藥劑學(xué)促進(jìn)透皮吸收技術(shù)的機(jī)制

藥劑學(xué)促進(jìn)透皮吸收技術(shù)的機(jī)制【作者：武漢大學(xué)中南醫(yī)院方世平中國科學(xué)院武漢病毒研究所楊寶玉】摘要目的了解藥劑學(xué)促進(jìn)透皮吸收技術(shù)的機(jī)制。方法選取國內(nèi)外有代表性學(xué)術(shù)期刊中的有關(guān)報道進(jìn)行綜述。結(jié)果促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的藥劑學(xué)技術(shù)主要包括兩大類：一、 可逆性改變皮膚結(jié)構(gòu)為主的促透技術(shù)：使用透皮吸收促進(jìn)劑，其促透機(jī)理主要有改變皮膚角質(zhì)層細(xì)胞排列，影響皮膚角質(zhì)層水合作用；對皮脂腺管內(nèi)皮脂溶解作用；擴(kuò)大汗腺和毛囊的開口以及使藥物在皮膚局部的濃度增加等。二、 改變藥物的物理特性如脂質(zhì)體、傳遞體和P-環(huán)糊精等包封技術(shù)，其促透機(jī)理主要有水合作用，融合作用，穿透作用，變形作用，滲透壓驅(qū)動作用及改變藥物分配系數(shù)等。結(jié)論藥劑學(xué)促透的機(jī)理主要是影響皮膚角質(zhì)層，作用于皮膚附屬器以及改變藥物的外在特性使之易透過皮膚，從而提高藥物透皮吸收的速率和總量。藥物經(jīng)皮吸收的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)：避免肝臟首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解；恒速釋藥，降低藥物不良反應(yīng)等。近來，國內(nèi)外研究較多。經(jīng)皮給藥要達(dá)到臨床的治療作用，關(guān)鍵是提高藥物的透皮速率和總量。其方法目前有3種：促進(jìn)透皮吸收（簡稱“促透”下同）的物理技術(shù)、生化技術(shù)和藥劑學(xué)技術(shù)。本文僅對藥劑學(xué)促透技術(shù)的機(jī)制進(jìn)行闡述。一、以可逆性改變皮膚結(jié)構(gòu)為主的促透技術(shù)：1、促透劑的促透機(jī)制主要有以下幾種假說：（1） 、改變皮膚角質(zhì)層細(xì)胞排列作用認(rèn)為促透劑滲入皮膚中，改變皮膚角質(zhì)層中扁平角化細(xì)胞的有序疊集結(jié)構(gòu)，使其類脂質(zhì)完全流化。促使藥物分子順利通過。用掃描電鏡觀察月桂氮唑酮（Azone）所致小鼠表皮和S-180瘤細(xì)胞膜超微結(jié)構(gòu)的改變時，發(fā)現(xiàn)皮膚角質(zhì)層細(xì)胞膜屑增加，小皰鼓起，表面裂隙增加，毛囊口周圍皮屑脫落，出現(xiàn)裸細(xì)胞，并有小黑洞形成。表明Azone使生物脂質(zhì)膜的不連續(xù)性增大，甚至開裂。其裂隙增加至0.2?0.5pm。在用薄荷腦對胎兒皮膚作用試驗(yàn)中，用掃描電鏡觀察到：胎兒皮膚表面縐折增多，表皮細(xì)胞間隙由正常的0.86pm增至2.6pm。（2） 、影響皮膚角質(zhì)層水合作用促透劑能提高皮膚表面角蛋白中含氮物質(zhì)與水的結(jié)合能力，提高角質(zhì)層的水合作用，便于藥物分子穿透，從而促進(jìn)藥物的透皮吸收。（3） 、溶解皮脂腺管內(nèi)皮脂的作用促透劑滲入皮膚皮脂腺管內(nèi)溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化細(xì)胞，從而降低皮脂腺管內(nèi)的疏水性，使皮脂腺成為離子型藥物透過皮膚的主要通道。（4） 、擴(kuò)大汗腺和毛囊開口的作用促透劑通過膨脹和軟化角質(zhì)層使汗腺、毛囊的開口變大，有利于藥物通過而促進(jìn)藥物透皮吸收。（5） 、抑制局部血液流速，增加局部藥物濃度某些促透劑在促進(jìn)藥物透皮的同時抑制血液流速，使藥物在皮膚局部濃度增加而提高藥物在局部的效果。如3%的甘草酸作為利多卡因的透皮促進(jìn)劑，具有促透和阻礙利多卡因在局部血管吸收的雙重作用，故增加了利多卡因的鎮(zhèn)痛效果。2、促透劑種類及其應(yīng)用現(xiàn)研究較多的有以下兩類：（1）、天然促透劑有萜類包括單萜、倍半萜和精油、生物堿和內(nèi)酯等，其中薄荷醇和冰片研究報道較多。A、 薄荷醇：是中藥薄荷經(jīng)蒸餾提取的精制品。研究表明，其對氯霉素、四環(huán)素、達(dá)克羅寧、利福平、撲熱息痛、甲硝唑、曲安縮松、雙氯非那胺、水楊酸、維甲酸、林可霉素、氟尿嘧啶、灰黃霉素、普奈洛爾、利巴韋林、雙氯芬酸等10數(shù)種藥物具有良好的促透作用。其中5%的薄荷醇對甲硝唑的促透作用比1%的Azone強(qiáng)。B、 冰片：研究表明，其能促進(jìn)甲硝唑、氟尿嘧啶、雙氯芬酸以及醋酸曲安縮松等的透皮吸收。（2）、合成促透劑這是促透劑的主要部分，種類多。主要有5類：A、 有機(jī)酸及其酯類：包括脂肪酸和酯，氨基酸酯，如N.N-二甲氨基乙酸十二烷酯（DDAA）等；膽堿酯如月桂酰膽堿酯等；內(nèi)酰胺酯如N-乙酸內(nèi)酰胺酯類衍生物等。B、 毗咯烷酮類：如1-月桂酰-2-毗咯烷酮等。C、 磷脂和磷酸鹽類。D、 酰胺類：如N，N-二乙基-間-甲苯酰胺等。E、 酶類：如磷酸酶C等。但研究最多的仍是Azone，新的促透劑均以Azone作為參照物進(jìn)行促透作用的比較。近有研究表明，4-十二醇硫代嗎福啉，N-十二烷-a-毗咯啉酮和N-十二烷-2-哌啶酮對5-氟尿嘧啶和氫化可的松的促透作用比Azone強(qiáng)。N-乙酰脯氨酸戊醇酯對苯甲酸的促透作用與Azone一致。目前由促透劑促透的經(jīng)皮給藥制劑涉及的藥物有7類，即激素類，抗生素類，非甾體抗炎藥，抗高血壓藥和抗心律失常藥，抗腫瘤藥，鎮(zhèn)痛藥以及中藥類。二、以改變藥物物理特性為主的促透技術(shù)近年發(fā)展起來的藥劑學(xué)促透技術(shù)，即通過對藥物分子或微粒進(jìn)行包封從而改變了藥物的外在物理特性，便于藥物透過皮膚。目前研究較多的包封技術(shù)主要有脂質(zhì)體、傳遞體以及3-環(huán)糊精等新技術(shù)。1、脂質(zhì)體透皮促透技術(shù)脂質(zhì)體（liposomes）透皮給藥系統(tǒng)是基于皮膚角質(zhì)層的特點(diǎn)而設(shè)計的。皮膚角質(zhì)層中由富含蛋白質(zhì)而少脂質(zhì)的角質(zhì)細(xì)胞包埋于疊層狀脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的細(xì)胞外基質(zhì)中的結(jié)構(gòu)非常利于脂溶性分子和兩歧性化合物(amphipath)透過。而脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層膜包封而成的中空球狀體，又稱為脂質(zhì)雙層膜小泡(lipiddoublelayermemberanevesicle)，直徑在100?1000nm之間。這種特性非常易穿透皮膚角質(zhì)層。將分子直徑為100?300nm的藥物包封其中，能順利透過皮膚。(1)、脂質(zhì)體的透皮機(jī)制包封有藥物的脂質(zhì)體能透皮吸收的機(jī)制假說有以下幾種：A、 水合作用：脂質(zhì)體能增加角質(zhì)層濕化和水合作用，使角質(zhì)細(xì)胞間結(jié)構(gòu)改變，脂質(zhì)雙層中疏水性尾部排列紊亂，藥物通過擴(kuò)散等作用進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)。如磷酯酰膽堿含量很高的脂質(zhì)體，深入皮膚后可使?jié)穸仍黾?0%，而水分本身就是很好的促透劑。B、 融合作用：脂質(zhì)體的磷脂(LP)與表皮脂質(zhì)屏障中的脂質(zhì)層融合，使角質(zhì)層脂質(zhì)組成和結(jié)構(gòu)改變，形成一種扁平的顆粒狀結(jié)構(gòu)，使其屏障作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)，包封有藥物的脂質(zhì)體可順利通過這些脂質(zhì)顆粒的間隙，而促進(jìn)藥物透皮吸收。還有觀點(diǎn)認(rèn)為，脂質(zhì)體的LP與表皮脂質(zhì)屏障產(chǎn)生融合作用時形成小泡結(jié)構(gòu)，藥物通過小泡結(jié)構(gòu)之間向皮膚內(nèi)部滲透。C、 穿透作用：脂質(zhì)體外在特殊結(jié)構(gòu)能直接穿透皮膚角質(zhì)層，而且能穿透到皮膚深層，甚至達(dá)到血管。(4)脂質(zhì)體可經(jīng)皮脂腺、汗腺甚至毛囊直接進(jìn)入皮膚下層，達(dá)到透皮作用。(2)、應(yīng)用于透皮吸收的脂質(zhì)體包封的藥物目前主要有激素類(如二氫睪丸酮、黃體酮、丙酮縮去炎松、培他米松等)、非甾體抗炎藥以及單克隆抗體等。2、傳遞體促透技術(shù)生物大分子藥物如肽類或蛋白質(zhì)類進(jìn)入體循環(huán)，除了注射方式外，其它途徑是非常困難的。人們試圖經(jīng)皮給藥，在脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上，研制了優(yōu)于脂質(zhì)體的傳遞體(transfersomes)，一般來說，其粒徑比脂質(zhì)體小，約90?500nm，能穿過孔徑為其本身1/5?1/10的小孔，透過速率和量幾乎與純水相當(dāng)。傳遞體藥物的皮膚透過率高達(dá)80%以上，含有藥物的傳遞體不僅能穿透皮膚，而且進(jìn)入血液后，能直接達(dá)靶器官和組織。(1)、傳遞體的透皮機(jī)制：A、 變形作用：傳遞體在受到足夠大的應(yīng)力時，在不改變皮膚角質(zhì)層性質(zhì)和結(jié)構(gòu)的情況下，由于其本身的柔韌性而產(chǎn)生很大程度的變形，這樣就可以通過比自身小得多的皮膚小孔，這種結(jié)構(gòu)可以減少粒子形成過程中的能量消耗，從而為傳遞體變形奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。傳遞體包封大分子藥物后，由于傳遞體本身變形，迫使藥物分子變形，順利通過比傳遞體小得多的皮膚上微孔，從而促進(jìn)藥物透皮吸收。傳遞體變形的特性是由于其膜有自動調(diào)節(jié)能力。B、 滲透壓驅(qū)動作用：傳遞體的透皮驅(qū)動力是滲透壓差。當(dāng)傳遞體混懸液涂布于皮膚后，水分蒸發(fā)導(dǎo)致部分失水，傳遞體為了不完全失水而靠滲透壓梯度移動，并發(fā)生變形透過皮膚入血。C、 透皮和體內(nèi)分布作用：傳遞體具有整體透皮的特性，其透過皮膚進(jìn)入血液的量幾乎與脂質(zhì)體皮下注射入血的量相當(dāng)。最大可達(dá)90%以上。入血過程是：在局部進(jìn)入淋巴循環(huán)稀釋再進(jìn)入血液循環(huán)。這些載有大分子藥物的傳遞體進(jìn)入血液后可分布于全身。標(biāo)記的磷酯酰膽堿傳遞體在小鼠經(jīng)皮給藥和皮下注射給藥的對比試驗(yàn)表明：皮下注射后8h標(biāo)記物主要積聚在局部，然后逐漸進(jìn)入肝臟-磷酯酰膽堿的靶器官，然后經(jīng)腎臟排出體外。經(jīng)皮給藥的生物分布規(guī)律與注射相似，但有滯后時間。24h后與注射者差異無顯著性。、傳遞體的應(yīng)用目前傳遞體主要用于多肽和蛋白質(zhì)等大分子藥物如胰島素傳遞體(transfersulin)等的透皮吸收研究。也有人用菊粉進(jìn)行試驗(yàn)。、環(huán)糊精包封促透技術(shù)目前用于包封藥物的環(huán)糊精主要是p-環(huán)糊精(8-CYD)及其衍生物，p-CYD是由7個葡萄糖單體構(gòu)成的內(nèi)徑為0.7?0.8nm的棱柱狀體?？梢园饬皆?.8nm以下的藥物分子。過去主要用于藥物增溶和穩(wěn)定作用。p-CYD及其衍生物本身極易溶于水，穩(wěn)定性好，是較好的藥物透皮載體。3、環(huán)糊精促透機(jī)制：、改變分配系數(shù)作用：認(rèn)為藥物經(jīng)過環(huán)糊精包封之后，增加了藥物在皮膚角質(zhì)層的分配系數(shù)，使藥物在皮膚中擴(kuò)散系數(shù)大幅增加，從而利于藥物在皮膚中擴(kuò)散。這源于環(huán)糊精本身極易溶于水之故。(2)改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)作用：環(huán)糊精可使皮膚角質(zhì)層疊狀細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生重排，便于環(huán)糊精通過，從而導(dǎo)致藥物透皮速率增加。、用于透皮促進(jìn)作用的環(huán)糊精和被包封的藥物目前研究較多的環(huán)糊精主要有：2-羥丙基-p-環(huán)糊精，2,6-二甲基-p-環(huán)糊精，二甲氧基-p-環(huán)糊精以及p-CYD等。被包封的藥物主要有：細(xì)胞色素P450抑制劑，消炎痛，磺胺酸以及5-氟尿嘧啶等。參考文獻(xiàn)1、 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