有血管浸潤的患者預(yù)后更差，將僅有包膜浸潤而無血管浸潤的腫瘤歸為微小浸潤型FTC[11]。對一些難以確定的惡性病例，推薦使用〃惡性潛能未定的濾泡腫瘤”或，，非典型性腺瘤，，診斷。2.5分子診斷學(xué)目前細(xì)胞學(xué)分子標(biāo)記物在臨床中應(yīng)用越來越廣泛，國內(nèi)外許多研究均表明端粒酶[12]、PAX8-PPARG[13]、Galectin-3[14]、MMP[15]、p27[16]及TPO[17]在FTC與FA中的表達(dá)情況有顯著差異，可作為鑒別甲狀腺腫瘤良、惡性的指標(biāo)。但絕大多數(shù)研究均為單個或兩個標(biāo)志物的檢測，難以準(zhǔn)確區(qū)分FTC與FA，并且需要在FTC的各個階段改變的相關(guān)因素中找到其內(nèi)在的聯(lián)系及規(guī)律，聯(lián)合檢測多個腫瘤標(biāo)記物，使之成為鑒別FTC與FA的有效指標(biāo)。3鑒別診斷3.1PTCFTC發(fā)現(xiàn)時腫瘤更大，比PTC大出75%~100%,FTC更容易出現(xiàn)肺、骨等轉(zhuǎn)移。超聲對于PTC的診斷目前較為成熟，其典型的表現(xiàn)為實性低回聲，邊緣模糊或有毛刺、成角，縱橫比大于1，微鈣化等，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)對于FTC并不適用。3.2甲狀腺濾泡型乳頭狀癌早在1960年，LINDSEY從當(dāng)時診斷標(biāo)準(zhǔn)所診斷FTC中發(fā)現(xiàn)了具有PTC核特點、砂粒體，但在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中出現(xiàn)了乳頭樣結(jié)構(gòu)的一部分腫瘤，其生物學(xué)行為與PTC相似，并用〃濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌(follicularvariantPTC,FVPTC)”來界定這一部分腫瘤。大多數(shù)濾泡型乳頭狀癌混雜于經(jīng)典型乳頭狀癌中，兩者成分兼有，也使其更易于診斷。FVPTC和FA均為濾泡性病變，PTC有特征性核改變，諸如毛玻璃核、核排列緊密甚至重疊、核溝及核內(nèi)包涵體等。值得一提的是，意大利的一項研究表明，目前被診斷為非侵襲濾泡型甲狀腺乳頭狀癌(EFVPTC)的甲狀腺腫瘤患者發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險極低，應(yīng)被命名為〃伴乳頭狀核體征的非侵襲性濾泡型甲狀腺腫瘤(NIFTP)”[18]。NIFTP的提出，將非浸潤性包裹性濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌重新界定為極低度惡性潛能腫瘤，這將對甲狀腺腫瘤發(fā)病率、PTC的診斷產(chǎn)生較大影響，這也需要嚴(yán)格掌握其診斷標(biāo)準(zhǔn)。3.3FA同樣起源于甲狀腺濾泡上皮的FTC和FA,FA是具有濾泡分化、包膜完整、無脈管侵犯的良性腫瘤。典型的FA的超聲表現(xiàn)多為形態(tài)規(guī)則、周邊多見纖細(xì)的聲暈、呈等回聲或稍高回聲、內(nèi)部回聲均勻，鈣化少見。4FTC的治療手術(shù)是FTC的主要治療方式。在ATA的最新指南中，對于PTC及FTC的手術(shù)建議并無區(qū)別［19］。部分FTC是具有多灶性或局部區(qū)域的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而FTC的治療原則與PTC基本相同，即徹底切除原發(fā)癌灶及其頸部轉(zhuǎn)移灶。FTC的早期治療對提高治愈率、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。因FTC侵襲性較PTC強，有學(xué)者主張腫瘤只要限于一側(cè)腺葉內(nèi)，也應(yīng)行全甲狀腺切除。然而，考慮到FTC多為單側(cè)，全甲狀腺切除會導(dǎo)致永久性甲狀腺功能低下，也有可能造成甲狀旁腺功能低下，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，有學(xué)者建議對發(fā)生于一側(cè)腺葉的沒有合并高危因素的FTC行患側(cè)腺葉+峽部切除。對腫瘤較小且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)范圍存在爭議。推薦行全甲切除的情況：病變較大(>4cm)、具有甲狀腺癌家族史、具有頭頸部照射史、術(shù)后組織病理證實廣泛浸潤的FTC(多個區(qū)域的腫瘤被膜不完整)等，并且應(yīng)該酌情考慮行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)或區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。FTC屬于DTC，放射性碘治療可應(yīng)用于FTC的甲狀腺腺外轉(zhuǎn)移或廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等侵襲性強的病例，其可以全面改善H期患者的生存期［20］。而對于I期的FTC患者，放射性碘不能改善生存期及減少復(fù)發(fā)。有研究表明，放射性碘治療可以使大于2cm的腫瘤、局部轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的FTC患者得到明顯收益［21］。FTC的最終治療手段是激素抑制治療，充分的TSH抑制治療能延長高風(fēng)險甲狀腺癌患者的生存期［22］。ATA指南建議，針對高復(fù)發(fā)風(fēng)險及高死亡率患者，TSH水平應(yīng)控制在0.1mU/L以下；低風(fēng)險患者，TSH水平可控制在0.1~0.5mU/L之間。5FTC的預(yù)后趙靜等［23］分析了105例FTC的臨床生物學(xué)特征及影響預(yù)后的因素，得出FTC患者的年齡、臨床分期、雙側(cè)甲狀腺葉發(fā)病和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后關(guān)系密切。早期診治和密切隨訪是改善預(yù)后、延長術(shù)后生存期的主要手段。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響FTC預(yù)后的危險因素，所以，適當(dāng)范圍的清掃頸部淋巴結(jié)是必須的。手術(shù)效果差是導(dǎo)致FTC復(fù)發(fā)及患者死亡的重要原因。而由美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)制定的TNM分期，囊括了上述幾種因素，因而在臨床工作中得到了廣泛應(yīng)用。在腫瘤TNM分期中，年齡以45歲為界，診斷時年齡在45歲以下的有I期和H期，取決于有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而45歲以上的患者，倘若只有一個淋巴結(jié)病理證實轉(zhuǎn)移也屬于B期。對于FTC患者，結(jié)合TNM分期，其年齡越大、腫瘤越大、轉(zhuǎn)移越遠(yuǎn)，其預(yù)后相對于PTC越差，而腫瘤大小和年齡與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。一項國外研究顯示，10年期間FTC的死亡率為28%，而PTC患者在10年期間的死亡率為9%[24]?！椂嘧兞糠治鲲@示，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤大小為影響FTC死亡的唯一有意義的因素。FTC有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移直接影響其生存率，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者其生存率明顯低于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。若無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶的局部嚴(yán)重程度則影響預(yù)后，微小浸潤型FTC預(yù)后較好，而廣泛浸潤型FTC預(yù)后類似于低分化癌。腺外擴(kuò)散的患者其復(fù)發(fā)率和死亡率均升高。血管、神經(jīng)受侵也與腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)。若為微小浸潤型FTC、腫瘤直徑小于4cm、年齡小于45歲且初次手術(shù)時，未發(fā)生轉(zhuǎn)移者預(yù)后較好。FTC的手術(shù)方式對其復(fù)發(fā)也有重要影響，單純腫瘤切除復(fù)發(fā)率明顯高于甲狀腺廣泛切除或甲狀腺癌根治術(shù)的患者。綜上所述，F(xiàn)TC是第二種常見的甲狀腺癌病理類型，其發(fā)病年齡高，死亡率高于PTC，部分患者初治時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)骨或肺的轉(zhuǎn)移，早期診治和密切隨訪是改善預(yù)后、延長術(shù)后生存期的主要手段。FTC有時因未見明確的浸潤灶或取材不足而漏診，超聲及細(xì)針穿刺診斷困難，而細(xì)胞學(xué)標(biāo)記物檢測目前并不成熟。因此，我們需要提高對FTC的認(rèn)識。參考文獻(xiàn)：【相關(guān)文獻(xiàn)】YINDT,YUK,LURQ,etal.Prognosticimpactofminimalextrathyroidalextensioninpapillarythyroidcarcinoma[J].Medicine(Baltimore),2016,95(52):e5794.ELISEIR,MOLINAROE,AGATEL,etal.Aretheclinicalandpathologicalfeaturesofdifferentiatedthyroidcarcinomareallychangedoverthelast35years?Studyon4187patientsfromasingleItalianinstitutiontoanswerthisquestion[J].JClinEndocrinolMetab,2010,95(4):1516-1527.PETTERSSONB,COLEMANMP,RONE,etal.IodinesupplementationinSwedenandregionaltrendsinthyroidcancerincidencebyhistopathologictype[J].IntJCancer,1996,65(1):13-19.LIVOLSIVA,BALOCHZW.Follicularneoplasmsofthethyroid:View,biases,andexperiences[J].AdvAnatPathol,2004,11(6):279-287.WILLIAMSD.Cancerafternuclearfallout:LessonsfromtheChernobylaccident[J].NatRevCancer,2002,2(7):543-549.戶燕姣，孫玲玲，丁莉，等.支氣管轉(zhuǎn)移性甲狀腺濾泡癌一例[J].中華病理學(xué)雜志,2014,43(5):336-337.苗忠瑩，金美善，劉增光，等.以顱骨轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的甲狀腺濾泡癌一例[J].中華普通外科雜志,2016,(12):1059.王慧，丁瓊.27例甲狀腺濾泡癌的超聲聲像圖特征分析[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用,2017,1(16):65-67.黃美，張曉東，蘇靜君，等.甲狀腺濾泡癌高頻超聲聲像圖特征分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2015,13(31):86-88.WILLIAMSMD,SULIBURKJW,STAERKELGA,etal.Clinicalsignificanceofdistinguishingbetweenfollicularlesionandfollicularneoplasminthyroidfine-needleaspirationbiopsy[J].AnnSurgOncol,2009,16(11):3146-3153.VERBURGFA,MADERU,LUSTERM,etal.Histologydoesnotinfluenceprognosisindifferentiatedthyroidcarcinomawhenaccountingforage,tumourdiameter,invasivegrowthandmetastases[J].EurJEndocrinol,2009,160(4):619-624.WANGN,LIUT,SOFIADISA,etal.TERTpromotermutationasanearlygeneticeventactivatingtelomeraseinfollicularthyroidadenoma(FTA)andatypicalFTA[J].Cancer,2014,120(19):2965-2979.VUONGHG,KONDOT,OISHIN,etal.Paediatricfollicularthyroidcarcinoma-indolentcancerwithlowprevalenceofRASmutationsandabsenceofPAX8-PPARGfusioninaJapanesepopulation[J].Histopathology,2017,71(5):760-768.FADDAG,ROSSIED,RAFFAELLIM,etal.Follicularthyroidneoplasmscanbeclassifiedaslow-andhigh-riskaccordingtoHBME-1andGalectin-3expressiononliquid-basedfine-needlecytology[J].EurJEndocrinol,2011,165(3):447-453.ABDELSR,EL-BADRYN,RIZKA,etal.ExpressionofECM1andMMP-2infollicularthyroidlesionsamongEgyptians[J].CancerBiomark,2015,15(4):441-458.KOTBMH,ZAHERAM,ABDEM,etal.Prognosticvalueofp27infollicularthyroidcarcinomaanditsrelationtoradioactiveiodineresponse:Doesitaidinthemodificationofriskstratification?[J].ApplImmunohistochemMolMorphol,2014,22(7):511-517.MAKHLOUFAM,CHITIKOVA乙PUSZTASZERIM,etal.IdentificationofCHEK1,SLC26A4,c-KIT,TPOandTGasnewbiomarkersforhumanfollicularthyroidcarcinoma[J].Oncotarget,2016,7(29):45776-45788.NIKIFOROVYE,SEETHALARR,TALLINIG,etal.Nomenclaturerevisionforencapsulatedfollicularvariantofpapillarythyroidcarcinoma:Aparadigmshifttoreduceovertreatmentofindolenttumors[J].JAMAOncol,2016,2(8):1023-1029.WELLSSJ,ASASL,DRALLEH,et