頭頸部腺樣囊性癌的化療和靶向治療

頭頸部腺樣囊性癌的化療和靶向治療CHEMOTHERAPYANDTARGETEDTHERAPYINADENOIDCYSTICCARCINOMAOFTHEHEADANDNECK:AREVIEWSystemictherapyinthemanagementofmetastaticorlocallyrecurrentadenoidcysticcarcinomaofthesalivaryglands:asystematicreview.1流行病學(xué)腺樣囊性癌（AdenoidcysticcarcinomaACC）在1856年由Billroth首次被報道，過去曾稱“圓柱瘤”。好發(fā)于頭頸部涎腺組織，大約占所有頭頸部惡性腫瘤的1%，占涎腺惡性腫瘤的10%。占大涎腺惡性腫瘤的25%，占小涎腺惡性腫瘤的50%。在頭頸部最好發(fā)的部位是腮腺（大概占25%）。2臨床特點腫瘤常表現(xiàn)為惰性的緩慢生長，10年的總生存期大概50%。特點是容易發(fā)生神經(jīng)侵犯，約有1/3患者出現(xiàn)疼痛、麻木等伴隨癥狀。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不常見。容易局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，肺、骨、肝和腦是較為常見的轉(zhuǎn)移部位。一旦發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，中位生存期約3年。3單純肺轉(zhuǎn)移的患者的預(yù)后要好于發(fā)生骨轉(zhuǎn)移或其他臟器轉(zhuǎn)移的患者。在發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移后，其中約有10%的患者腫瘤惰性生長，存活時間可以超過10年，另有1/3的患者疾病快速進展，在進展后的2年之內(nèi)死亡。4治療對于可切除的腺樣囊性癌的治療方法首選根治性手術(shù)切除和必要時術(shù)后輔助放療。對于進展期腺樣囊性癌，其中包括不可切除的、復(fù)發(fā)的和伴隨遠處轉(zhuǎn)移的疾病可以選擇化療或者靶向治療。5單藥化療

15-Fu是一種嘧啶類似物，可以影響DNA的合成。常用于頭頸部鱗癌，單藥化療有效率33%。2蒽環(huán)類藥物：抑制DNA的復(fù)制與RNA的合成。多柔比星：少數(shù)病人使用后腫瘤有部分緩解。表柔比星：一項臨床研究顯示單藥使用有10%的緩解率。3長春新堿：是一類長春花生物堿，抑制細胞的有絲分裂，少量的幾個報道證實了單藥治療有效。6米托蒽醌是一類合成的細胞毒類藥物，可作用于增殖期細胞和靜止期細胞。兩個相對較大的II期臨床研究分別回報了6%和13%的有效率。順鉑是常用于頭頸部鱗癌的藥物，單藥用于腺樣囊性癌的有效率在30%-70%之間。且動脈灌注化療效果要好于靜脈注射。7一個以吉西他濱單藥靜脈注射治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部腺樣囊性癌患者的臨床Ⅱ期試驗使用吉西他濱單藥1250mg/m2，d1，8，21d為1個周期，總共化療了4~12個周期，患者耐受良好。結(jié)果：21例患者中疾病穩(wěn)定11例(53%)，并且持續(xù)了至少6個月，進展8例，失訪1例，1例進展死于肺炎。腺樣囊性癌患者對吉西他濱化療耐受良好，但效果不明顯。吉西他濱是一種嘧啶類抗代謝藥物，破壞DNA的合成和修復(fù)，常用于晚期胰腺癌、非小細胞肺癌。8紫杉醇是抗微管藥物，通過促進微管蛋白，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂。經(jīng)常用于頭頸部鱗癌，在腺樣囊性癌的治療中存在爭議。一例紫杉醇單藥治療腺樣囊性癌肺轉(zhuǎn)移。紫杉醇單藥90mg/m2，d1，8，15，28d為1個周期。結(jié)果顯示，連續(xù)2例患者，肺部轉(zhuǎn)移病灶在2個周期化療后明顯緩解。作者認為，該化療方案對腺樣囊性癌有效，值得進一步研究。一個紫杉醇單藥治療發(fā)或轉(zhuǎn)移性涎腺惡性腫瘤（黏液表皮樣癌、腺癌、腺樣囊性癌）患者的臨床Ⅱ期試驗。紫杉醇單藥200mg/m2d1，21d為1個周期，至少化療4個周期。共有45位患者入組治療結(jié)果顯示，該化療方案對黏液表皮樣癌、腺癌中度敏感，對腺樣囊性癌患者不敏感。9聯(lián)合化療最常研究的方案CAP（順鉑+多柔比星+環(huán)磷酰胺），聯(lián)合應(yīng)用有效率可達50%。然而，因為此方案毒性較大，不能作為標(biāo)準(zhǔn)治療。順鉑聯(lián)合博來霉素：研究患者較少，效果不明確。10CVF方案：環(huán)磷酰胺+長春新堿+5-氟尿嘧啶。一例入組21名患者的臨床研究結(jié)果：1例完全緩解，1例部分緩解，1例反應(yīng)不定。PF方案（順鉑+氟脲嘧啶）：一項入組11個患者的臨床研究，結(jié)果：沒有患者達到完全緩解和部分緩解（>50%），有3名患者的病灶縮小在25%到49%之間，患者的總體癥狀改善率達64%。11長春瑞濱：主要作用是與微管蛋白結(jié)合，因之使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙，抑制細胞有絲分裂。一個II期隨機臨床試驗中，入組的患者為復(fù)發(fā)的各種組織學(xué)類型的涎腺腫瘤，其中有22例為腺樣囊性癌。長春瑞濱單藥有效率15%長春瑞濱+順鉑聯(lián)合化療有效率44%12一組進展期腺樣囊性癌患者使用ECF方案化療表柔比星50mg/m2，靜滴d1，順鉑50mg/m2，靜滴d1，5-Fu200mg/m2/天持續(xù)靜脈注射，3周為1個周期，根據(jù)患者的化療耐受情況，最多化療6個周期。結(jié)果：8例患者中，PR1例，SD5例，進展2例。有效率75%。13紫杉醇聯(lián)合卡鉑：一項臨床試驗入組14例復(fù)發(fā)的各種組織學(xué)類型的涎腺腫瘤，其中有10例為腺樣囊性癌。給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑聯(lián)合化療。結(jié)果：2例部分緩解，并且持續(xù)5-12個月14靶向治療：c-kit抑制劑

KIT蛋白是由c-kit原癌基因編碼的跨細胞膜的酪氨酸激酶受體，作用是控制細胞生長、分化和遷移。研究表明，KIT在腺樣囊性癌中表達陽性率高達80%—90%。（相比之下，其他類型的涎腺腫瘤如腺泡細胞癌、粘液表皮樣癌等，KIT的表達常常是陰性。）15伊馬替尼（imatinib）可以抑制KIT酪氨酸激酶受體的活性，還可抑制abl酪氨酸激酶及血小板源性生長因子受體（PDGFR）。常用于慢性粒細胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤。一例伊馬替尼聯(lián)合順鉑治療進展期腺樣囊性癌的研究中，入組12例患者，僅有1例部分緩解。16在隨后的2項關(guān)于伊馬替尼治療進展期腺樣囊性癌患者的Ⅱ期臨床試驗中，均未能得出伊馬替尼治療進展期腺樣囊性癌患者有效的結(jié)論。雖然c-kit高表達，但伊馬替尼治療效果不佳，因此對于伊馬替尼治療腺樣囊性癌患者的可行性還需要進一步深入研究。目前還有兩個新型c-kit抑制劑達沙替尼和舒尼替尼的臨床研究還在進行中。17表皮生長因子受體抑制劑EGFR和HER2的過度表達和腺樣囊性癌的侵襲性以及不良預(yù)后存在一定相關(guān)性，因此，有學(xué)者認為，可將其作為靶向分子，通過藥物抑制其活性，從而抑制腺樣囊性癌的生長和轉(zhuǎn)移。一例包含28個患者的吉非替尼治療進展期腺樣囊性癌的II期臨床試驗中，腫瘤未見客觀縮小，但是68%疾病穩(wěn)定。18西妥昔單抗是一個重組的人鼠嵌合單克隆抗體，是EGFR抑制劑，常用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌。一例西妥昔單抗治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的涎腺惡性腫瘤的II期臨床試驗，共有23例腺樣囊性癌患者。結(jié)果顯示腫瘤未見客觀縮小，但是87%疾病穩(wěn)定，并且53%穩(wěn)定時間超過6個月。19拉帕替尼（lapatinib）是EGFR和HER-2的酪氨酸激酶活性抑制因子，常用于治療HER-2表達陽性的乳腺癌。一個拉帕替尼治療EGFR和HER-2表達陽性的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期腺樣囊性癌患者臨床Ⅱ期試驗，每天空腹口服拉帕替尼1500mg。結(jié)果：19例患者中有15例達到腫瘤穩(wěn)定，而另外4例腫瘤進展?；颊邔τ诶撂婺嵊休^好的耐受性，不良反應(yīng)主要為輕度腹瀉、乏力和皮疹。拉帕替尼單藥治療晚期腺樣囊性癌雖然效果不明顯，但是治療耐受性好，能延長腫瘤的穩(wěn)定期，可考慮進一步研究和聯(lián)合用藥之一。20蛋白酶體抑制劑硼替佐米是一類蛋白酶體抑制劑，減少抑制基因的降解，抑制與細胞增殖相關(guān)的基因表達。推薦用于多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤的治療。一例硼替佐米聯(lián)合多柔比星治療頭頸部腺樣囊性癌的II期臨床試驗，共入組25例患者。結(jié)果顯示：單藥硼替佐米治療腫瘤未見客觀縮小，但是17例患者疾病穩(wěn)定，中位無進展生存期8.5個月。硼替佐米聯(lián)合多柔比星治療有1例腫瘤縮小。患者對治療藥物耐受良好。21總結(jié)對于初發(fā)的腺樣囊性癌的治療方法首選根治性手術(shù)切除和必要的術(shù)后輔助放療。復(fù)發(fā)和/或伴隨遠處轉(zhuǎn)移的腺樣囊性癌選