硫辛酸片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

《硫辛酸片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》起草說(shuō)明一、背景和目的硫辛酸（ThiocticAcid）為B族維生素，是丙酮酸脫氫酶系和α-酮戊二酸脫氫酶系的輔酶，臨床上用于治療糖尿病多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變。目前，我國(guó)尚無(wú)本品生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。為構(gòu)建以指導(dǎo)原則為核心的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)體系，進(jìn)一步規(guī)范硫辛酸片生物等效性研究，藥審中心組織起草了本指導(dǎo)原則，以期為硫辛酸片生物等效性研究提供技術(shù)指導(dǎo)。二、起草過(guò)程（一）起草前期調(diào)研論證情況FDA、EMA尚未發(fā)布硫辛酸片的個(gè)藥指導(dǎo)原則。目前，我國(guó)尚無(wú)原研廠(chǎng)家的產(chǎn)品上市，國(guó)內(nèi)有2家仿制藥企業(yè)獲批。另有1個(gè)新注冊(cè)分類(lèi)3類(lèi)的仿制藥上市申請(qǐng)正在審評(píng)中。結(jié)合國(guó)內(nèi)已有的研究數(shù)據(jù)、備案情況等，對(duì)硫辛酸片生物等效性研究的設(shè)計(jì)做出推薦。（二）指導(dǎo)原則制定或修訂情況本指導(dǎo)原則由統(tǒng)計(jì)與臨床藥理學(xué)部起草，納入了中心2023年指導(dǎo)原則制修訂計(jì)劃。根據(jù)個(gè)藥指導(dǎo)原則制定計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)與臨床藥理學(xué)部成立工作組，深入調(diào)研了美、歐、日等國(guó)的生物等效性技術(shù)要求及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)、審評(píng)報(bào)告、相關(guān)文獻(xiàn)等，參考國(guó)內(nèi)既往審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，于部門(mén)內(nèi)開(kāi)展多次討論，初步形成指導(dǎo)原則初稿。2022年6月，邀請(qǐng)學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界等多位一線(xiàn)專(zhuān)家召開(kāi)改稿會(huì)，對(duì)關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)進(jìn)行研討，并經(jīng)中心內(nèi)部征求意見(jiàn)和部門(mén)技術(shù)委員會(huì)審核，形成征求意見(jiàn)稿。三、起草思路硫辛酸片需于早餐前半小時(shí)服用，且存在高變異的情況，在生物等效性研究中應(yīng)關(guān)注研究類(lèi)型、生物等效性評(píng)價(jià)方法等。四、主要內(nèi)容本指導(dǎo)原則旨在為硫辛酸片生物等效性研究提供技術(shù)指導(dǎo)，主要內(nèi)容包括研究類(lèi)型、受試人群、給藥劑量和方法、血樣采集、檢測(cè)物質(zhì)、生物等效性評(píng)價(jià)以及豁免等。本指導(dǎo)原則關(guān)鍵內(nèi)容為：（1）研究類(lèi)型部分，建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)，也可采用部分重復(fù)或完全重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，進(jìn)行空腹條件下單次給藥的人體生物等效性研究；（2）給藥劑量，建議采用申報(bào)的最高規(guī)格；（3）生物等效性評(píng)價(jià)方面，以硫辛酸的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。如采用平均生物等效性方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，受試制劑與參比制劑的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比的90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。如采用參比制劑標(biāo)度的平均生物等效性方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，參比制劑的個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差（SWR）應(yīng)大于等于0.294，的單側(cè)95%置信區(qū)間上限小于等于零，同時(shí)，制劑間主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的幾何均值比的點(diǎn)估計(jì)值應(yīng)在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。硫辛酸片生物等效性研究應(yīng)符合本指導(dǎo)原則，還應(yīng)參照《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、