肌萎縮側(cè)索硬化分裂手現(xiàn)象研究進(jìn)展(最全版)

肌萎縮側(cè)索硬化分裂手現(xiàn)象研究進(jìn)展（最全版）肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）是一種以皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)腦干束和脊髓運(yùn)動神經(jīng)元變性為特征的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。常表現(xiàn)為肌肉無力和萎縮，尤其是手部小肌肉。在ALS患者中，常優(yōu)先累及手內(nèi)肌的大魚際肌肌群包括拇短展?。ˋbductorpollicisbreviAPB和第一骨間（ftlseFDI，（AbduriiM則（Splitd。近年來分裂手現(xiàn)象被認(rèn)為是ALS一個非常有用的臨床標(biāo)志并且該現(xiàn)象似乎是ALS早期且具有高特異性的臨床表現(xiàn)。雖然構(gòu)成分裂手的AP，I和（C8－T1且I和同一尺神經(jīng)支配，在ALS中卻受累程度不一。因此，分裂手的機(jī)制較復(fù)雜。目前已提出3種可能的機(jī)制包括大魚際肌肌群具有較大的中央代表區(qū)的皮質(zhì)輸入過程、周圍軸突興奮性異常和支配手內(nèi)肌的脊髓運(yùn)動神經(jīng)元池的功能障礙有研究表明皮質(zhì)功能障礙是導(dǎo)致ALS的分裂手現(xiàn)象的最可能原因而脊髓/周圍機(jī)制的參與仍然存在爭議本文將對分裂手現(xiàn)象發(fā)生機(jī)制及其診斷指標(biāo)的診斷效用做一綜述。1概述紀(jì)90年代Wilbourn在常規(guī)工作中記錄了ALS患者正中神經(jīng)支配的APB和拇對掌肌、尺神經(jīng)支配的FDI和ADM的復(fù)合肌肉動作電位（compoundmuscleactionpotential，CMA）波幅以及失神經(jīng)程度，發(fā)現(xiàn)ALS患者大魚際肌肌群（APB/FDI）的失神經(jīng)改變比小魚際肌（ADMI的失神經(jīng)改變可能比其他肌肉更嚴(yán)于B于1992年和1994年分別在會議摘要“運(yùn)動神經(jīng)元病中尺神經(jīng)支配手內(nèi)肌萎縮分離”及“運(yùn)動神經(jīng)元病中內(nèi)側(cè)和外側(cè)手內(nèi)肌萎縮分離”中報道了這種分裂的現(xiàn)象直到1996年首次提出“分裂手”這一概念。在手內(nèi)肌中，主要累及“外側(cè)（大魚際?。┦帧保ㄕ猩窠?jīng)支配的肌肉（APB、拇對掌肌）、尺神經(jīng)支配肌肉（FI、拇收（ADM縮被Wilbourn稱為分裂手。此后，Kuwabara等人前瞻性地使用運(yùn)動單位計數(shù)（MUNE）檢查了ALS患者支配APB和的運(yùn)動神經(jīng)元丟失，結(jié)果顯示APB的運(yùn)動單位丟失明顯高于M。同時對CMAP波幅進(jìn)行了簡單比較，發(fā)現(xiàn)ALS患者的APB/ADMCMAP比值較正常人和和頸椎病性肌萎縮、延髓脊肌萎縮癥或周圍神經(jīng)病變等神經(jīng)系統(tǒng)疾病對照組明顯降低，證實(shí)了ALS患者中手內(nèi)肌存在受累分離的現(xiàn)象。2分裂手綜合征的脊髓和周圍機(jī)制Wilbourn在提出ALS患者存在分裂手現(xiàn)象之后發(fā)現(xiàn)在一些其他疾病包括Werdnige－Hoffmann病、良性局灶性運(yùn)動神經(jīng)元病、遠(yuǎn)端型脊髓灰質(zhì)炎中也存在分裂手現(xiàn)象，因此認(rèn)為該現(xiàn)象并不僅局限于A是特定于前角細(xì)胞疾病。另外，Schelhaas等人也發(fā)現(xiàn)在有下運(yùn)動神經(jīng)元變性特征的疾病如常染色體顯性遺傳遠(yuǎn)端脊肌萎縮癥、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)青肉存現(xiàn)出布神經(jīng)元丟失現(xiàn)象起源于脊髓運(yùn)動神經(jīng)元，而非皮質(zhì)。脊髓機(jī)制的提出得到了一些學(xué)者的認(rèn)可。Fang等曾使用波作為監(jiān)測脊髓興奮性的指標(biāo)進(jìn)行研究結(jié)果顯示支配APB和的脊髓運(yùn)動神經(jīng)元功能障礙存在差異因此認(rèn)為脊髓運(yùn)動神經(jīng)元池功能異常參與了分裂手的發(fā)生同時脊髓機(jī)制的參與也存在爭議。近期，Cengiz等人使用皮膚靜息期（cutaneoustdCutSP作為評估脊髓興奮性的指標(biāo)發(fā)現(xiàn)ALS患者ADM和FDI的CutSP測量值之間無差異因此提出反對脊髓興奮性改變對分裂手現(xiàn)象的貢獻(xiàn)。然而該研究尚未同時對APB的CutSP測量值進(jìn)行對比分析，存在一定的局限性。周圍軸突機(jī)制方面，研究已證實(shí)軸突離子通道傳導(dǎo)功能障礙是ALS病理生理過程的一部分在有關(guān)ALS神經(jīng)興奮性研究中主要存在兩種異常周圍運(yùn)動軸突的離子電導(dǎo)：持續(xù)鈉電流增加和鉀電流減少，兩者均增加軸突的興奮性，表現(xiàn)出強(qiáng)度－時限常數(shù)（strength－durationtimeconstantSDTCthesholdelesT）的異常尤其是點(diǎn)持續(xù)鈉電流軸突興性的主決定素，與ALS中神經(jīng)退行性病變和存活有關(guān)。既往研究使用閾值跟蹤技術(shù)調(diào)查了正常受試者的軸突興奮性結(jié)果顯示與ADM軸突相比APB和的SDTC化TE明APB和FDI軸突的節(jié)點(diǎn)持續(xù)性鈉電導(dǎo)比軸突更為活躍因此認(rèn)為APB和FDI軸突的生理興奮性高于ADM。而在生理上具有更持續(xù)的鈉電流的運(yùn)動軸突可能更容易受到傷害、更容易在ALS功能障礙介導(dǎo)的周圍機(jī)制是否有助于ALS分裂手的發(fā)生進(jìn)行了進(jìn)一步評估。Shibuya等人發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比，ALS患者的APB和ADM軸突均有較長的SDTC化TE的閾值變化更大，而且APB軸突的SDTC延長程度大于ADM。該文作者認(rèn)為軸突興奮性的改變可能與ALS的運(yùn)動神經(jīng)元死亡有關(guān)APB軸突顯著的超興奮性可能促進(jìn)了分裂手的發(fā)展然而，軸突興奮性的改變有助于分裂手的發(fā)展這一觀念并未得到其他研究的證實(shí)。此后，Menon等人發(fā)現(xiàn)ALS患者APB和ADM軸突記錄的SDTC而FDI軸突的SDTC內(nèi)肌軸突的去極化TE都顯著減少，表明ALS患者存在彌漫性軸突膜電傳導(dǎo)功能障礙，而這一變化并沒有遵循分裂手模式，反駁了軸突興奮性異常構(gòu)成ALS中分裂手征現(xiàn)象病理生理學(xué)基礎(chǔ)的觀點(diǎn)認(rèn)為軸突功能障礙可能是繼發(fā)于ALS內(nèi)在病理生理起源的下游過程。3分裂手綜合征的皮質(zhì)機(jī)制基于手內(nèi)肌APB、FI和ADM受到相似脊髓節(jié)段（C8－T1）的重且I和ADM受尺神經(jīng)的同一支配，局部脊髓運(yùn)動神經(jīng)元池功能障礙和周圍神經(jīng)軸突興奮性變化不能完全解釋ALS的分裂手現(xiàn)象。從AS內(nèi)在病理生理機(jī)制來看已經(jīng)確立了中優(yōu)先累及皮質(zhì)運(yùn)動神經(jīng)元通路同時研究表明AS開始于皮質(zhì)運(yùn)動神經(jīng)元的過度興奮和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制神經(jīng)元的喪失，而且皮質(zhì)神經(jīng)元超興奮性可能通過順行性谷氨酸興奮毒性機(jī)制誘導(dǎo)前角細(xì)胞變性。人類日常使用APB和FDI的頻率明顯大于DM頻繁地使用大魚際肌肌群可能會導(dǎo)致支配APB和FDI的上下運(yùn)動神經(jīng)元更強(qiáng)的氧化應(yīng)激和代謝需求，更容易受到谷氨酸興奮毒性的影響。從解剖基礎(chǔ)來看，人類具有最大的手指靈巧度，因此具有豐富的皮質(zhì)脊髓神經(jīng)投射大魚際肌肌（APB/FDI在手指運(yùn)（精確抓握或捏夾）的執(zhí)行過程中至關(guān)重要，從而表現(xiàn)出更大的皮質(zhì)代表區(qū)，并且大魚際肌肌群的最大靈活性與最廣泛的皮質(zhì)運(yùn)動神經(jīng)元輸入有關(guān)。Lawrence等人將猴從腦干水平切除雙側(cè)錐體后，發(fā)現(xiàn)猴可以接觸到某物體，但精確抓握的能力被永久性地削弱了，表明了皮質(zhì)脊髓束對靈巧手指運(yùn)動的控制具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)精確抓握等靈巧手指運(yùn)動控制的受損也存在于一些上運(yùn)動神經(jīng)元損害的疾病，如內(nèi)囊卒中，尤其是內(nèi)囊后側(cè)卒中的患者存在手抓握精確動作受損，而手指其他方面的功能均良好。捏夾和精確抓握這一復(fù)雜動作依賴于上運(yùn)動神經(jīng)元的完整性。因此ALS患者早期手功能障礙優(yōu)先影響執(zhí)行捏夾動作的肌肉包括APB和FDI所表現(xiàn)的分裂手綜合征就不能完全歸因于周圍神經(jīng)病理生理學(xué)。既往通過經(jīng)顱磁刺（TMS研究已經(jīng)確定了皮質(zhì)過度興奮作為ALS的早期特征并與神經(jīng)退行性病變有關(guān)。在健康受試者上肢肌肉中也確定了存在顯著的皮質(zhì)興奮性差異：與小魚際肌相比，大魚際肌的皮質(zhì)內(nèi)抑制和皮質(zhì)神經(jīng)元輸出的程度更大，提示皮質(zhì)代表區(qū)和皮質(zhì)神經(jīng)元對大魚際肌的投射更大。Weber等人曾對ALS患者和健康受試者經(jīng)顱磁刺激引起的運(yùn)動誘發(fā)電（MEP波幅與外周神經(jīng)刺激誘發(fā)的CMAP比（MEP/CMAP）進(jìn)行研究，該比值可測量運(yùn)動皮質(zhì)對脊髓運(yùn)動神經(jīng)元池、所支配肌肉的輸入是提示異常起源于運(yùn)動皮質(zhì)的有用指標(biāo)該研究發(fā)現(xiàn)在健康受試者中，大魚際肌肌群記錄的MEP/CMAP比值明顯大于小魚際肌所記錄的比值，提示大魚際肌肌群具有更強(qiáng)的皮質(zhì)運(yùn)動神經(jīng)元輸入然而在ALS患者中大魚際肌MEP/CMAP比值顯著降低，小魚際肌記錄的該比值卻并未降低，從而認(rèn)為在ALS中選擇性優(yōu)先累及輸入到大魚際肌肌群的皮質(zhì)運(yùn)動神經(jīng)元，且皮質(zhì)運(yùn)動神經(jīng)元病變或功能障礙可能是手功能障礙和萎縮的主要決定因素。此外，在人類運(yùn)動皮質(zhì)和幾乎所有的身體肌群的運(yùn)動神經(jīng)元池之間存在直接的單突觸連接，但除外眼外肌和膀胱壁。脊髓前角細(xì)胞上廣泛的單突觸連接則可能與更多的谷氨酸釋放有關(guān)，由谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性可能導(dǎo)致單突觸連接的肌群運(yùn)動神經(jīng)元在ALS中優(yōu)先退化而眼外肌和膀胱壁正好都在ALS中相對幸免直到晚期才受累以上這些均支持分裂手現(xiàn)象可能的皮質(zhì)起源學(xué)說。2014年，Menon等人對ALS患者和正常人的皮質(zhì)興奮（使用配對脈沖閾值跟蹤TMS和周圍軸突興奮性同時進(jìn)行研究以了解皮質(zhì)和周圍軸突功能障礙在分裂手現(xiàn)象中的相對貢獻(xiàn)。結(jié)果顯示APBADM和FDI的皮質(zhì)興奮性的生物標(biāo)記物短期皮質(zhì)內(nèi)抑（Short－intervalintracorticalinhibition，SICI）顯著降低，同時伴有MEP波幅增高、皮質(zhì)靜息期（CSP）時限縮短，尤其是APB和改變最顯著，以上均提示皮質(zhì)過度興奮。而且皮質(zhì)興奮性測量值與分離手指數(shù)（split－h(huán)andinde，SI）之間存在顯著相關(guān)性，提示皮質(zhì)過度興奮與裂手現(xiàn)象發(fā)展關(guān)。周圍軸層面ALS患者存在廣泛性軸索膜電流傳導(dǎo)功能障礙，支配APBI和的運(yùn)動神經(jīng)軸突均存在異常而沒有遵循分裂手的分布從而反駁了軸突功能障礙構(gòu)成ALS中分裂手現(xiàn)象的病理生理學(xué)基礎(chǔ)的觀點(diǎn)以及周圍機(jī)制在分裂手發(fā)展中的貢獻(xiàn)。該研究認(rèn)為脊髓運(yùn)動神經(jīng)元或脊髓上水平的上游效應(yīng)如皮質(zhì)機(jī)制是分裂手現(xiàn)象更可能的潛在機(jī)制。4診斷敏感性、特異性及診斷效用Wilbourn曾強(qiáng)調(diào)并不是所有ALS患者手部肌肉萎縮都表現(xiàn)出分裂手現(xiàn)象，大魚際肌肉萎縮程度可與小魚際肌相當(dāng)，尤其是在疾病晚期或進(jìn)展時罕見情況下也可見小魚際肌受累重于大魚際（反分裂手征此外，分裂手亦可見于非ALS神，分離性萎縮模式的臨床觀察為開發(fā)用于診斷的簡單神經(jīng)生理學(xué)生物標(biāo)志物提供了機(jī)會一日本多中心前瞻性研究系統(tǒng)地分析了ALS中分裂手的敏感性和特異性，共納入77例ALS患者、171例正常受試者、199例患有其他影響下運(yùn)動神經(jīng)元/軸索疾病作為對照如脊肌萎縮癥脊髓延髓肌萎縮癥（SBMA）和運(yùn)動軸索神經(jīng)病。結(jié)果顯示ALS患者APBCMAP/ADMCMAP波幅比和FDICMAP/ADMCMAP波幅比較正常對照組降低，而其他前角病變患者組與正常對照組相似，并將分裂手電生理標(biāo)準(zhǔn)定義為APBCMAP/ADMCMAP波幅比＜0.6或FDICMAP/ADMCMAP波幅比＜0.（正常對照組數(shù)據(jù)的均值－3S）。該研究中ALS與APBCMAP/ADMCMAP波幅比、FDICMAP/ADMCMAP波幅比之間不相關(guān)，表明分裂手可發(fā)生在疾病早期且與起病部位無關(guān)在ALS患者中分裂手的電生理標(biāo)準(zhǔn)具有高特異性（ALS與正常對照組相比95％ALS與疾病對照組相比7是敏感性不高（52％），因此該標(biāo)準(zhǔn)具有一定局限性。此后，Menon等人提出了將APB記錄的CMAP波幅乘以在FDI記錄的CMAP波幅并且將該乘積除以ADM記錄的CMAP波幅所得到的分裂手指（SI=APBCMAP×FDICMAP/ADMCAMP作為診斷ALS的神經(jīng)電生理學(xué)標(biāo)志物該研究團(tuán)隊(duì)前瞻性招募了170名ALS患者和126名患有其他神經(jīng)肌肉疾病的患者，測量并計算值。結(jié)果顯示最佳截斷值為5.2時具有較高的靈敏為％和80分ALS和其他神經(jīng)肌肉I潛在的局限性在于對合并存在局灶性嵌壓性單神經(jīng)病如腕管綜合征、肘管綜合征時，需要聯(lián)合臨床、神經(jīng)電生理及影像學(xué)進(jìn)行診斷。同時，由于ALS中CMAP波幅的下降不僅取決于下運(yùn)動神經(jīng)元退化程度，還取決于代償性神經(jīng)再支配的能力。因此，CMAP波幅大小本身缺乏敏感性，特別是在疾病的早期階段。近期，有研究者試圖將運(yùn)動單位數(shù)量指數(shù)（MUNIX）這一電診斷工具應(yīng)用于分裂手現(xiàn)象以診斷ALS（MUNE功能性運(yùn)動單位數(shù)量的電生理學(xué)方法，可以區(qū)分運(yùn)動單位丟失和代償性神經(jīng)再支配，因此可能對運(yùn)動單元丟失的早期過程更敏感。運(yùn)動單位計數(shù)指數(shù)（MUNIX是源主期錄的SP較MUNE省時且可顯著降低患者的不舒適感。該研究比較了由CMAP波幅計算的I值和由MUNIX計算的I值，結(jié)果顯示該兩指標(biāo)均具有良好的診斷準(zhǔn)確性，但SIMUNI（靈敏度為5為84.于SICMA（靈敏度為％，特異度為79.5％）。因此認(rèn)為SIMUNIX是比SICMAP診斷ALS分裂手征更好的電生理指標(biāo)但是該研究未設(shè)置ALS模擬疾病進(jìn)行對照研究仍需進(jìn)一步研究以明確SIMUNIX在