閉經(jīng)相關(guān)不育的診治0704

閉經(jīng)相關(guān)不育的診治

北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科孫正怡2015-7-4提要閉經(jīng)的定義和分類(lèi)閉經(jīng)的病因閉經(jīng)的診斷與鑒別診斷

閉經(jīng)相關(guān)不育的治療原則定義原發(fā)閉經(jīng)：

年齡超過(guò)14歲，第二性征未發(fā)育

或

年齡超過(guò)16歲，第二性征已發(fā)育，月經(jīng)還未來(lái)潮繼發(fā)閉經(jīng)：正常月經(jīng)建立后月經(jīng)停止6個(gè)月

或

按自身原有月經(jīng)周期停止3個(gè)周期以上(專(zhuān)指月經(jīng)稀發(fā)患者)

月經(jīng)的發(fā)生機(jī)制？？GnRHGnRHFSHLHE2PGnRHFSHLHE2P下丘腦性閉經(jīng)垂體性閉經(jīng)卵巢性閉經(jīng)子宮性閉經(jīng)下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)分類(lèi)

——按生殖軸病變和功能失調(diào)的部位分類(lèi)——按WHO分類(lèi)（FSH,LH,E2）Ⅲ型：FSH升高，提示卵巢功能衰竭Ⅱ型：有內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生、FSH及PRL水平正常Ⅰ型：無(wú)內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生，F(xiàn)SH水平正?；虻拖?，PRL正常，無(wú)下丘腦-垂體器質(zhì)性病變的證據(jù)下丘腦性閉經(jīng)垂體性閉經(jīng)卵巢性閉經(jīng)子宮性閉經(jīng)下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)提要閉經(jīng)的定義和分類(lèi)閉經(jīng)的病因閉經(jīng)的診斷與鑒別診斷

閉經(jīng)相關(guān)不育的治療原則下丘腦性閉經(jīng)

功能性下丘腦性閉經(jīng)

應(yīng)激性閉經(jīng)運(yùn)動(dòng)型閉經(jīng)神經(jīng)性厭食營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性閉經(jīng)？

基因缺陷或器質(zhì)性閉經(jīng)基因缺陷性閉經(jīng)（

Kallmann綜合征）

；下丘腦腫瘤、炎癥、創(chuàng)傷、化療；

下丘腦性閉經(jīng)

藥物性閉經(jīng)抗精神病抗抑郁藥物口服避孕藥滅吐靈鴉片下丘腦性閉經(jīng)

停藥后可恢復(fù)月經(jīng)先天性垂體Gn缺乏癥LH或FSH分子的α、β亞單位異常受體異常垂體性閉經(jīng)

GnRH垂體性閉經(jīng)

垂體腫瘤腫瘤壓迫腫瘤分泌產(chǎn)物導(dǎo)致的相關(guān)內(nèi)分泌癥狀GnRH空蝶鞍綜合征蝶鞍隔先天性發(fā)育不全腫瘤及手術(shù)破壞蝶鞍隔充滿(mǎn)腦脊液的蛛網(wǎng)膜下腔向垂體窩（蝶鞍）延伸，壓迫腺垂體，使下丘腦GnRH和多巴胺經(jīng)垂體門(mén)脈循環(huán)向垂體的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，從而導(dǎo)致PRL升高和溢乳。

垂體性閉經(jīng)

GnRH希恩綜合征（Sheehansyndrome）產(chǎn)后出血休克時(shí)間長(zhǎng)，垂體缺血，前葉破壞面大，影響靶器官功能多而重；性腺、腎上腺、甲狀腺功能低下低血壓、畏寒、嗜睡、胃納差、貧血、消瘦、產(chǎn)后無(wú)乳、脫發(fā)及低Gn性閉經(jīng)；垂體性閉經(jīng)

GnRH先天性性腺發(fā)育不全（性腺呈條索狀，性征幼稚）染色體異常型（45,XO及其嵌合體）染色體正常型（46,XX;46,XY）酶缺陷型（原發(fā)性閉經(jīng)，性征幼稚）17α-羥化酶缺乏芳香化酶缺乏卵巢抵抗綜合征（可有女性第二性征發(fā)育，無(wú)卵泡發(fā)育）卵巢早衰（<40歲，F(xiàn)SH>40U/l，伴雌激素水平下降）卵巢性閉經(jīng)

Turner綜合征（45,XO及其嵌合體）染色體異常；身材矮小；生殖器與第二性征不發(fā)育；軀體發(fā)育異常；條索狀性腺；卵巢性閉經(jīng)

單純性腺發(fā)育不全（46,XX;46,XY）胚胎早期性腺不發(fā)育:無(wú)MIS和睪酮；雙側(cè)條索狀性腺；內(nèi)外生殖器均為女性；原發(fā)閉經(jīng)無(wú)女性第二性征，身高正常人工周期可來(lái)月經(jīng)；卵巢性閉經(jīng)

酶缺陷型（原發(fā)性閉經(jīng)，性征幼稚）17α-羥化酶缺乏46,XY或46,XX；外生殖器女性幼稚型；第二性征不發(fā)育；高血壓，低血鉀；卵巢性閉經(jīng)

原發(fā)卵巢功能不足（POI）舊稱(chēng)：卵巢早衰（POF）40歲前卵巢功能衰退引發(fā)的閉經(jīng)，伴雌激素缺乏癥狀高促性腺激素水平，特別是FSH升高，F(xiàn)SH>40U/l，雌激素水平下降；與遺傳因素、病毒感染、自身免疫性疾病、醫(yī)源性損傷或特發(fā)性原因有關(guān)；卵巢性閉經(jīng)

子宮性及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)宮腔粘連先天性無(wú)陰道無(wú)子宮（MRKH綜合征）下生殖道發(fā)育異常導(dǎo)致的閉經(jīng)雄激素不敏感綜合征子宮性及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)先天性無(wú)陰道無(wú)子宮（MRKH綜合征）卵巢發(fā)育、女性生殖激素及第二性征完全正常；胎兒期雙側(cè)副中腎管形成子宮段未融合而導(dǎo)致先天性無(wú)子宮，或雙側(cè)副中腎管融合后不久即停止發(fā)育，子宮極小，無(wú)子宮內(nèi)膜；常伴有泌尿道畸形；雄激素不敏感綜合征-完全性46,XY，性腺為睪丸；雄激素受體異常，完全無(wú)功能；女性體型，乳房發(fā)育；陰、腋毛稀疏；外生殖器女性表現(xiàn)，陰道呈盲端，無(wú)宮頸和子宮血雄激素高，近男性水平子宮性及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)

宮腔粘連反復(fù)人流或刮宮、宮腔感染或放射治療后子宮內(nèi)膜結(jié)核子宮性及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)宮腔粘連宮頸閉鎖陰道橫隔陰道閉鎖處女膜閉等下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)其他雄激素增高的疾病多囊卵巢綜合征

排卵障礙及雄激素過(guò)多癥

分泌雄激素的卵巢腫瘤明顯的高雄激素體征，進(jìn)行性加重

卵泡膜細(xì)胞增殖癥

可出現(xiàn)男性化體征

CAH

腎上腺皮質(zhì)增生和腎上腺合成雄激素增加，21OHD最常見(jiàn)甲狀腺疾病甲亢甲減提要閉經(jīng)的定義和分類(lèi)閉經(jīng)的病因閉經(jīng)的診斷與鑒別診斷

閉經(jīng)相關(guān)不育的治療原則閉經(jīng)的診斷病史

月經(jīng)史、婚育史、家族史、服藥史、子宮手術(shù)史、誘因、伴隨癥狀、出生體重和發(fā)育情況體格檢查

智力、身高、體重、第二性征、乳房發(fā)育、發(fā)育畸形、皮膚色澤、毛發(fā)分布、甲狀腺腫大、溢乳、原發(fā)性閉經(jīng)性征幼稚者還應(yīng)檢查嗅覺(jué)有無(wú)缺失婦科檢查

內(nèi)、外生殖器發(fā)育情況、宮頸粘液實(shí)驗(yàn)室輔助檢查

激素測(cè)定、染色體核型檢查其它輔助檢查

超聲檢查、基礎(chǔ)體溫測(cè)定、宮腔鏡檢查、影像學(xué)檢查原發(fā)性閉經(jīng)的診斷流程婦科檢查＋盆腔B超檢查有無(wú)子宮及子宮內(nèi)膜情況無(wú)原發(fā)性閉經(jīng)第二性征是否存在有測(cè)血FSH、LH水平是否子宮缺如或伴內(nèi)外生殖器其它畸形染色體核型分析46,XY46,XX雄激素不敏感綜合征或睪丸發(fā)育不全等苗勒管發(fā)育不全子宮正常生殖道阻塞處女膜閉鎖或陰道橫隔等考慮其他內(nèi)分泌病因下丘腦-垂體性閉經(jīng)FSH＞40IU/L卵巢性閉經(jīng)染色體核型分析FSH和LH正常45，XO及其嵌合體單純性腺發(fā)育不全46，XY46，XXLH＜5IU/LTurner綜合征及其嵌合體繼發(fā)性閉經(jīng)的診斷流程甲狀腺功能減退孕激素試驗(yàn)有撤退性出血雌/孕激素試驗(yàn)有撤退性出血無(wú)撤退性出血子宮性閉經(jīng)測(cè)FSH、LH水平FSH>40IU/L卵巢性閉經(jīng)下丘腦-垂體性閉經(jīng)排除中樞器質(zhì)性病變LH<5IU/LMRI酌情繼發(fā)性閉經(jīng)；除外妊娠測(cè)血TSH、PRL水平PRL水平升高(>25ng/mL)TSH正常PRL＞100ng/mLMRI檢查是否存在頭顱和蝶鞍部位腫瘤PRL水平升高TSH水平升高均正常特發(fā)性高PRL血癥PRL≤100ng/mL無(wú)撤退性出血FSH正常,LH正常或升高考慮其他內(nèi)分泌病因孕激素試驗(yàn)常用藥物黃體酮針劑，20mg,qd*5醋酸甲羥孕酮，10mg,qd*10地屈孕酮，10~20mg,qd*10微?；S體酮，200mg,qd*10提要閉經(jīng)的定義和分類(lèi)閉經(jīng)的病因閉經(jīng)的診斷與鑒別診斷

閉經(jīng)相關(guān)不育的治療原則閉經(jīng)伴發(fā)的健康問(wèn)題精神心理低雌激素血癥引發(fā)的全身健康問(wèn)題有內(nèi)源雌激素患者的子宮內(nèi)膜保護(hù)不育！閉經(jīng)的治療原則病因治療激素替代病理生理紊亂的內(nèi)分泌治療誘發(fā)排卵輔助生育治療神經(jīng)精神應(yīng)激性閉經(jīng)精神心理治療，解決精神緊張、焦慮及應(yīng)激狀態(tài)；

低體重或消瘦原因調(diào)整飲食和營(yíng)養(yǎng)；對(duì)進(jìn)食障礙型的閉經(jīng)患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)；運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)適當(dāng)減少運(yùn)動(dòng)量及訓(xùn)練強(qiáng)度，或供給足夠營(yíng)養(yǎng)及糾正激素失衡；下丘腦、垂體及卵巢腫瘤（不含分泌PRL的腫瘤）酌情手術(shù)去除腫瘤；含Y染色體的高促性腺激素性閉經(jīng)其性腺具惡性潛能，一旦確診應(yīng)盡快行性腺切除術(shù)；生殖道畸形經(jīng)血引流障礙手術(shù)矯正使經(jīng)血流出道暢通；其它原因引起的閉經(jīng)根據(jù)患者的病因處理和治療；病因治療激素替代治療

雌或/及孕激素適用人群：青春期性幼稚患者成人低雌激素血癥用藥原則青春期性幼稚患者小劑量起始，達(dá)到預(yù)期身高后加量子宮發(fā)育后，定期加用孕激素或采用雌、孕激素序貫療法。用藥原則成人低雌激素血癥先采用雌激素制劑促進(jìn)和維持全身健康和性征發(fā)育子宮發(fā)育后，定期加用孕激素或采用雌、孕激素序貫療法。雌激素替代或/及孕激素治療

青春期女孩建議選用天然或接近天然的雌激素和孕激素，有利于生殖軸功能的恢復(fù)。有雄激素過(guò)多體征的患者可采用含抗雄激素作用的孕激素配方制劑。有內(nèi)源性雌激素水平的閉經(jīng)患者則應(yīng)定期采用孕激素，促使子宮內(nèi)膜定期撤退。對(duì)子宮內(nèi)膜已發(fā)生嚴(yán)重增生病變的閉經(jīng)患者，如不典型增生，應(yīng)采用高效孕激素全周期療法，3月后診斷性刮宮，看病理結(jié)果決定下步治療。針對(duì)疾病病理生理紊亂的內(nèi)分泌治療

病理情況治療方案先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）糖皮質(zhì)激素治療Cushing’s綜合征根據(jù)類(lèi)型內(nèi)科處理甲狀腺功能減退治療性甲狀腺素補(bǔ)充高泌乳素血征多巴胺受體激動(dòng)劑（溴隱亭）多囊卵巢綜合征

1.合并胰島素抵抗控制體重，調(diào)整生活方式；胰島素增敏劑；

2.高雄激素血征和痤瘡OC閉經(jīng)合并不育有生育要求符合不育診斷不避孕一年，性生活正常閉經(jīng)相關(guān)不育的治療原則糾正原發(fā)病根據(jù)閉經(jīng)病因選擇治療手段考慮其他不育因素從簡(jiǎn)單到復(fù)雜下丘腦性閉經(jīng)PCOS高PRL血癥子宮性閉經(jīng)下生殖道異常糾正原發(fā)病下丘腦，垂體閉經(jīng)——外源Gn卵巢功能不足——接受供卵PCOS——促排卵子宮性閉經(jīng)——治療原發(fā)病，代孕？下生殖道閉經(jīng)——治療原發(fā)病，IUI根據(jù)閉經(jīng)病因選擇治療手段精液嚴(yán)重異?！狪CSI輸卵管不通——IVFEM——IUI、IVF考慮其他不育因素從簡(jiǎn)單到復(fù)雜如精液與輸卵管正常排卵障礙的患者：口服藥物促排卵（下丘腦垂體閉經(jīng)除外）Gn促排卵IUIIVF方法促進(jìn)內(nèi)源Gn釋放使用外源Gn刺激卵泡生長(zhǎng)的方案克羅米酚(CC)CC加（FSH和/或HMG）促性腺激素（FSH和/或HMG）IVF長(zhǎng)方案促多個(gè)卵泡同步生長(zhǎng)IVF短方案促多個(gè)卵泡同步生長(zhǎng)誘導(dǎo)排卵模擬生理周期狹窄的治療劑量范圍成功地刺激單卵泡發(fā)育不出現(xiàn)并發(fā)癥

克羅米酚（CC）化學(xué)結(jié)構(gòu)與雌激素相似適用對(duì)象必須是卵巢內(nèi)有發(fā)育到一定程度的卵泡，分泌一定量的雌激素（正反饋效應(yīng)）與下丘腦的雌激素受體結(jié)合，釋放GnRH，垂體分泌FSH(50%)，與LH，刺激卵泡發(fā)育

克羅米酚CC并不直接刺激卵泡生長(zhǎng)，誘發(fā)一系列類(lèi)似正常月經(jīng)周期的激素改變Png/ml克羅米酚100mg/天5天FSH/LHmIU/mlBBT7天月經(jīng)E2PLHFSH4020264810121418162022242628301020

克羅米酚CC不能改善卵母細(xì)胞的質(zhì)量,藥效短暫CC后LUFS的發(fā)生率近30%(自然周期10%)CC具有弱的抗雌激素作用，影響宮頸粘液，影響卵管蠕動(dòng)及宮內(nèi)膜發(fā)育，不利胚胎著床對(duì)有規(guī)律排卵的婦女不能改善其妊娠率克羅米酚誘導(dǎo)排卵(1)適應(yīng)癥：無(wú)排卵或稀發(fā)排卵患者或黃體功能不好患者用法：月經(jīng)第2-5天起CC50mg/d×5天(50%的婦女)

每一劑量確實(shí)無(wú)效才可以加量需逐漸加量100mg或150mg

如果仍無(wú)效可應(yīng)用克羅米酚延長(zhǎng)法即月經(jīng)第2-5天起服用克羅米酚150mg×7或9天克羅米酚誘導(dǎo)排卵(2)首先用BBT和/或周期21天時(shí)測(cè)定孕激素的方法明確患者是否有排卵月經(jīng)稀發(fā)或不規(guī)律者予黃體酮撤退出血服藥時(shí)必須測(cè)定BBT，最好有B超、LH試紙或血LH峰值監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)卵泡至最大卵泡直徑為1.8-2.2cm

克羅米酚誘導(dǎo)排卵(3)予HCG5千~1萬(wàn)IU肌肉注射(根據(jù)卵泡數(shù)量)

卵泡直徑1.4cm以上有4個(gè),不注射HC