術(shù)后疼痛的藥物治療

術(shù)后疼痛的藥物治療

術(shù)后疼痛是臨床表現(xiàn)的抗痛藥物從本質(zhì)上講，術(shù)后疼痛是手術(shù)后立即產(chǎn)生的急性損傷疼痛，通常不超過(guò)七天。手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的神經(jīng)末梢或神經(jīng)纖維受損,傷害性信號(hào)向中樞發(fā)放沖動(dòng),沿外周痛覺(jué)感受器,一級(jí)傳入纖維傳至脊髓背角,換神經(jīng)元后沿脊髓丘腦束等上行束途徑傳遞至丘腦,邊緣系統(tǒng)等疼痛中樞部位,導(dǎo)致疼痛被整合和感知,同時(shí)腦和脊髓會(huì)產(chǎn)生肽類,胺類物質(zhì)(如各種阿片肽、腎上腺素、五羥色胺、去甲腎上腺素等)有抑制疼痛上傳的作用,以上四個(gè)階段,簡(jiǎn)要地概括了急性疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo)途徑。一旦創(chuàng)傷愈合,異常興奮灶消除,神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)功能即恢復(fù)正常?？梢?jiàn)術(shù)后疼痛是沿生理傳導(dǎo)途徑發(fā)生的可逆性的疼痛。另一方面,手術(shù)創(chuàng)傷在導(dǎo)致疼痛的同時(shí),還會(huì)引起心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和代謝的改變,導(dǎo)致免疫力下降,產(chǎn)生精神心理改變。近年來(lái),特別注意到許多種類的手術(shù)后有不同的急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁淳C合征的發(fā)生率(2%~50%)。所以,術(shù)后疼痛與所有急性疼痛一樣,雖對(duì)機(jī)體有警示作用,但絕非“好痛”,而是必須制止的“壞痛”。近年來(lái)特別注意到,不同手術(shù)后的急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁吹陌l(fā)生率不一,臨床資料表明術(shù)前即有重度疼痛或術(shù)后疼痛控制不佳以及術(shù)前有心理精神改變,是術(shù)后急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁吹母呶Ｒ蛩?。?shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),不同鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛方法對(duì)急性痛轉(zhuǎn)為慢性疼痛的抑制作用可能并不相同。nmda受體為什么急性疼痛會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁?現(xiàn)認(rèn)為是創(chuàng)傷和疼痛導(dǎo)致了復(fù)雜的外周和中樞敏化所致。外周敏化的機(jī)制可能主要和外周神經(jīng)的下述改變有關(guān):損傷神經(jīng)持續(xù)異位放電;第二信使系統(tǒng)和鉀、鈉、氯、鈣等相關(guān)的離子通道改變,尤其是Nav1.1、Nav1.8、Cl-和Ca2+α2δ通道的改變;受損神經(jīng)末梢出芽,交感神經(jīng)軸突長(zhǎng)入脊髓背根神經(jīng)節(jié);炎性介質(zhì)大量釋放,致敏傷害感受器。中樞敏化的機(jī)制主要和下述改變有關(guān):外周神經(jīng)沖動(dòng)傳入脊髓使N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體活化,鈣離子內(nèi)流,脊髓背根神經(jīng)元興奮性增高;背根Aβ有髓鞘纖維傳入末梢出芽長(zhǎng)入背角II層神經(jīng)元,使之接受Aβ纖維的低閾值傳入刺激;背角傳入通路的抑制性中間神經(jīng)元的抑制作用減弱;背角調(diào)控性中樞下行性抑制作用的減弱和下行性興奮作用增強(qiáng);炎性和免疫改變,膠質(zhì)細(xì)胞激活,MAPK和P2X4受體過(guò)度表達(dá)。從理論上分析,制止了外周和中樞敏化,就可以防止急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁椿蛐纬缮窠?jīng)病理性疼痛。迄今為止,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明可有效抑制外周和中樞敏化的方法和藥物包括:有效的神經(jīng)阻滯、局部浸潤(rùn)或椎管內(nèi)麻醉;NMDA受體拮抗藥;中樞下行性疼痛抑制藥曲馬多等;加巴噴丁、普瑞巴林等抗驚厥藥。有一定作用機(jī)制,但不能完全制止敏化發(fā)生的藥物包括:選擇性COX-2抑制藥;可在中樞產(chǎn)生NO的NSAIDs(如氟比洛芬酯)。無(wú)效的藥物包括:對(duì)乙酰氨基酚、丙泊酚、咪達(dá)唑侖等鎮(zhèn)靜催眠藥。但在人體尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的結(jié)論。一度盛行的超前鎮(zhèn)痛,其目的也在于抑制術(shù)前炎性反應(yīng)和制止外周或中樞敏化,同時(shí)也期望超前給藥可更有效地降低術(shù)后止痛藥的用量。對(duì)術(shù)前已有炎癥和疼痛的患者,術(shù)前應(yīng)給予鎮(zhèn)痛和抗炎措施當(dāng)無(wú)疑問(wèn),至于術(shù)前無(wú)痛的一般手術(shù)患者,術(shù)前即給予鎮(zhèn)痛措施,難言比麻醉藥或術(shù)中給予的麻醉性鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛性更強(qiáng),是否更有助于抑制外周和中樞敏化,是否比手術(shù)結(jié)束前或手術(shù)后患者尚未感到疼痛時(shí)即開(kāi)始給予鎮(zhèn)痛藥,能有更好的節(jié)阿片作用,仍存在著大量爭(zhēng)論和互相矛盾的報(bào)道。術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)是個(gè)體化的,而且與手術(shù)方式、創(chuàng)傷范圍、疼痛強(qiáng)度相關(guān)。綜合各種外科手術(shù)的鎮(zhèn)痛要求,術(shù)后鎮(zhèn)痛的目標(biāo)應(yīng)是:(1)充分保證病人安全;(2)持續(xù)有效的鎮(zhèn)痛,包括迅速和持續(xù)鎮(zhèn)痛以及制止突發(fā)痛;(3)清醒鎮(zhèn)痛;(4)制止運(yùn)動(dòng)痛;(5)不良反應(yīng)少;(6)病人滿意度高。目前,術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要藥物仍然為阿片類藥物,阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用和副作用均是受體作用,與劑量相關(guān)。換言之,達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛時(shí)常伴有惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、縮瞳甚至尿潴留、瘙癢等副作用,不易達(dá)到無(wú)副作用或輕度副作用條件下的清醒鎮(zhèn)痛和運(yùn)動(dòng)時(shí)鎮(zhèn)痛。此外,疼痛敏化的研究表明,鎮(zhèn)痛機(jī)制復(fù)雜,環(huán)節(jié)多,沒(méi)有一種藥物可以作用在所有位點(diǎn),因而采用多模式鎮(zhèn)痛是時(shí)代發(fā)展的必然。pca的應(yīng)用回顧我國(guó)術(shù)后疼痛的治療歷程,可以分為四個(gè)階段:20世紀(jì)70年代以前的術(shù)后肌注哌替啶時(shí)代,由于懼怕藥物引起呼吸抑制、腸麻痹和成癮的副作用,不能做到每2~4h(哌替啶的作用時(shí)間)注藥1次,所有病人均為鎮(zhèn)痛不足。20世紀(jì)80年代廣泛開(kāi)展了術(shù)后硬膜外小劑量嗎啡鎮(zhèn)痛(1~3mg),由于嗎啡是低脂溶性藥物,滲透到蛛網(wǎng)膜下腔與脊髓阿片受體結(jié)合較慢,而且可隨腦脊液緩慢上行引起延遲性呼吸抑制。由于該方法鎮(zhèn)痛起效慢,調(diào)整劑量困難,雖然鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),鎮(zhèn)痛范圍廣,幾乎無(wú)平面限制,但因病人順應(yīng)性較低,被逐步棄用。20世紀(jì)90年代開(kāi)始了PCA,PCA包括了可及時(shí)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的負(fù)荷劑量,可持續(xù)鎮(zhèn)痛的背景劑量,可制止爆發(fā)痛的沖擊(彈丸)劑量和保證前1次劑量發(fā)揮最大作用后才能追加后1次劑量的鎖定時(shí)間等四個(gè)要素,該方法是有病人參與的,個(gè)體化給藥方法,大大改善了術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量,提高了病人滿意度。PCA所使用的藥物主要是阿片類(嗎啡、舒芬太尼、芬太尼)和曲馬多。如前所述阿片類藥物的副作用發(fā)生率高和管理上的相對(duì)復(fù)雜,在本世紀(jì)以后尤其是近5年來(lái)已經(jīng)與多模式鎮(zhèn)痛相結(jié)合,或被多模式鎮(zhèn)痛所代替,顯然現(xiàn)已進(jìn)入多模式鎮(zhèn)痛或聯(lián)合鎮(zhèn)痛的新時(shí)代。選擇性cox-2的副作用多模式鎮(zhèn)痛就廣義而言應(yīng)該包括不同藥物或者不同鎮(zhèn)痛方式的組合。僅從藥物組合而言,其原則有:藥物的鎮(zhèn)痛機(jī)制互補(bǔ)(作用在鎮(zhèn)痛有關(guān)的不同受體或不同部位);藥物的鎮(zhèn)痛作用相加或協(xié)同;藥物的副作用不相加或反而減輕;不同時(shí)使用兩種或兩種以上NSAIDs(包括選擇性COX-2抑制藥);不同時(shí)使用作用時(shí)間和作用受體相同或互相拮抗的阿片類藥物。術(shù)后鎮(zhèn)痛的最常見(jiàn)藥物配方是對(duì)乙酰氨基酚和NSAIDs或選擇性COX-2抑制藥以及阿片類藥物、曲馬多配合,是術(shù)后鎮(zhèn)痛尤其是制止中重度疼痛的最常用配方。一般認(rèn)為對(duì)乙酰氨基酚或NSAIDs或選擇性COX-2抑制藥與阿片類配合,在大手術(shù)可節(jié)嗎啡25%~50%,若對(duì)乙酰氨基酚、NSAIDs或選擇性COX-2抑制藥、阿片類三種藥物合用,可節(jié)嗎啡60%~70%,明顯降低阿片類藥物副作用。環(huán)氧化酶抑制藥可分為非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制藥。在人體內(nèi)雖然發(fā)現(xiàn)了定位于第9號(hào)染色體、保留了一個(gè)內(nèi)含子、長(zhǎng)5.2kb的COX-3基因,但其晶體結(jié)構(gòu)并未確定。環(huán)氧化酶抑制藥由于具備抗炎鎮(zhèn)痛、運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛、靶向鎮(zhèn)痛的優(yōu)點(diǎn),是現(xiàn)今多模式鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)用藥。已明確非選擇性NSAIDs的副作用包括:導(dǎo)致消化道潰瘍和出血,抑制血小板功能,腎臟毒性作用,心血管副作用,肝臟副作用和過(guò)敏反應(yīng)等。選擇性COX-2的副作用主要是:心腦血管副作用,腎臟副作用,消化道副作用,妨礙腸黏膜愈合和過(guò)敏反應(yīng)。兩者比較,非選擇性NSAIDs引起消化道潰瘍或出血,抑制血小板功能的副作用較為明顯,其中酮洛酸有一定蓄積作用,需停藥數(shù)天后血小板功能方能恢復(fù)。選擇性COX-2抑制藥的心腦血管卒中發(fā)生率較高。特別要注意的是副作用的發(fā)生與藥物的劑量和使用時(shí)間長(zhǎng)短相關(guān),與原先有無(wú)基礎(chǔ)疾病(如上消化道出血、心肌缺血等)相關(guān),與年齡(高齡)和性別(男性并發(fā)癥發(fā)生率高),以及是否同時(shí)使用大劑量激素等因素相關(guān)。近幾年來(lái)熱議的環(huán)氧化酶抑制藥的副作用主要見(jiàn)于口服和長(zhǎng)期用藥病人,手術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥常不超過(guò)3~5d,且多采用靜脈給藥途徑,國(guó)內(nèi)已有數(shù)百萬(wàn)人使用此類藥物(帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、氯諾昔康等),相關(guān)副作用的報(bào)道極少,但缺乏嚴(yán)格對(duì)照,多中心、大批量的觀察報(bào)道。該類藥物的術(shù)后鎮(zhèn)痛適應(yīng)癥為:中小手術(shù)后單獨(dú)鎮(zhèn)痛;大手術(shù)后與阿片類或曲馬多聯(lián)合應(yīng)用,發(fā)揮節(jié)阿片作用;大手術(shù)后PCA停用后,殘留痛的鎮(zhèn)痛;術(shù)前給藥發(fā)揮抗炎和抑制痛敏機(jī)制的作用。在多模式鎮(zhèn)痛的藥物組合中,該類藥物不影響神志,有良好的消炎和制止運(yùn)動(dòng)痛的作用,應(yīng)是良好的選擇。近年來(lái),國(guó)內(nèi)密集上市了一批阿片受體激動(dòng)拮抗藥(地佐辛、布托啡諾、噴他佐辛和納爾布啡),這類藥物具有拮抗μ阿片受體,激動(dòng)κ阿片受體的作用。這類藥物的鎮(zhèn)痛、呼吸抑制和其他作用既有劑量依賴性,也有封頂效應(yīng),成癮性低。此類藥物與μ阿片受體激動(dòng)藥如嗎啡等合用時(shí),可減低嗎啡等的副作用,但鎮(zhèn)痛作用未必增強(qiáng),或反有減弱,或增強(qiáng)有限,不能發(fā)揮1+1≥2的相加或協(xié)同作用。鎮(zhèn)靜等中樞副作用也是某些藥物的缺陷。但副作用低符合安全鎮(zhèn)痛的目的,除應(yīng)用于術(shù)后疼痛相對(duì)輕微的小手術(shù)外,在大、中手術(shù)與選擇性COX-2抑制藥或非選擇性NSAIDs合用,可能有較好的效果而副作用較低。近年來(lái)區(qū)域阻滯由于鎮(zhèn)痛作用強(qiáng),不影響神志,便于術(shù)后及早恢復(fù)運(yùn)動(dòng)和鍛煉,方法簡(jiǎn)單,價(jià)格低廉,得到了高度重視。區(qū)域阻滯常用的方法包括:硬膜外阻滯、椎旁神經(jīng)阻滯、胸膜腔或腹膜腔阻滯、外周神經(jīng)阻滯(如坐骨神經(jīng)、股神經(jīng)、臂叢神經(jīng)、上腹下神經(jīng)等)和術(shù)后持續(xù)傷口局部鎮(zhèn)痛等方法。硬膜外阻滯常采用低濃度局麻藥與芬太尼或舒芬太尼聯(lián)合應(yīng)用。舒芬太尼或芬太尼聯(lián)合低濃度的布比卡因、左旋布比卡因或羅哌卡因可能達(dá)到感覺(jué)運(yùn)動(dòng)分離,又可減少對(duì)外周神經(jīng)的毒性或藥物吸收后的全身毒性。在局麻藥中加入阿片類藥物可發(fā)揮鎮(zhèn)痛協(xié)同作用,芬太尼或舒芬太尼均為小分子量、高脂溶性藥物,鎮(zhèn)痛作用往往局限在注射部位的上下幾個(gè)脊髓節(jié)段,不引起延遲性呼吸抑制。而脂溶性低的嗎啡椎管內(nèi)或硬膜外注射,起效較慢需從硬膜外腔滲透入蛛網(wǎng)膜下腔,與脊髓阿片受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。藥物隨腦脊液運(yùn)動(dòng)上行,幾無(wú)阻滯平面,但若到達(dá)第四腦室部位,濃度仍較高,可引起延遲性呼吸抑制,臨床應(yīng)用已不多。外周神經(jīng)阻滯可在超聲引導(dǎo)或神經(jīng)刺激器引導(dǎo)下施行,大大提高了成功率,通常單一使用局部麻醉藥,以避免使用鎮(zhèn)痛藥帶來(lái)副作用。與椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛相比,可只進(jìn)行感覺(jué)神經(jīng)阻滯,避免阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng),有利于術(shù)后功能鍛煉,無(wú)呼吸循環(huán)抑制是其優(yōu)點(diǎn)。硬膜外或外周神經(jīng)阻滯均可采用分次給藥,病人自控給藥或持續(xù)給藥的方法。通過(guò)彈