艾拉莫德治療類風濕關(guān)節(jié)炎-機理及臨床研究

艾拉莫德臨床研究艾拉莫德治療類風濕關(guān)節(jié)炎—機理及臨床研究匯報內(nèi)容Ⅱ期臨床試驗（隨機、雙盲、安慰劑對照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期臨床試驗（隨機、雙盲、甲氨蝶呤對照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德作用機理匯報內(nèi)容Ⅱ期臨床試驗（隨機、雙盲、安慰劑對照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期臨床試驗（隨機、雙盲、甲氨蝶呤對照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德作用機理艾拉莫德結(jié)構(gòu)式艾拉莫德--小分子的抗風濕新藥通用名：艾拉莫德片分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37生產(chǎn)企業(yè)：先聲藥業(yè)有限公司商品名：艾得辛產(chǎn)品類別：1.1類新藥（未在國內(nèi)外上市的藥品，全球首發(fā)上市藥品）艾拉莫德，又名T-614或iguratimod，是一種新型的緩解病情的抗風濕藥物（DiseaseModifiedAnti-rheumatoidDrugs，簡稱DMARDs），適應(yīng)癥為類風濕性關(guān)節(jié)炎。艾拉莫德作用機理對COX-1和COX-2的微弱抑制藥物對COX-1的抑制率對COX-2的抑制率美洛昔康0.1mM無明顯抑制63%艾拉莫德0.1mM20%7%甲氨喋呤0.1mM37.4%23.2%艾得辛對COX-1和COX-2僅有微弱抑制，其抑制強度甚至不如甲氨喋呤抑制免疫球蛋白的合成艾得辛顯著抑制大鼠RA滑液組織的IgG和IgM的表達【1】,并呈劑量依賴性。?FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6抑制細胞因子產(chǎn)生在多項的研究中，艾得辛對多種細胞因子TNFα，IL-6、IL-4、IL-17都有顯著的抑制作用。FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6抗骨吸收作用艾得辛在CIA大鼠模型中結(jié)果顯示：

MRI檢測結(jié)果：艾得辛能夠幾乎完全抑制了CIA的炎癥和骨髓內(nèi)水腫。

X線平片和CT檢測結(jié)果顯示：艾得辛還能夠顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。FangDu,liang-jingLv，CDBao.T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesinflammationandarticulardamageincollageninducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy2008,:Vol10No6a:normalrats;b:CIAratstreatedwithvehicle;c:CIAratstreatedwithMTX;d:CIAratstreatedwithnimesulidee/f:CIAratstreatedwithT614;g:CIAratstreatedwithT-614andMTX艾拉莫德臨床研究匯報內(nèi)容Ⅱ期臨床試驗（隨機、雙盲、安慰劑對照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期臨床試驗（隨機、雙盲、甲氨蝶呤對照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德研究進展12Ⅱ期臨床試驗-試驗方案研究目的：觀察艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗設(shè)計：多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計主要研究單位：上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院參加研究單位:6家國家藥物臨床試驗機構(gòu)（風濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:

上海第二醫(yī)科大學統(tǒng)計教研室研究時間：2004年9月-2005年11月13Ⅱ期臨床試驗-入選標準采用美國風濕病協(xié)會1987年提出的診斷標準確診為RA:

1.晨僵持續(xù)1小時以上2.三個關(guān)節(jié)腫脹3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹；4.關(guān)節(jié)炎癥對稱性5.典型的RA手部X線表現(xiàn)；6.類風濕結(jié)節(jié)7.類風濕因子陽性

為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標準關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性（同時符合以下五項中的四項）1.休息時中等程度疼痛；2.晨僵持續(xù)時間≥1小時；3.關(guān)節(jié)腫脹≥3個；4.關(guān)節(jié)壓痛≥5個；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h年齡18-65歲，男女不限；孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書。14Ⅱ期臨床試驗-排除標準有嚴重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；孕婦、哺乳期婦女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活動性胃腸道疾病患者；最近接種活疫苗者；有相關(guān)試驗物（包括試驗、對照和賦形劑）過敏史；試驗前已接受疾病慢作用物治療,停未滿一個月者；ALT、AST超過正常上限1.5倍者，肌酐異常者；有大量飲酒史者；精神病患者；近三個月內(nèi)參加過其它新臨床試驗者；

15Ⅱ期臨床試驗-合并用藥規(guī)定試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強的松10mg/日且已超過一個月,可以繼續(xù)使用；受試者在使用本研究藥物之前未使用NSAIDs者，入組后因不能耐受疼痛者，由負責觀察醫(yī)師判斷并可給予英太青（雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，50mg,bid

）受試者在使用本研究藥物之前已經(jīng)使用NSAIDs者,允許在試驗中繼續(xù)使用，在病情得到控制后可以減少其用量直至完全停用。禁用藥物

在試驗過程中禁止合并使用其它緩解病情的抗風濕關(guān)節(jié)炎藥物及雷公藤等影響本病療效考核的藥物。16II期臨床試驗-療效評價指標

主要療效評價指標-ACR20美國風濕病學會(ACR)標準：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國際公認的、使用最多的療效評價指標次要療效評價指標ACR50、ACR70各個單項療效指標、實驗室指標NSAIDs的加/撤藥率17RA患者(N=288)艾拉莫德50mg/天(N=96)艾拉莫德25mg/天(N=96)安慰劑(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例Ⅱ期臨床試驗-試驗方案

0周24周FAS：包括所有隨機化入組、使用過試驗用藥品的病例PPS：所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未用禁止用藥、完成CRF的病例18Ⅱ期臨床試驗–患者基本情況分析治療前三組間患者單個指標上的差異均無統(tǒng)計學意義安慰劑組(M±Q)

25mg組(

M±Q)

50mg組(M±Q)

P值(組間比較)休息痛

70.0±29.0

64.0±30.0

64.0±30.0

0.29

晨僵(min)120.0±120.0120.0±65.0120.0±70.00.53壓痛關(guān)節(jié)數(shù)17.0±10.016.0±10.014.0±10.00.21腫脹關(guān)節(jié)數(shù)11.0±8.012.0±7.59.0±10.00.28關(guān)節(jié)功能2.0±1.02.0±1.02.0±1.00.92日常生活能力1.1±1.00.95±0.780.90±0.650.1219

Ⅱ期臨床試驗-患者基本情況分析中斷原因安慰劑組n=9625mg組n=96

50mg組n=96

合計n=288P值脫落：不良事件(%)2(2.08)2(2.08)3(3.13)7(2.43)1.0000

失隨訪(%)3(3.13)2(2.08)1(1.04)6(2.08)0.8740

撤回知情同意(%)1(1.04)2(2.08)0(0.00)3(1.04)0.7750

疾病進展(%)19(19.80)17(17.71)12(12.50)48(16.67)0.0420

合計(%)10(10.42)18(18.75)10(10.42)38(13.19)0.1780病例中斷原因分析三組間因各種原因脫落的患者數(shù)差異無統(tǒng)計學意義三組間疾病進展(療程超過12周)的中止率的比較差異有統(tǒng)計學意義，安慰劑組高于試驗1和2組20從6周開始到24周，艾拉莫德組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組，從18周開始50mg組優(yōu)于25mg組三組間比較（CMH法)P6周=0.0012；P12周=0.0008；P18周＜0.0001

；P24周＜0.0001Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）主要療效評價指標-ACR2021Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）ACR20時間-效應(yīng)分析6-24周艾拉莫德組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組，從18周開始50mg組優(yōu)于25mg組時間-效應(yīng)分析顯示艾拉莫德的起效時間約為6周22從第6周開始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異三組間比較（CMH法)

P6周=0.0188；P12周=0.0314；P18周=0.0029；P24周＜0.0001Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）次要療效評價指標-ACR5023從第18周開始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異三組間比較（CMH法)

P6周=0.1543；P12周=0.1387；P18周=0.0315；P24周=0.0028；Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）次要療效評價指標-ACR7024Ⅱ期臨床試驗–療效評價（FAS集）M±Q休息痛

晨僵(min)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)關(guān)節(jié)功能日常生活能力安慰劑組-5.0±26.0-30.0±90.0-2.0±9.0-2.0±8.0-0.0±1.00.10±0.5525mg組-15.0±35.0-60.0±60.0-4.00±10.5-4.5±9.0-0.0±1.0-0.25±0.650mg組-30.0±33.0-60.0±75.0-6.0±8.0-6.0±6.0-1.0±1.0-0.4±0.65P值(組間)<0.00010.0080.0480.0080.0020.006三組間單個療效評價指標改善程度的分析（治療24周-0周）艾拉莫德顯著對單個療效評價指標的改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組25Ⅱ期臨床試驗-療效評價（FAS集）艾拉莫德能顯著改善患者的實驗室指標次要療效評價-實驗室指標(治療24周-0周)ESRmm/hP值24周-0周CRPmg/LP值24周-0周RFU/mlP值24周-0周Placebo4±290.070.0±15.30.70-9.2±1560.06T-614(25mg/D)-4±250.06-2.1±12.10.002-36.9±1640.006T-614(50mg/D)-12±330.0003-1.8±20.00.0005-63.5±1400.0004P組間0.00030.00840.4426Ⅱ期臨床試驗-安全性評價三組間不良事件及重要不良事件發(fā)生情況組別發(fā)生例數(shù)發(fā)生率（%）P值不良事件安慰劑組2324.210.5425mg組2931.5250mg組2729.03重要不良事件安慰劑組22.110.8325mg組33.2650mg組33.2327Ⅱ期臨床試驗-安全性評價三組間不良反應(yīng)發(fā)生情況組別發(fā)生例數(shù)發(fā)生率（%）P值不良反應(yīng)安慰劑組1010.530.03825mg組2122.5350mg組2122.58艾拉莫德組不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于安慰劑組，兩組間差異無統(tǒng)計學意義28

主要的不良反應(yīng)

安慰劑組25mg組50mg組P值上腹部不適3.167.615.380.355惡心納差2.113.266.450.318轉(zhuǎn)氨酶異常2.113.266.450.318皮疹和(或)皮膚搔癢2.116.521.080.106頭痛，頭暈1.053.262.150.455Ⅱ期臨床試驗-安全性評價三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義29整個試驗期間ALT、AST上升超過2倍情況指標組別上升例數(shù)比例（%）P值組間比較ALT試驗組1000.54試驗組212.30安慰劑組21.11AST試驗組111.231.0試驗組200安慰劑組11.15Ⅱ期臨床試驗-安全性評價三組間ALT或AST>2倍者差異亦無統(tǒng)計學意義30Ⅱ期臨床試驗小結(jié)艾拉莫德治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎起效時間較快，需4-6周艾拉莫德組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組艾拉莫德對類風濕關(guān)節(jié)炎患者實驗室指標的改善顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組三組均未發(fā)生嚴重不良事件，不良事件和重要不良事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義同時服用NSAIDs和艾拉莫德的患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)鑒于50mg組良好的療效和安全性，在Ⅲ期臨床試驗期間推薦使用該劑量，擬進一步評價艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性Ⅱ期臨床試驗SafetyandefficacyofT-614inthetreatmentofpatientswithactiverheumatoidarthritis:adoubleblind,randomized,placebo-controlledandmulticentertrial

研究單位：上海第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院鮑春德上海長海醫(yī)院韓星海安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院徐建華山東大學齊魯醫(yī)院李興福浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院吳華香南京鼓樓醫(yī)院孫凌云

開始時間：2004年9月結(jié)束時間：2005年11月匯報內(nèi)容Ⅱ期臨床試驗（隨機、雙盲、安慰劑對照）

-有效性、安全性分析Ⅲ期臨床試驗（隨機、雙盲、甲氨蝶呤對照）

-有效性、安全性分析231艾拉莫德研究進展33Ⅲ期臨床試驗-試驗方案研究目的：采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物（MTX）平行對照設(shè)計，評價艾拉莫德片治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性主要研究單位：上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院參加研究單位:12家國家藥物臨床試驗機構(gòu)（風濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計:

南京醫(yī)科大學流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學學系研究時間：2006年-2008年34Ⅲ期臨床試驗-入選標準采用美國風濕病協(xié)會1987年提出的診斷標準確診為RA:

1.晨僵持續(xù)1小時以上2.三個關(guān)節(jié)腫脹3.腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)腫脹；4.關(guān)節(jié)炎癥對稱性5.典型的RA手部X線表現(xiàn)；6.類風濕結(jié)節(jié)7.類風濕因子陽性

為前四條者至少持續(xù)六周，病人至少滿足其中四條標準關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時病情為活動性（同時符合以下五項中的四項）1.休息時中等程度疼痛；2.晨僵持續(xù)時間≥1小時；3.關(guān)節(jié)腫脹≥3個；4.關(guān)節(jié)壓痛≥5個；5.血沉（魏氏法）≥28mm/h；年齡18-65歲，男女不限；孕期女性患者同意在試驗期間采用有效的避孕措施；自愿簽署知情同意書。35Ⅲ期臨床試驗-排除標準有嚴重心、腎等重要臟器和血液（WBC<4×109/L、HGB<80g/L、PLT<70×109/L）內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；孕婦、哺乳期婦女及近期打算受孕的男性或女性；免疫缺陷、未控制的感染及活動性胃腸道疾病患者；最近接種活疫苗者；有相關(guān)試驗物（包括試驗、對照和賦形劑）過敏史；試驗前已接受疾病慢作用物治療,停未滿一個月者；ALT、AST超過正常上限1.5倍者，肌酐異常者；有大量飲酒史者；精神病患者；近三個月內(nèi)參加過其它新臨床試驗者；

36Ⅲ期臨床試驗-合并用藥標準試驗前已經(jīng)使用糖皮質(zhì)激素的,劑量≤強的松10mg/日且已超過一個月,可以繼續(xù)使用；受試者在使用本研究藥物之前已經(jīng)使用NSAIDs者,允許在試驗中繼續(xù)使用，在病情得到控制后可以減少其用量直至完全停用。禁用藥物

在試驗過程中禁止合并使用其它緩解病情的抗類風濕關(guān)節(jié)炎藥物及雷公藤等影響本病療效考核的藥物。37Ⅲ期臨床試驗-療效評價指標

主要療效評價指標-ACR20美國風濕病學會(ACR)標準：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時，下列5項中至少3項有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價、病人評價、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國際公認的、使用最多的療效評價指標次要療效評價指標ACR50、ACR70各個單項療效指標、實驗室指標NSAIDs的撤藥率、受試者退出率RA患者(N=492)試驗組2艾拉莫德50mg/D(N=163)試驗組1艾拉莫德25mg/D(N=1