指南解讀及MTX應(yīng)用(注釋)

《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》解讀甲氨蝶呤指南推薦唯一1A級(jí)單藥處方藥物目錄一、《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》解讀及亮點(diǎn)分析二、甲氨蝶呤的特性及臨床應(yīng)用RA的自然病程Severity(arbitraryunits)0病程(年)51015202530EarlyRAIntermediate Late炎癥關(guān)節(jié)損害殘疾Graph:AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol2001;28:881–886Photo:Copyright?AmericanCollegeofRheumatology.早期治療RA可顯著降低疾病活動(dòng)度FCBreedveld,etal.AnnRheumDis.2004(63):627-633RA改善病情藥物（DMARD）對(duì)疾病進(jìn)程的影響開(kāi)始DMARD治療首個(gè)癥狀首次風(fēng)濕科就診開(kāi)始X線改變無(wú)治療治療開(kāi)始晚治療開(kāi)始早理想狀態(tài)時(shí)間進(jìn)展改善病情藥物（DMARDs）可在任何時(shí)點(diǎn)干擾疾病進(jìn)程，降低疾病自然進(jìn)展的趨勢(shì)速度理想狀態(tài)下最好在發(fā)生損害前就應(yīng)及早診斷和治療目標(biāo)治療組比經(jīng)驗(yàn)治療組對(duì)疾病活動(dòng)度的控制更好EULAR2009RA的達(dá)標(biāo)治療：Treat-to-target與Tightcontrol治療目標(biāo)：緩解或低疾病活動(dòng)度20102012歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟發(fā)表達(dá)標(biāo)治療指南更新列出4項(xiàng)基本原則以及10條相關(guān)推薦明確治療目標(biāo)為臨床緩解并建議密切監(jiān)測(cè)病情ACR指南2012版EULAR指南2013版20132014EULARRA達(dá)標(biāo)治療指南2016美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)發(fā)表ACR指南2015版重新調(diào)整指南的表述結(jié)構(gòu)整合達(dá)標(biāo)治療的管理理念更新生物制劑與小分子內(nèi)容更新激素在診療中的應(yīng)用2017歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟發(fā)表EULAR指南2016版更新指南推薦的內(nèi)容納入ACR/EULAR緩解標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整關(guān)于激素的使用推薦把治療成本納入推薦考量2018亞洲:0.04–0.55%南歐:0.18–0.68%北歐:0.43–0.81%南美:0.2%北美:1.07–1.6%中國(guó):0.2–0.93%我國(guó)有3–12百萬(wàn)患者RA的世界患病情況LiR,etal.Rheumatology2012;51:721–29ZengQYetal.ArthritisResearch&Therapy2008,10:R17類別性別（男/女）5201/20298（20.4%/79.6%，1:4）發(fā)病年齡（歲）45.1確診年齡（歲）47.4入組年齡（歲）52RF/CCP陽(yáng)性率83.3%患者發(fā)病年齡平均為45.1歲，首次發(fā)病至確診時(shí)間約為2.3年，進(jìn)入該注冊(cè)系統(tǒng)時(shí)，患者的平均患病時(shí)間為6.9年CREDIT項(xiàng)目資料：患者一般資料達(dá)標(biāo)率17.2%2004、2010中國(guó)RA診療指南發(fā)表與更新2010版中國(guó)指南已無(wú)法適應(yīng)當(dāng)前國(guó)內(nèi)RA診斷治療發(fā)展水平形成方法存在不足研究證據(jù)不夠充分風(fēng)濕?？崎L(zhǎng)足進(jìn)步診療手段顯著進(jìn)展CREDIT項(xiàng)目的推進(jìn)我國(guó)RA數(shù)據(jù)的積累2018中國(guó)RA診療指南制定的方法和步驟指南注冊(cè)與計(jì)劃書(shū)撰寫(xiě)發(fā)起和制定：中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)方法學(xué)與證據(jù)支持：GRADE中國(guó)中心/蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心指南設(shè)計(jì)與制定步驟：2014年《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)》，2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂/修訂《臨床診療指南》的基本方法及程序成立指南工作組填寫(xiě)利益沖突聲明臨床問(wèn)題的遴選和確定證據(jù)的檢索國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)號(hào)IPGRP-2017CN027多學(xué)科專家工作組：風(fēng)濕免疫科、影像科、循證醫(yī)學(xué)專家協(xié)作，分為指南專家小組和證據(jù)評(píng)價(jià)與分級(jí)小組指南工作組成員均填寫(xiě)了利益聲明表，不存在與本指南直接相關(guān)的利益沖突指南主要作用之一是解決一線臨床醫(yī)生遇到的診療問(wèn)題，第一輪搜集68個(gè)臨床問(wèn)題和90個(gè)結(jié)局指標(biāo)，第二輪形成47個(gè)臨床問(wèn)題和10個(gè)結(jié)局指標(biāo)，臨床問(wèn)題和結(jié)局指標(biāo)按重要性分別分為1-7分和1-9分檢索Medline、Embase、CochraneLibrary、Epistemonikos、CBM、萬(wàn)方和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、網(wǎng)狀Meta分析，檢索UpToDate、DynaMed、CBM、萬(wàn)方和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，納入原始研究(包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列、流行病學(xué)調(diào)查等)，截止2018年1月25日證據(jù)的評(píng)價(jià)初步形成9條推薦意見(jiàn)一輪德?tīng)柗品ㄒ惠唽＜夜沧R(shí)會(huì)一輪反饋問(wèn)卷調(diào)查最終形成10條推薦意見(jiàn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).2016中國(guó)痛風(fēng)診療指南.中華內(nèi)科雜志.2016;55(11):892-899.2018中國(guó)RA診療指南推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)證據(jù)等級(jí)1RA的早期診斷對(duì)治療和預(yù)后影響重大，臨床醫(yī)師需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查做出診斷。建議臨床醫(yī)師使用1987年ACR發(fā)布的RA分類標(biāo)準(zhǔn)與2010年ACR/EULAR發(fā)布的RA分類標(biāo)準(zhǔn)做出診斷。1A2B2建議臨床醫(yī)師根據(jù)RA患者的癥狀和體征，在條件允許的情況下，恰當(dāng)選用X線、超聲、CT和磁共振成像（MRI）等影像技術(shù)。2B3RA的治療原則為早期、規(guī)范治療，定期監(jiān)測(cè)與隨訪。RA的治療目標(biāo)是達(dá)到疾病緩解或低疾病活動(dòng)度，即達(dá)標(biāo)治療，最終目的為控制病情、減少致殘率，改善患者的生活質(zhì)量1A1B4對(duì)RA治療未達(dá)標(biāo)者，建議每1~3個(gè)月對(duì)其疾病活動(dòng)度監(jiān)測(cè)1次；對(duì)初始治療和中/高疾病活動(dòng)者，監(jiān)測(cè)頻率為每月1次；對(duì)治療已達(dá)標(biāo)者，建議其監(jiān)測(cè)頻率為每3~6個(gè)月1次。2B2B2B5RA治療方案的選擇應(yīng)綜合考慮關(guān)節(jié)疼痛、腫脹數(shù)量，ESR、CRP、RF及抗環(huán)瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）的數(shù)值等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。同時(shí)要考慮關(guān)節(jié)外受累情況；此外還應(yīng)注意監(jiān)測(cè)RA的常見(jiàn)合并癥，如心血管疾病、骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤等。1B1B2018中國(guó)RA診療指南推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)證據(jù)等級(jí)6RA患者一經(jīng)確診，應(yīng)盡早開(kāi)始傳統(tǒng)合成DMARDs治療。推薦首選甲氨蝶呤單用。存在甲氨蝶呤禁忌時(shí)，考慮單用來(lái)氟米特或柳氮磺吡啶。1A1B7單一傳統(tǒng)合成DMARDs治療未達(dá)標(biāo)時(shí)，建議聯(lián)合另一種或兩種傳統(tǒng)合成DMARDs進(jìn)行治療；或一種傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合一種生物制劑DMARDs進(jìn)行治療；或一種傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合一種靶向合成DMARDs進(jìn)行治療。2B2B2B8中/高疾病活動(dòng)度的RA患者建議傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療以快速控制癥狀。治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。不推薦單用或長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素。2B1A9RA患者在使用生物制劑DMARDs或靶向合成DMARDs治療達(dá)標(biāo)后，可考慮對(duì)其逐漸減量，減量過(guò)程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，謹(jǐn)防復(fù)發(fā)。在減量過(guò)程中，如RA患者處于持續(xù)臨床緩解狀態(tài)1年以上，臨床醫(yī)師和患者可根據(jù)實(shí)際情況討論是否停用2C2C10建議RA患者注意生活方式的調(diào)整，包括禁煙、控制體重、合理飲食和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)2CRA診療流程RA診療流程20102018更新亮點(diǎn)指南內(nèi)容與制定方法介紹國(guó)際疾病診斷分類標(biāo)準(zhǔn)與治療藥物按照循證臨床實(shí)踐指南制定的方法與步驟，基于當(dāng)前最佳證據(jù)，平衡干預(yù)措施的利與弊，給出推薦意見(jiàn)和等級(jí)方法更科學(xué)臨床更實(shí)用治療目標(biāo)RA的治療目的在于控制病情，改善關(guān)節(jié)功能和預(yù)后RA的治療目標(biāo)示達(dá)到疾病緩解或低疾病活動(dòng)度，并最終目的為控制病情、減少致殘率，改善患者的生活質(zhì)量治療目標(biāo)更明確治療原則早期治療、聯(lián)合用藥和個(gè)體化治療的原則早期、規(guī)范治療，定期監(jiān)測(cè)與隨訪規(guī)范治療評(píng)估時(shí)間未給出未達(dá)標(biāo)者，建議每1~3個(gè)月對(duì)其疾病活動(dòng)度監(jiān)測(cè)1次及時(shí)調(diào)整治療，減緩疾病進(jìn)展合并不良預(yù)后因素積極治療，考慮2種或2種以上DMARDs的聯(lián)合應(yīng)用單藥治療失敗后，特別對(duì)于預(yù)后不良因素的患者，使用一種傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合一種生物制劑DMARDs；或一種傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合一種靶向合成DMARDs協(xié)助醫(yī)師確定最佳治療方案治療藥物DMARDs僅為傳統(tǒng)合成DMARDs藥物DMARDs藥物的概念包括傳統(tǒng)、生物制劑或靶向合成（JAK抑制劑）DMARDs等多類托法替布為二線治療方案，與生物制劑地位相當(dāng)托法替布強(qiáng)效治療RA，提供更多治療選擇指南更新要點(diǎn)與亮點(diǎn)指南亮點(diǎn)1：RA的治療目標(biāo)是達(dá)標(biāo)控制推薦意見(jiàn)：RA的治療目標(biāo)是達(dá)到疾病緩解或低疾病活動(dòng)度，即達(dá)標(biāo)控制（1B）。盡管RA無(wú)法根治，但通過(guò)達(dá)標(biāo)治療（treat-to-target）可有效緩解癥狀和控制病情。緩解低疾病活動(dòng)度DAS28≤2.6≤3.2CADI≤2.8≤10SDAI≤3.3≤112018中國(guó)RA指南治療目標(biāo)注：基于評(píng)估工具進(jìn)行疾病活動(dòng)度的評(píng)價(jià)也存在一定局限性，有研究顯示，關(guān)節(jié)腫脹的RA患者即使DAS28≤2.6，仍會(huì)發(fā)生進(jìn)一步的關(guān)節(jié)損害。2011年，ACR和EULAR推出下述緩解標(biāo)準(zhǔn)：壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平及患者對(duì)疾病的整體評(píng)價(jià)均≤1，由于其特異度較高，便于評(píng)價(jià)和記憶，因此已逐漸在臨床實(shí)踐中采用，但其達(dá)標(biāo)率較低。故臨床醫(yī)師可根據(jù)實(shí)際情況選擇恰當(dāng)?shù)脑u(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。指南亮點(diǎn)2：早期、規(guī)范治療，定期監(jiān)測(cè)與隨訪RA患者一經(jīng)確診，應(yīng)盡早開(kāi)始傳統(tǒng)合成DMARDs治療。推薦首選甲氨蝶呤單用（1A）。甲氨蝶呤是RA治療的錨定藥存在甲氨蝶呤禁忌時(shí)，考慮單用來(lái)氟米特或柳氮磺吡啶（1B）Methotrexateasthe"anchordrug"forthetreatmentofearlyrheumatoidarthritisClinExpRheumatol,2003,21(5Suppl31):S179-S185MTX單藥治療對(duì)于RA患者是有效的Kaplan-Meiersurvivalanalysisforthediagnosisofrheumatoidarthritis(RA).Themethotrexate(MTX)groupisindicatedbythebrokenline,theplacebogroupisindicatedbythesolidline,anddropoutsareindicatedbycircles.Hazardratios(HRs)and95%confidenceintervals(95%CIs)indicatetheriskofdevelopingRAduringthestudyintheplacebogroupversustheMTXgroup.Totalgroup(n110)(HR1.7[95%CI0.99–3.01],P0.04).MTX組安慰劑組ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.56,No.5,May2007,pp1424–1432DOI10.1002/art.22525PincusT,etal.BullHospJtDis.2013;71(Suppl1):S9-19JinS,etal.ArthritisResTher.2017;19(1):251我國(guó)MTX的“錨定藥”地位有待鞏固和加強(qiáng)QUEST-RA數(shù)據(jù)庫(kù)各國(guó)平均MTX使用率83%CREDIT登記數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)MTX使用率58%藥物名稱患者數(shù)（百分比）MTX14844（58.2%）LEF11604（45.5%）SASP1180（4.6%）口服激素9070（35.6%）雷公藤4613（18.1%）羥氯喹7793（30.6%）生物制劑2248（8.8%）DMARDs聯(lián)合治療:MTX+HCQMTX+LEFMTX+SSZHCQ+SSZMTX+艾拉莫德MTX+TIIMTX+HCQ+SSZMTXRA的金標(biāo)準(zhǔn)藥物RA聯(lián)合治療的基石藥物貫穿RA治療的背景藥物

DMARDs聯(lián)合治療仍未達(dá)標(biāo)者一種傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合一種生物制劑DMARDs或聯(lián)合一種靶向合成DMARDAnti-TNFadalimumabInfliximabetanerceptcertolizumabgolimumabNon-TNFTocilizumabJAK（Januskinase）抑制劑托法替布中/高疾病活動(dòng)度的RA患者建議傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療以快速控制癥狀，不推薦單用或長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素。2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南.中華內(nèi)科雜志.2018;57(4):242-51.中/高疾病活動(dòng)度RA患者csDMARDs+小劑量短療程糖皮質(zhì)激素（密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)）單用糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期大劑量糖皮質(zhì)激素生物制劑/靶向合成DMARDs減量、停藥達(dá)標(biāo)后生物制劑DMARDs減量的復(fù)發(fā)率低于直接停藥者，與不減量者的復(fù)發(fā)率相當(dāng)；有1/3~1/2的RA患者在停藥后1年內(nèi)仍處于臨床緩解或低疾病活動(dòng)度；停用靶向合成DMARDs者的疾病活動(dòng)度總體高于非停藥者，但同時(shí)有37%的患者停藥后1年內(nèi)未復(fù)發(fā)。如果RA患者處于持續(xù)臨床緩解狀態(tài)1年以上，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者病情、用藥情況，以及患者的經(jīng)濟(jì)狀況等，與患者討論是否停用生物制劑DMARDs或靶向合成DMARDs。初治RA：考慮到DMARDs起效時(shí)間長(zhǎng)及不良反應(yīng)的發(fā)生情況，建議每個(gè)月監(jiān)測(cè)1次；確有困難者，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。RCT研究顯示，每個(gè)月監(jiān)測(cè)1次并調(diào)整用藥，相對(duì)于每3個(gè)月進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)，可進(jìn)一步降低疾病活動(dòng)度，延緩放射學(xué)進(jìn)展，提高機(jī)體功能和生活質(zhì)量。中/高疾病活動(dòng)度患者3個(gè)月內(nèi)即可出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)損害進(jìn)展，建議監(jiān)測(cè)頻率為每月1次。對(duì)治療已達(dá)標(biāo)者，其監(jiān)測(cè)頻率可調(diào)整為每3~6個(gè)月1次。定期監(jiān)測(cè)、隨訪中國(guó)RA診療領(lǐng)域的全新里程碑2018更新采納嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和達(dá)標(biāo)治療原則加入影像學(xué)技術(shù)的選擇和推薦明確了糖皮質(zhì)激素的使用原則國(guó)際先進(jìn)理念融合中國(guó)國(guó)情結(jié)合了中國(guó)真實(shí)世界的證據(jù)基層與專科兼顧，可操作性強(qiáng)二、甲氨蝶呤的特性及臨床應(yīng)用MTX

代謝產(chǎn)物多聚谷氨酸抑制AICAR轉(zhuǎn)甲酰酶，最終使腺苷水平升高抑制二氫葉酸還原酶，減少具有T淋巴細(xì)胞毒性作用的多胺物質(zhì)抑制二氫葉酸還原酶（四氫葉酸合成的限速酶），從而抑制嘌呤和嘧啶生物合成，干擾DNA的合成123MTX的作用機(jī)制MTX臨床應(yīng)用的歷程1947年——葉酸類似物（氨喋呤），治療兒童ALL1950年——甲氨蝶呤，主要用于白血病1956年——甲氨蝶呤，用于絨毛膜癌1988年——FDA批準(zhǔn)用于RA2002年——FDA批準(zhǔn)用于Crohn病MTX臨床應(yīng)用范圍惡性腫瘤自身免疫性疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肌炎/皮肌炎銀屑病Crohn病其他….終止妊娠與米索前列醇聯(lián)合使用KhanZA,TripathiR,MishraB.Methotrexate:adetailedreviewondrugdeliveryandclinicalaspects.Expertopinionondrugdelivery.2012;9(2):151-69.MTX用藥途徑胃腸內(nèi)口服：最常用但受胃酸及酶的降解、肝清除、食物影響胃腸外肌肉注射靜脈注射生物利用度更高局部關(guān)節(jié)腔注射鞘內(nèi)注射全身副作用少M(fèi)TX臨床應(yīng)用劑量≥500mg/m2惡性腫瘤短期應(yīng)用大劑量惡性腫瘤短期應(yīng)用中等劑量<50mg/m2免疫系統(tǒng)疾病長(zhǎng)期服用小劑量MTX用法——

onceweeklyORdaily分組例數(shù)MTX服用方法Group1101口服2.5mgqd×6dGroup2101口服15mgqwMTX用法——onceweeklyORdaily有效性：每周一次效果優(yōu)于每日應(yīng)用副作用：肝酶升高每周一次少見(jiàn)胃腸道副作用每日少見(jiàn)MTX用法——為何一周一次還能維持療效MTX半衰期8h，24h血清中檢測(cè)不到MTXMTX重要代謝產(chǎn)物多聚谷氨酸，存在于多種組織中，包括肝臟、紅細(xì)胞和脂肪組織，持續(xù)數(shù)周-數(shù)月可解釋抗炎起效慢、每周給藥及抗炎作用時(shí)間長(zhǎng)MTX在RA中的應(yīng)用——與其他DMARDs比較FavalliEG,BiggioggeroM,MeroniPL.Methotrexateforthetreatmentofrheumatoidarthritisinthebiologicera:stillan"anchor"drug?Autoimmunityreviews.2014;13(11):1102-8.結(jié)論：MTX有效性或副作用均優(yōu)于或等于其他DMARDsMTX在RA中的應(yīng)用——與生物制劑的聯(lián)合FavalliEG,BiggioggeroM,MeroniPL.Methotrexateforthetreatmentofrheumatoidarthritisinthebiologicera:stillan"anchor"drug?Autoimmunityreviews.2014;13(11):1102-8.MTX仍作為RA一線治療藥物，無(wú)論是單藥還是聯(lián)合其他DMARDs，包括生物制劑。建議生物制劑聯(lián)合MTX，不推薦生物制劑單藥治療。MTX在RA中的應(yīng)用2001年美國(guó)某中心232例RA患者82.8%首選MTX89.2%應(yīng)用MTXContemporarydiseasemodifyingantirheumaticdrugs(DMARD)inpatientswithrecentonsetrheumatoidarthritisinaUSprivatepractice:methotrexateastheanchordrugin90%andnewDMARDin30%ofpatients.TheJournalofrheumatology，2002，29，12，2521-4.1975年-1988年應(yīng)用很少，<10%治療RA的錨定藥物（anchordrug)MTX在RA中的應(yīng)用——不良反應(yīng)發(fā)生率高，30%-60%7%-30%在MTX應(yīng)用的第一年因不良反應(yīng)而中斷治療不良反應(yīng)：惡心、食欲減退、胃腸道不耐受血細(xì)胞減少肺毒性肝功能異?！绾谓档蚏A治療中MTX的不良反應(yīng)MTX作用機(jī)制：抑制四氫葉酸的合成MTX所致的副作用，如胃腸道不耐受模擬葉酸缺乏的表現(xiàn)葉酸補(bǔ)充可降低MTX所致的不良反應(yīng)嗎？關(guān)于葉酸補(bǔ)充的劑量、時(shí)間6例RA，1例PsAMTX（7.5-12.5mg/w）至少6個(gè)月，病情穩(wěn)定亞葉酸鈣15mg×3d（45mg/w），MTX服用后4-6小時(shí)服用，連續(xù)應(yīng)用4周副作用：減少M(fèi)TX胃腸道及其他毒性反應(yīng)治療效果：7例病情加重，停用亞葉酸鈣后，病情好轉(zhuǎn)ArthritisandRheumatism,Vol.31,No.7(July1988)大劑量葉酸補(bǔ)充可抵消MTX有效性關(guān)于葉酸補(bǔ)充的劑量、時(shí)間雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，32例RA患者，觀察6個(gè)月MTX

<15mg/w，平均7.5mg/w葉酸1mg/d口服15例出現(xiàn)不良作用，2/3在安慰劑組，1/3葉酸組安慰劑組4例因不良反應(yīng)停用MTX，葉酸組無(wú)1例停用MTX結(jié)論：葉酸1mg/d在小劑量MTX治療RA中可減少M(fèi)TX副作用，且不影響療效ArthritisandRheumatism,Vol.33,No.1(January1990)關(guān)于葉酸補(bǔ)充的劑量、時(shí)間AnnInternMed.1994;121:833-841.79例RA，分三組安慰劑葉酸5mg/w葉酸