生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)：第十一章 非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)

第十一章非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)NonlinearPharmacokinetics一、概述

線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué):其基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥量(包括各組織間的轉(zhuǎn)運(yùn)量)成正比,藥物的體內(nèi)過(guò)程屬于一級(jí)速度過(guò)程,可以用線(xiàn)性微分方程組來(lái)描述,半衰期與劑量無(wú)關(guān)是一常數(shù)。非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué):有些藥物在體內(nèi)的過(guò)程(吸收、分布、代謝、排泄)有酶或載體參加,而體內(nèi)的酶或載體數(shù)量均有一定限度,當(dāng)給藥劑量及其所產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過(guò)一定限度時(shí),酶的催化能力和載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力即達(dá)飽和,故其動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量(濃度)依賴(lài)性。表現(xiàn)為一些藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變(p249表11-1),因此也稱(chēng)為劑量依賴(lài)藥物動(dòng)力學(xué)、容量限制動(dòng)力學(xué)或飽和動(dòng)力學(xué)㈠、非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)動(dòng)力學(xué)方程服從米氏方程。AUC和穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與劑量不成正比。消除半衰期隨劑量增加而延長(zhǎng)。其它藥物可能與其競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)，影響其動(dòng)力學(xué)過(guò)程。藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。㈡﹑非線(xiàn)性藥物動(dòng)力學(xué)藥物(p250表11－2）二、Michaelis-MentenEquation（一）、米氏方程的動(dòng)力學(xué)特征(Km米氏常數(shù)、Vm理論最大速度)1、當(dāng)Km>>C時(shí)，米氏方程可簡(jiǎn)化為：（線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)）2、當(dāng)Km<<C時(shí)，米氏方程可簡(jiǎn)化為：（恒速釋放）㈡如何判斷藥物是否具有非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)性質(zhì)苯妥英鈉治療癲癇。苯妥英的血藥濃度：10~20ug/ml治療所需濃度

20~30ug/ml出現(xiàn)眼球震顫

30~40ug/ml出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)

>40ug/ml出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和精神癥狀當(dāng)血藥濃度在10~18ug/ml時(shí)已具有非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。苯妥英鈉：生物利用度增加10%,Css增加60%

生物利用度F%Css(ug/ml)90%10100%16

增加%60%三、血藥時(shí)關(guān)系式及各參數(shù)的計(jì)算

（一）、血藥時(shí)關(guān)系式(書(shū)p252式11-1）（二）、Km和Vm1、如用Cm/(-C/t)對(duì)Cm作圖，斜率＝1/Vm，截距＝Km/Vm。2、如用1/(-C/t)對(duì)1/Cm作圖，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm。即有：3,用對(duì)作圖斜率＝-Km

截距＝Vm例：某藥具單純非線(xiàn)性消除，靜脈注射100mg后在各時(shí)間的血藥濃度如下，求Km，Vm。解:取(1,17.4與2,14.9),(2,14.9與4,10.5),(4,10.5與6,6.80),(6,6.80與8,4.03),(8,4.03與10,2.18)五個(gè)點(diǎn)，用1/(-C/t)對(duì)1/Cm作圖，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm，(1,17.4與2,14.9)的如此求出其它各點(diǎn)的值，經(jīng)一元線(xiàn)性回歸，求得：r=0.99991,斜率b＝2.5944,截距a＝0.2444，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm，故Vm＝1/a=1/0.2444=4.092(ug/ml)h-1.Km＝bVm=2.5944×4.092=10.616(ug/ml)（三）、Cl、t1/2、V求算

1、單具有非線(xiàn)性消除過(guò)程的藥物當(dāng)Km>>C時(shí)，當(dāng)Km<<C時(shí)，（1）Cl（2）t1/2將米氏方程重排：當(dāng)t=t1/2時(shí)，則當(dāng)用藥量小時(shí)，即C0<<Km，則符合線(xiàn)性規(guī)律。當(dāng)用藥量大時(shí)，即C0>>Km，t1/2依賴(lài)于濃度，隨劑量的增加而延長(zhǎng)。

t1/2=C0/2Vm如阿斯匹林：劑量0.25g1.0g1.5gt1/23.1h7h8h可見(jiàn)劑量增加，半衰期延長(zhǎng)，但三條曲線(xiàn)，不管劑量如何，當(dāng)體內(nèi)藥物濃度充分降低后，消除總是符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。2、對(duì)于線(xiàn)性消除兼有非線(xiàn)性過(guò)程時(shí)，藥物的清除率(1)、Cl:(2)、t1/2：（四）、血藥時(shí)曲線(xiàn)下面積當(dāng)Km>>C0/2時(shí)，當(dāng)Km<<C0/2時(shí)，

非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)藥物曲線(xiàn)下面積與劑量的平方成正比，而線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)AUC0→∝與劑量的一次方成正比。(五）、Css穩(wěn)態(tài)血藥濃度（靜滴Css隨C增大而增大）具有非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的藥物，當(dāng)多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，其藥物消除速度和給藥速度(劑量與給藥時(shí)間間隔的比值)等，即上式表明當(dāng)增加劑量時(shí)，將使穩(wěn)態(tài)血藥濃度以高于按比例的增加。如臨床上用水楊酸鹽:劑量:0.5g/8h→1.0g