用藥安全與藥品風(fēng)險(xiǎn)管理

用藥安全與藥品風(fēng)險(xiǎn)管理王少華;鄒曉蕾【摘要】藥品使用的特殊性和復(fù)雜性使得藥品使用監(jiān)管成為藥品管理中頗為重要的環(huán)節(jié).美國、歐盟等發(fā)達(dá)國家正致力于推行藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度以保障公眾用藥安全我國藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度、高風(fēng)險(xiǎn)品種風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等的實(shí)施，業(yè)已促成了貫穿藥品上市前后的安全監(jiān)管機(jī)制.本文從影響用藥安全的風(fēng)險(xiǎn)因素入手，探討藥品風(fēng)險(xiǎn)管理在我國醫(yī)藥發(fā)展現(xiàn)狀下的可行性和具體措施，力求藥品受益-風(fēng)險(xiǎn)平衡構(gòu)成最佳化.【期刊名稱】《藥學(xué)研究》【年(卷)，期】2010(029)011【總頁數(shù)】2頁(P685-686)【關(guān)鍵詞】藥害事件;用藥安全;藥品風(fēng)險(xiǎn)管理【作者】王少華;鄒曉蕾【作者單位】青島市市立醫(yī)院,山東，青島,266011;青島市市立醫(yī)院,山東，青島,266011【正文語種】中文【中圖分類】R969.32002年世界衛(wèi)生組織(WHO)首次要求各成員國關(guān)注病人安全”，對醫(yī)生、藥師的要求就是合理用藥(安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)).美國制定改善病人安全計(jì)劃,其目標(biāo)在五年內(nèi)，使醫(yī)療失誤減少50%;我國也已制定病人安全目標(biāo).而用藥安全的實(shí)現(xiàn)須有藥品安全生產(chǎn)、安全運(yùn)輸和保管、合理使用做保障.為此，推行藥品風(fēng)險(xiǎn)管理已是刻不容緩.本文通過對用藥風(fēng)險(xiǎn)的成因和要素分析，闡明通過藥品風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)現(xiàn)藥品風(fēng)險(xiǎn)最小化的方法從而保障用藥安全.1藥品的風(fēng)險(xiǎn)因素藥品是一個系統(tǒng)工程的產(chǎn)品.從藥品的研制到生產(chǎn)、流通、使用、廣告和標(biāo)簽、包裝全過程，都存在著影響藥品質(zhì)量的安全隱患.藥品安全是一個相對的概念，是對藥品風(fēng)險(xiǎn)/收益權(quán)衡的結(jié)果，并不意味著零風(fēng)險(xiǎn).所謂安全的藥品是人們認(rèn)為它對人體損害的風(fēng)險(xiǎn)程度在可接受的水平，是一種可接受”的有臨床療效的藥品.藥品安全存在風(fēng)險(xiǎn)的原因有：①上市前藥品評價(jià)的局限性，如受試目標(biāo)人群少,目標(biāo)人群在年齡、性別和種族上存在局限性，有限的并發(fā)癥、聯(lián)合用藥信息及適用條件和相對短的暴露時間、針對復(fù)雜產(chǎn)出相關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)分析方法的缺乏等.不是所有實(shí)際的或潛在的藥品風(fēng)險(xiǎn)均能在上市前這段時間內(nèi)被發(fā)現(xiàn);②藥品風(fēng)險(xiǎn)與收益量化的艱難性,如社會、衛(wèi)生服務(wù)和病人個體化的影響.藥品的風(fēng)險(xiǎn)可分為天然風(fēng)險(xiǎn)和人為風(fēng)險(xiǎn).藥品在防治疾病的同時，可能出現(xiàn)與治療目的無關(guān)的不良反應(yīng)，甚至是危及生命、致傷致殘致畸的嚴(yán)重不良反應(yīng),即天然風(fēng)險(xiǎn)藥品的天然風(fēng)險(xiǎn)是藥品自身屬性帶來的安全風(fēng)險(xiǎn)（藥品源性），由已知的和未知的藥品不良反應(yīng)構(gòu)成，如抗早孕藥沙利度胺致畸反應(yīng);戒煙藥伐尼克蘭（Varenicline,Chantix）致血管性水腫嚴(yán)重皮膚反應(yīng)視覺損害，意夕b傷害;降糖藥羅格列酮（文迪雅）的心血管事件.人為風(fēng)險(xiǎn)是由于個人的過失、疏忽、僥幸、惡意等不當(dāng)行為造成的對人體的藥源性損害，有質(zhì)量源性（如研發(fā)缺陷、生產(chǎn)、流通、保管缺陷等），如亮菌甲素、欣弗等;醫(yī)療源性（如不合理處方、用藥失誤、違反治療原則等）和病人源性（如依從性差、錯服等）之分.藥品的人為風(fēng)險(xiǎn)是可以防范的，僅少數(shù)受現(xiàn)有科學(xué)技術(shù)條件所限難以控制.2我國藥品風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀與發(fā)展近年來，一系列藥品相關(guān)法律法規(guī)（藥品管理辦法，藥品審評和注冊審批制度，藥品批準(zhǔn)文號管理制度,GMP、GSP認(rèn)證制度，藥品召回制度,藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度等）相繼出臺并實(shí)施，使得我國的藥品監(jiān)督管理初步形成了貫穿藥品上市前后的安全監(jiān)管機(jī)制.2010年版《中國藥典〉〉在附錄和正文中新增、修訂或完善相關(guān)的檢查方法、指導(dǎo)原則和有效性檢查項(xiàng)目（如凡例中規(guī)定所有來源于人或動物的供注射用的原料藥均增訂【制法要求】"）,對藥品質(zhì)量可控性、有效性的技術(shù)保障做了進(jìn)一步提升.國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）藥品評價(jià)中心暨藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心推行高風(fēng)險(xiǎn)品種風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃",要求在藥品上市后的監(jiān)管實(shí)踐中引進(jìn)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理制度措施.藥品風(fēng)險(xiǎn)管理對于減少藥品使用風(fēng)險(xiǎn)、保障用藥安全的意義不言而喻,且勢在必行.根據(jù)藥品批準(zhǔn)上市的時間，我國的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理分為兩個階段：藥品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理.藥品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理主要體現(xiàn)在新藥開發(fā)和上市前研究上，通過高通量篩選、優(yōu)勢晶型選擇，藥品的非臨床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn),如藥理、毒理、規(guī)定范圍的人體臨床試驗(yàn)等，對注冊藥品進(jìn)行審評，以確定是否用于人體及用于人體后的安全性.藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理即已上市藥品品種管理.根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》,發(fā)現(xiàn)或發(fā)生藥品風(fēng)險(xiǎn)時可以采取的措施有：暫停上市前研究和審批;開展分析、評價(jià)，發(fā)起有關(guān)研究;修改藥品說明書;限制使用;進(jìn)行質(zhì)量抽驗(yàn);提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);撤銷批準(zhǔn)文號或者進(jìn)口藥品注冊證書;通報(bào)違法藥品廣告.3藥品風(fēng)險(xiǎn)管理比較全面的風(fēng)險(xiǎn)管理的定義是研究風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生規(guī)律和風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)的一門管理科學(xué)，是對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識別、分析、估計(jì)和處理的過程，并在此基礎(chǔ)上優(yōu)化組合各種風(fēng)險(xiǎn)管理技術(shù)，對風(fēng)險(xiǎn)實(shí)施有效的控制和妥善處理風(fēng)險(xiǎn)所致?lián)p失的后果，期望達(dá)到以最小的成本獲得最大安全保障的目標(biāo).藥品風(fēng)險(xiǎn)管理就是以藥品為對象的風(fēng)險(xiǎn)管理，其核心在于進(jìn)行利益與風(fēng)險(xiǎn)分析，并依據(jù)評估結(jié)果對上市后藥品采取召回、撤銷、限制使用和修改說明書等處理手段，保障合理用藥.3.1藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的方法從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度來提高我國藥品安全管理的水平，可以從以下幾方面著手：3.1.1將藥品的安全管理從以往的指責(zé)性模式轉(zhuǎn)變?yōu)楹献餍湍Ｊ剑凑J(rèn)識藥品風(fēng)險(xiǎn)存在的客觀性，注意強(qiáng)制與自愿（召回制度）相結(jié)合，共同努力使藥品的風(fēng)險(xiǎn)最小化.3.1.2引入風(fēng)險(xiǎn)管理程序，建立可預(yù)警的藥品安全管理模式.風(fēng)險(xiǎn)管理程序體現(xiàn)反復(fù)評價(jià)”、不斷改善”的藥品安全管理模式，是當(dāng)前美國、歐盟所倡導(dǎo)的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理”的精義”所在.這一模式使人們能看到藥品的安全管理水平呈螺旋式的盤升趨勢.3.1.3甄別風(fēng)險(xiǎn)性質(zhì),明確藥品責(zé)任.對藥品而言，意外風(fēng)險(xiǎn)與不良事件、合理的意外風(fēng)險(xiǎn)與不合理的意外風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任顯然是不同的.如對于不合理風(fēng)險(xiǎn)的賠償可基于公平的原則由各相關(guān)方共同承擔(dān);對于人為風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)主體應(yīng)為可避免而未避免、可管理而未管理的風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)責(zé)任等.我國目前急需明確藥品質(zhì)量形成過程中相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)后果承擔(dān)者的權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任，促進(jìn)各方管理的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，使藥品不合理的危險(xiǎn)降到最低.3.1.4進(jìn)一步完善風(fēng)險(xiǎn)管理技術(shù)與風(fēng)險(xiǎn)控制管理制度.如將HACCP、故障樹分析、失效模式和效應(yīng)分析等融入風(fēng)險(xiǎn)管理全過程，從預(yù)先控制（如準(zhǔn)入制度、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、上市前檢驗(yàn)）、同步控制（如實(shí)時跟蹤與動態(tài)監(jiān)測）、反饋控制（藥品再評價(jià)）三方面著手，提高安全監(jiān)管效率.3.1.5加強(qiáng)藥品領(lǐng)域的職業(yè)道德建設(shè).醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的從業(yè)人員必須是德才兼?zhèn)洹钡?，并且要與時俱進(jìn).國家應(yīng)采取多途徑來促進(jìn)藥學(xué)技術(shù)人員、醫(yī)師、監(jiān)督管理人員和病人的藥學(xué)教育，加強(qiáng)與生命相關(guān)聯(lián)的藥品領(lǐng)域從業(yè)人員的社會責(zé)任感、職業(yè)道德教育.3.2藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的措施無論是制藥企業(yè)還是管理部門，都應(yīng)該獨(dú)立地對上市藥品定期進(jìn)行利益和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，并據(jù)此制定相應(yīng)的管理措施.上市藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理決策應(yīng)遵循客觀性、公正性和負(fù)責(zé)性三個基本原則.藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的決策可以是：3.2.1維持不變或觀察等待.對出現(xiàn)的安全性信號經(jīng)進(jìn)一步分析、評價(jià)未發(fā)現(xiàn)明確的證據(jù)，則不必采取任何管理措施.如發(fā)現(xiàn)一定證據(jù),但對其是否應(yīng)為藥品的利益-風(fēng)險(xiǎn)平衡構(gòu)成改變負(fù)責(zé)尚缺乏充分資料,可暫不采取管理行為，加強(qiáng)監(jiān)測，以獲得進(jìn)一步資料.3.2.2補(bǔ)充收集資料或發(fā)起臨床及非臨床研究.當(dāng)潛在的安全性問題出現(xiàn)后，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)補(bǔ)充、收集盡可能多的資料（包括特定的不良反應(yīng)病例），發(fā)起新的臨床或非臨床研究項(xiàng)目，尋找同類藥物的對比資料等以用于全面的利益、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià).3.2.3修訂藥品使用信息或限制使用范圍.修訂內(nèi)容包括：補(bǔ)充新的危險(xiǎn)性信息，如不良反應(yīng)、禁忌證、警告、注意事項(xiàng)、藥物相互作用等;改變敘述方式或文字重點(diǎn)，進(jìn)一步闡述和強(qiáng)調(diào)不良反應(yīng);限制適應(yīng)證，或刪除某些信息;增加對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的治療建議;限制產(chǎn)品供應(yīng)和使用范圍,如從非處方藥劃歸為處方藥、僅限供應(yīng)較高級別醫(yī)院或特定醫(yī)療機(jī)構(gòu)、通過醫(yī)?！眻?bào)銷目錄限制使用人群或用藥時間等.3.2.4改變產(chǎn)品處方、夕卜觀或制造工藝.多用于不良反應(yīng)為藥品的物理、化學(xué)性質(zhì)所致時,可通過改變配方組成、改變藥品劑型、改變活性成分顆粒大小或晶型、改變包裝等降低風(fēng)險(xiǎn).3.2.5暫停上市許可或臨床試驗(yàn)許可.這是許多歐洲國家經(jīng)常使用的方法，暫停可以是短期的，也可以是較長期的.3.2.6將藥品從市場撤出.經(jīng)充分評價(jià)明確某藥品的風(fēng)險(xiǎn)超過利益，或利益-風(fēng)險(xiǎn)平衡尚未明確亦未找到降低風(fēng)險(xiǎn)的具體措施時，應(yīng)將藥品從市場撤出