癌癥疼痛的研究進(jìn)展

癌癥疼痛的研究進(jìn)展

到目前為止，癌癥仍是人類無(wú)法解決的問(wèn)題。最近資料顯示,美國(guó)預(yù)計(jì)2006年將有1399790新癌癥患者,并有564830死于癌癥。自從1999年開(kāi)始,在年齡大于85歲人群中,癌癥已經(jīng)取代心臟疾病成為死亡率最高的疾病,在1~14歲兒童中,也排至第二的位置。而在中國(guó),2000年統(tǒng)計(jì)在內(nèi)的48種癌癥,覆蓋了7300萬(wàn)人口,相當(dāng)于2000年中國(guó)人口的5.7%。隨著癌癥患者的增加,癌癥疼痛作為很重要的一個(gè)癥狀,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。癌癥疼痛的機(jī)制尚未完全闡明,WHO20多年前提出的癌癥疼痛三階梯治療方案,在很多國(guó)家尤其發(fā)展中國(guó)家并沒(méi)有很好的實(shí)施。各國(guó)的癌癥疼痛治療水平參差不齊,我國(guó)的治療亦不容樂(lè)觀?，F(xiàn)就其最新進(jìn)展綜述如下。1乳腺癌疼痛的臨床表現(xiàn)在癌癥的眾多臨床表現(xiàn)中,癌癥疼痛越來(lái)越引起人們的重視。疼痛經(jīng)常在癌癥的進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移期出現(xiàn),在生命的最后時(shí)期,癌癥病人心中最懼怕的事即是頑固性的疼痛。疼痛是癌癥病人的最重要的問(wèn)題,一半以上的患者和超過(guò)90%的進(jìn)展期的患者受此煎熬。癌癥疼痛是復(fù)雜、多維的癥狀,包括感覺(jué)、情感、認(rèn)知和行為。WHO已把癌癥疼痛作為重要的國(guó)際問(wèn)題看待,癌痛治療是癌癥的綜合治療的關(guān)鍵的要素。疼痛在健康相關(guān)的生活質(zhì)量(HRQOL)中扮有重要的角色。疼痛,當(dāng)它越演越烈、不可控制時(shí),事實(shí)上對(duì)病人生活的每個(gè)方面都有不良的影響。焦慮、苦惱、人格分離、影響社會(huì)功能、家庭和社會(huì)關(guān)系。鑒于如此深廣的影響,很明顯,疼痛降低了生活質(zhì)量。有報(bào)道顯示在中到重度疼痛的患者,已經(jīng)影響到睡眠、日常生活活動(dòng)、娛樂(lè)、工作能力和社交。癌癥疼痛的機(jī)制,比較常見(jiàn)的原因是侵犯神經(jīng),其病理生理機(jī)制不完全清楚,以致治療跟不上,并給病人帶來(lái)了不必要的痛苦。侵犯骨骼也是一很重要的機(jī)制,病理生理改變包括腫瘤的浸潤(rùn)導(dǎo)致的神經(jīng)損失、腫瘤細(xì)胞分泌的炎性因子,最近的研究表明轉(zhuǎn)移的骨內(nèi)腫塊引起的酸中毒所激發(fā)的酸感應(yīng)受體在骨性疼痛中有重要的作用。2術(shù)后疼痛程度疼痛的綜合評(píng)估很重要,評(píng)估疼痛是控制疼痛的必要前提,應(yīng)完整評(píng)估每一位病人的疼痛性質(zhì)和程度。合適藥物的選擇、劑量,以及再評(píng)估都取決于患者的最初疼痛程度。癌痛的初評(píng)估必須包括詳細(xì)的疼痛病史:強(qiáng)度、部位、特征和伴隨癥狀,同時(shí)也要考慮到心理社會(huì)因素對(duì)疼痛的影響。2.1疼痛程度的測(cè)定①視覺(jué)模擬法(VisualAnalogueScale,VAS):臨床上最常用最簡(jiǎn)單的方法;②數(shù)字分級(jí)法(NumericalRatingScale,NRS):用數(shù)字(0到10)計(jì)量評(píng)測(cè)疼痛的幅度或強(qiáng)度。NRS與VAS具有較高的相關(guān)性,其靈敏度低于能夠連續(xù)測(cè)定疼痛的VAS;③口述分級(jí)評(píng)分法(VerbalRatingScales,VRS):由簡(jiǎn)單的形容疼痛的字詞組成1到4級(jí)或5級(jí)。精確度和靈敏度不高,不適于科研;④四點(diǎn)和五點(diǎn)口述分級(jí)評(píng)分法(VRS-4,VRS-5):從無(wú)痛/輕微疼痛到劇痛分為四到五級(jí),較簡(jiǎn)單,可用于臨床;⑤修訂版面部表情法(FPS-R):通過(guò)面部表情評(píng)分,主要適用于3歲以下兒童;⑥人體表面積評(píng)分法(45BodyAreasRatingScale,BARS-45):可適用于有交流障礙的病人,靈敏度不高(γ=0.42)。⑦其他評(píng)定方法還有五指法(five-fingermeasure)及嬰兒疼痛衡量(NeonatalInfantPainScale,NIPS)。2.2睡眠不受干擾WHO疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):0級(jí),無(wú)疼痛;Ⅰ級(jí),輕度疼痛,雖有疼痛仍能工作,睡眠不受干擾;Ⅱ級(jí),中度疼痛,疼痛明顯不能忍受,要求服用止痛劑,睡眠受干擾;Ⅲ級(jí),重度疼痛,疼痛劇烈,可伴植物神經(jīng)功能紊亂,睡眠受到嚴(yán)重干擾,需用止痛劑。3采用特殊設(shè)備和裝置治療癌癥的疼痛治療一般采用:①藥物療法;②手術(shù);③放化療;④中醫(yī);⑤其他方法:認(rèn)知心理治療、神經(jīng)阻滯等。在以上這些方法中,藥物治療不需要特殊設(shè)備和裝置,是最簡(jiǎn)便的方式。WHO的癌痛治療方案顯示嗎啡對(duì)多數(shù)癌痛有效。值得重視的是近幾年針對(duì)神經(jīng)侵犯性痛的病理生理機(jī)制及疼痛信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的深入研究顯示,以疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的離子通道及系列受體作為止痛治療新靶點(diǎn),基于打斷傳導(dǎo)活動(dòng)的機(jī)理,可開(kāi)發(fā)更多的新藥。3.1抗炎與鎮(zhèn)痛聯(lián)合第一階梯:非阿片類輔助用藥(阿司匹林或撲熱息痛);第二階梯:第一階段藥物治療無(wú)緩解,弱阿片類(可待因)+非阿片類輔助用藥;第三階梯:強(qiáng)阿片類(嗎啡)+弱阿片類+非阿片類輔助用藥,直到患者疼痛緩解。實(shí)地試驗(yàn)證明在正確的時(shí)機(jī)以正確的劑量用正確的藥物可以緩解80%~90%的癌痛。如此以來(lái),一個(gè)普遍性的、科學(xué)的、價(jià)格相對(duì)低廉的方案誕生了。就目前為止,阿片類鎮(zhèn)痛藥是癌癥患者止痛的主要藥物,一般采用口服給藥,口服劑型有片劑、膠囊、緩(控)釋片和液體制劑,口服途徑給藥用于可以口服用藥、不需要即刻止痛及需要長(zhǎng)期用藥的慢性疼痛患者。口服長(zhǎng)效嗎啡分為控釋片(controlled-release)和緩釋片(sustained-release),兩者有著相似的鎮(zhèn)痛效果,在緩解癌痛方面都有效并能改善生活質(zhì)量(QOL),安全且方便。嗎啡緩(控)釋片30mg或60mg,每12h給藥1次,可有效控制晚期癌癥慢性中度以上疼痛。嗎啡緩(控)釋片是利用緩(控)釋技術(shù)制成的,避免了注射劑的注射疼痛及即釋片用藥后出現(xiàn)過(guò)高的峰值血藥濃度,可有效避免呼吸抑制等不良反應(yīng)?？诜岱鹊拇x產(chǎn)物中(主要為嗎啡-6-葡萄糖苷酸和嗎啡-3-葡萄糖苷酸),嗎啡-6-葡萄糖苷酸(M6G)起鎮(zhèn)痛作用,血清嗎啡平均濃度達(dá)到66nmol/L時(shí)即可滿意地解除癌癥病人的第Ⅱ~Ⅲ級(jí)疼痛(WHO疼痛分級(jí))。第三階梯強(qiáng)阿片類和非甾體類藥物聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)調(diào)鎮(zhèn)痛效果,因?yàn)榘⑵惿飰A的鎮(zhèn)痛作用在中樞,而非甾體抗炎藥的作用在外周,二者聯(lián)合,從不同環(huán)節(jié)阻斷致痛物質(zhì)的作用。美沙酮(Methadone)被認(rèn)為有逐漸代替嗎啡的趨勢(shì),似乎相對(duì)其他阿片類更有效。阿片類的新的副作用已顯現(xiàn)出來(lái),包括認(rèn)知損傷、全身異常性疼痛/痛覺(jué)過(guò)敏、肌陣攣和幻覺(jué)。阿片類鎮(zhèn)痛藥的止痛效果不好時(shí),可以采用其他有效的止痛措施,包括鞘內(nèi)注藥(蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜外腔阻滯療法)。最近基于PUBMED,MEDLINE,EMBASE,LILACS,BDENF,OVID及眾多相關(guān)文獻(xiàn)和1982至2004年的教科書(shū)的檢索,得出這樣的結(jié)果:研究中的45%-100%的患者的疼痛獲得了足夠的緩解,但他們所提供的證據(jù)還不足夠肯定WHO的指導(dǎo)方針,因?yàn)閺膩?lái)沒(méi)有做過(guò)相關(guān)的臨床對(duì)照試驗(yàn)。3.2藥物治療3.2.1芬太尼貼劑芬太尼,一種人工合成強(qiáng)阿片類藥物,通過(guò)貼劑,經(jīng)皮緩慢吸收入血,一張貼劑可以用上3d。貼上第一片后,一般在12~18h疼痛得到最大緩解,一些則早在4~6h達(dá)到。最常用于治療癌癥疼痛。1990年通過(guò)美國(guó)FDA,由強(qiáng)生公司(Titusville,N.J.)的子公司楊森公司(JanssenL.P.)生產(chǎn)后投放市場(chǎng)。在治療癌痛方面,其副作用比嗎啡小,能降低便秘發(fā)生率。從小劑量嗎啡比高劑量嗎啡轉(zhuǎn)向芬太尼貼劑更有效。能緩解嗎啡減量時(shí)的譫妄。雖然芬太尼貼劑不太適合于年齡較大和臨終的癌癥患者,但瑞典1997~1998年的局部調(diào)查示60%的此類患者收到了較好的療效。貼劑的使用導(dǎo)致的死亡事件傳得沸沸揚(yáng)揚(yáng),僅佛羅里達(dá)州2004年就累計(jì)114人死亡。因此,2005年7月,美國(guó)FDA開(kāi)展了關(guān)于芬太尼貼劑的公共衛(wèi)生咨詢,主要內(nèi)容為過(guò)量使用的體征、正確使用方法、藥物相互作用、正確的儲(chǔ)存和丟棄以及兒童防護(hù)等:芬太尼貼劑適應(yīng)于中到重度的慢性疼痛,持續(xù)數(shù)周或更長(zhǎng)的時(shí)間,且水楊酸類、非類固醇類等不能緩解時(shí)。其不適應(yīng)于短時(shí)痛、急性痛、非持續(xù)性痛和術(shù)后疼痛。芬太尼貼劑不能作為止痛藥的首選處方藥,僅用于使用過(guò)阿片類藥物一段時(shí)間后的患者。具體適應(yīng)于至少每日口服60mg嗎啡、30mg可待因或8mg氫化嗎啡酮以上以及其他阿片類藥物使用一周或更長(zhǎng)時(shí)間的患者。2歲以下的兒童禁用。過(guò)量使用和不正確使用如:一邊帶著芬太尼貼劑一邊飲酒或服用著其他引起大腦抑制的藥物、抗艾滋病藥物和抗真菌藥物、前一個(gè)貼劑沒(méi)扯掉就用下一片、帶著貼劑的成人與兒童過(guò)緊擁抱、與加熱器靠近等都會(huì)引起意外。3.2.2藥物的不良反應(yīng)阿片類止痛藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)有:①便秘;②惡心、嘔吐等消化道癥狀;③呼吸抑制,嗜睡和過(guò)度鎮(zhèn)靜;④尿潴留;⑤精神錯(cuò)亂及中樞神經(jīng)毒性反應(yīng);⑥阿片類藥物過(guò)量和中毒。雖然嗎啡的副作用很普遍,但只有4%的嗎啡使用患者因此放棄治療。阿片類和非阿片類止痛藥物的不良反應(yīng)不同。阿片類的惡心、嘔吐等反應(yīng)多發(fā)生在用藥初期,除便秘外,大多是暫時(shí)性的或可以耐受的;后者則多發(fā)生于長(zhǎng)期用藥的患者,且初期多無(wú)明顯的表現(xiàn),長(zhǎng)期用藥后可能出現(xiàn)消化道潰瘍、血小板功能障礙及腎毒性。由于非阿片類止痛藥物用量達(dá)到一定的劑量水平時(shí),增加用藥劑量不僅不增加止痛效果,毒性發(fā)應(yīng)卻明顯增加,所以長(zhǎng)期用藥的患者,當(dāng)非阿片類藥物達(dá)到限制劑量時(shí),應(yīng)考慮換用阿片類止痛藥,或只增加阿片類止痛藥的劑量。3.3手術(shù)治療的優(yōu)化方式外科手術(shù)治療對(duì)一些癌癥的疼痛來(lái)說(shuō),是一種重要的治療方式,在提倡高質(zhì)量臨終關(guān)懷的當(dāng)今,使癌痛治療方式更多了一種選擇。手術(shù)指征取決于手術(shù)的預(yù)期效果、手術(shù)死亡率、術(shù)后疼痛緩解的持續(xù)時(shí)間。我們需要進(jìn)一步高質(zhì)量的前瞻性的研究,來(lái)確定手術(shù)控制疼痛的效果。3.4單次給藥劑量放療多用于骨癌疼痛的治療,最近的研究表明,單次劑量的照射量可長(zhǎng)期緩解骨轉(zhuǎn)移后的疼痛。止痛的具體機(jī)制不很清楚,其中一個(gè)機(jī)制是通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接作用。3.5復(fù)方針刺治療中醫(yī)中藥在治療癌癥疼痛方面有很大的進(jìn)展,中藥內(nèi)服(如沙參等治療食管癌,蜈蚣、水蛭等治療胃癌)、外用(如癌痛貼劑、阿麒貼、寧巴布貼等)、靜脈用藥(如雙黃連粉針、復(fù)方丹參注射液)、針灸/針刺治療、滴鼻(如癌痛欣滴鼻劑)等多種途徑。雖然中藥止痛一般作用緩慢,個(gè)體差異較大,可重復(fù)性差,但一般無(wú)明顯的毒副作用,在降低癌痛發(fā)生率及治療癌痛發(fā)揮著顯著的療效,是值得研究開(kāi)發(fā)的重要課題。4醫(yī)生對(duì)開(kāi)咯藥物的認(rèn)識(shí)癌癥疼痛治療正式提出的20多年以來(lái),以歐美為代表的發(fā)達(dá)國(guó)家在癌痛的治療方面一直處于領(lǐng)頭位置,無(wú)論是三階梯治療的貫徹還是芬太尼貼劑的規(guī)范使用,都走在我們的前面,而很多發(fā)展中國(guó)家目前尚滯后在歐美國(guó)家數(shù)年前甚至十余年前的發(fā)展水平,像馬來(lái)西亞的沙勞越那里的絕大多數(shù)醫(yī)生因?yàn)榭紤]到嗎啡成癮性(36.5%)及呼吸抑制(53.1%)根本沒(méi)有開(kāi)嗎啡處方的想法,而也有例外的如非洲的烏干達(dá)卻已允許護(hù)士開(kāi)嗎啡處方,并形成了自己的體系,樹(shù)立了良好的典范。在國(guó)內(nèi)方面,癌癥疼痛的治療,兒童總是得不到和成人同樣的治療待遇。針對(duì)國(guó)內(nèi)癌痛的實(shí)施現(xiàn)狀、認(rèn)識(shí)以及治療態(tài)度展開(kāi)的調(diào)查結(jié)果,分為兩派:保守派和積極派。保守派的想法是:①?gòu)膩?lái)不會(huì)開(kāi)嗎啡處方治療癌痛(OR=2.67,CI=1.11-6.45);②對(duì)疼痛治療,使用安慰劑替代(OR=2.32,CI=1.05-5.08);③盡可能忍耐疼痛的做法是很好的(OR=2.10,CI=1.31-3.37);④認(rèn)為兒童對(duì)疼痛