GB/Z 43193-2023納米技術(shù)納米材料毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究要素

ICS07030

CCSC.04

中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo)性技術(shù)文件

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

納米技術(shù)納米材料毒物代謝動(dòng)力學(xué)

研究要素

Nanotechnologies—Considerationsforperformingtoxicokineticstudies

withnanomaterials

ISO/TR220192019IDT

(:,)

2023-09-07發(fā)布2024-04-01實(shí)施

國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局發(fā)布

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì)

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

目次

前言

…………………………Ⅰ

引言

…………………………Ⅱ

范圍

1………………………1

規(guī)范性引用文件

2…………………………1

術(shù)語(yǔ)和定義

3………………1

縮略語(yǔ)

4……………………3

毒物代謝動(dòng)力學(xué)對(duì)納米材料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性

5………3

概述

5.1…………………3

毒物代謝動(dòng)力學(xué)信息的可能用途

5.2…………………3

納米材料的關(guān)鍵毒物代謝動(dòng)力學(xué)問(wèn)題

5.3……………4

影響納米材料毒物代謝動(dòng)力學(xué)的因素

6…………………4

溶出速率

6.1……………4

決定毒物代謝動(dòng)力學(xué)行為的納米材料理化性質(zhì)

6.2…………………5

分析方法的挑戰(zhàn)

7…………………………8

概述

7.1…………………8

元素分析

7.2……………8

元素放射性標(biāo)記或熒光標(biāo)記的分析

7.3………………9

顆粒的測(cè)定

7.4…………………………10

檢出限

7.5………………10

給藥相關(guān)問(wèn)題

8……………11

概述

8.1…………………11

劑量

8.2…………………12

納米材料的吸收

9…………………………12

概述

9.1…………………12

皮膚

9.2…………………13

胃腸道

9.3………………13

呼吸道

9.4………………15

分布

10……………………18

概述

10.1………………18

器官分布

10.2…………………………18

通過(guò)胎盤(pán)血腦屏障和生殖器官的轉(zhuǎn)運(yùn)

10.3、…………19

代謝降解

11/………………20

排泄

12……………………20

結(jié)論

13……………………21

附錄資料性中使用的定義

A()OECDTG417:2010…………………25

附錄資料性納米材料的定量方法的優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)

B()…………………28

參考文獻(xiàn)

……………………33

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

前言

本文件按照標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第部分標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則的規(guī)定

GB/T1.1—2020《1:》

起草

。

本文件等同采用納米技術(shù)納米材料毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究要素文件類(lèi)型

ISO/TR22019:2019《》,

由的技術(shù)報(bào)告調(diào)整為我國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo)性技術(shù)文件

ISO。

本文件做了下列最小限度的編輯性改動(dòng)

:

將中的注刪除

———ISO/TR22019:20193.52;

將中的更正為

———ISO/TR22019:20193.9“ISO/TS80004-2:2017”“ISO/TS80004-2:2015”;

將中的更正為

———ISO/TR22019:2019“3.12,3.13”“3.10,3.11”。

請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專(zhuān)利本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別專(zhuān)利的責(zé)任

。。

本文件由中國(guó)科學(xué)院提出

。

本文件由全國(guó)納米技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)歸口

(SAC/TC279)。

本文件起草單位中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所國(guó)家納米科學(xué)中心

:、。

本文件主要起草人溫濤許海燕孟潔許仕琳王濤劉健高潔

:、、、、、、。

Ⅰ

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

引言

納米材料是一類(lèi)與其他化學(xué)物質(zhì)一樣可能產(chǎn)生一系列毒性的化學(xué)物質(zhì)開(kāi)展毒物代謝動(dòng)

(NMs)。

力學(xué)也稱毒代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)于評(píng)價(jià)納米材料的安全性識(shí)別納米材料在不同器官中的持久性包括細(xì)

()、(

胞攝取和分布以及評(píng)估納米材料與相同化學(xué)成分粉體材料的異同如屏障穿透等具有重要意義在

),()。

所有的納米材料毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究中對(duì)使用的納米材料分散液或氣溶膠進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋碚魇侵陵P(guān)重

,

要的

。

毒物代謝動(dòng)力學(xué)信息在納米材料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的重要性

。

毒物代謝動(dòng)力學(xué)描述了外來(lái)化合物在體內(nèi)的吸收分布代謝和排泄隨時(shí)間的變化情

、、(ADME)

況它將暴露劑量與體內(nèi)劑量聯(lián)系起來(lái)是毒性評(píng)價(jià)的一個(gè)關(guān)鍵方面一方面納米材料能通過(guò)多種途

,,。,

徑口腔呼吸皮膚被人體吸收進(jìn)入血液或淋巴循環(huán)隨后在內(nèi)臟中的分布將決定其潛在的靶組織和

(、、),,

毒性另一方面納米材料能通過(guò)靜脈途徑如作為納米藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致組織內(nèi)廣泛分

。,(),

布毒物代謝動(dòng)力學(xué)有助于針對(duì)性地設(shè)計(jì)毒性研究并識(shí)別潛在的靶器官也可以為合理開(kāi)展或及時(shí)終

。,

止毒性研究提供相關(guān)信息此外毒物代謝動(dòng)力學(xué)信息可為納米材料分組和交叉比對(duì)提供基礎(chǔ)依據(jù)

。,。

由于納米顆粒具有特定的組織分布和蓄積特性因此利用毒物代謝動(dòng)力學(xué)信息對(duì)基于內(nèi)部濃度進(jìn)行的

,

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能比基于暴露劑量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更有現(xiàn)實(shí)意義毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果可以用來(lái)建立毒物

。

代謝動(dòng)力學(xué)模型特別是基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)模型可以用來(lái)推測(cè)其他物種組織暴露途

,(PBPK)、、

徑時(shí)間和劑量的毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)由于一些納米顆?？稍隗w內(nèi)蓄積推測(cè)其長(zhǎng)時(shí)間暴露的影響對(duì)于納米

、。,

材料來(lái)說(shuō)特別重要

。

為什么需要針對(duì)納米材料建立毒物代謝代動(dòng)力學(xué)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

?

已有包括許多國(guó)家指南和國(guó)際指南在內(nèi)的大量文獻(xiàn)利用毒物代謝動(dòng)力學(xué)方法研究了化學(xué)物質(zhì)在體

內(nèi)的最終去向經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織的毒物代謝動(dòng)力學(xué)測(cè)試指南最新更新日期為

。(OECD)TG417《》(

年對(duì)化學(xué)品毒物代謝動(dòng)力學(xué)的評(píng)價(jià)做了詳細(xì)的描述但其中沒(méi)有包括納米材料

2010),。ISO10993-16:2017

醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第部分降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)概述了醫(yī)療器械浸提物

《16:》

的毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究此外歐洲藥品管理局的毒代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)原則毒性研究中全身暴

。,ICHS3A《:

露的評(píng)估和藥代動(dòng)力學(xué)重復(fù)給藥的組織分布研究指導(dǎo)原則對(duì)毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)

》ICHS3B《:》

和實(shí)施提供了指導(dǎo)意見(jiàn)可以幫助新藥的開(kāi)發(fā)

,。

這些指南中也介紹了毒物代謝動(dòng)力學(xué)建模特別是模型的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用例如美國(guó)食品和

,PBPK。,

藥物管理局的分析格式與內(nèi)容的行業(yè)指導(dǎo)原則草案中提供了研究報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容和

《PBPK》PBPK

格式美國(guó)環(huán)保署的模型和支持?jǐn)?shù)據(jù)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用方法中主要涉及用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的

;《PBPK》

模型的應(yīng)用與評(píng)價(jià)歐洲藥品管理局年發(fā)布了建模和模擬限定條件和報(bào)告指導(dǎo)文

PBPK。2016《PBPK

件[1]世界衛(wèi)生組織發(fā)布了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)模型的表征和應(yīng)用[2]

》?！丁?。

如上所述現(xiàn)有明確指出納米材料與溶解的離子分子和大顆粒不同其毒物代謝

,OECDTG417,、,

動(dòng)力學(xué)也不同因此該指南并不適用于測(cè)試納米材料[3]這一點(diǎn)在的測(cè)試指南中對(duì)適用性的初

,。OECD

步判斷中也得到了證實(shí)[4]此外納米顆粒的生物分布過(guò)程與指導(dǎo)文件[5]中所涉及的可溶性物質(zhì)分子

。,(

或離子不同因此文件中所描述的模型也不適用于納米材料

),PBPK。

基于此有必要針對(duì)納米材料的特性制定新的指南或?qū)ΜF(xiàn)有指南做具體的補(bǔ)充對(duì)納米材料毒物

,。

代謝動(dòng)力學(xué)特征及當(dāng)前已有的認(rèn)知進(jìn)行回顧總結(jié)是充分理解納米材料毒物代謝動(dòng)力學(xué)測(cè)試必要性的

基礎(chǔ)

。

Ⅱ

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

納米材料與溶解的離子分子和大顆粒有什么不同

、?

納米材料是一類(lèi)具有獨(dú)特性質(zhì)的物質(zhì)由于顆粒性和小尺寸性納米材料具有與其對(duì)應(yīng)的塊體或

。,

可溶性組分所不同的理化性質(zhì)使得納米材料可能存在許多報(bào)道中討論的特定毒性[6-10]

,。

納米顆粒的毒物代謝動(dòng)力學(xué)分析具有重要意義通常情況下與大尺寸顆粒相比較小尺寸的納米

。,,

顆粒會(huì)更快速進(jìn)入淋巴液和血液循環(huán)并可能到達(dá)所有臟器[11]此外與較大尺寸的顆粒相比較小尺

,。,,

寸的納米顆粒具有更廣泛的器官分布[12]還可能發(fā)生跨血腦屏障和胎盤(pán)等屏障的輸運(yùn)[13-14]

,。

可溶的分子或離子與納米材料的毒物代謝動(dòng)力學(xué)行為之間還具有其他顯著差異包括物質(zhì)的吸收

,、

分布代謝排泄對(duì)于溶解的分子或離子物質(zhì)其毒物代謝動(dòng)力學(xué)由被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括簡(jiǎn)單

、、(ADME)。,1)(

的擴(kuò)散和過(guò)濾和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)包括主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)促進(jìn)通過(guò)細(xì)胞膜的擴(kuò)散酶代謝

)2)(、、、、

被動(dòng)和主動(dòng)排泄驅(qū)動(dòng)對(duì)于納米材料毒物代謝動(dòng)力學(xué)涉及了聚集凝聚蛋白冠的形成細(xì)胞攝取由

)。,、、、、

巨噬細(xì)胞吞噬而導(dǎo)致的生物分布以及部分納米材料的降解和排泄[15]此外納米顆粒的表面化學(xué)及組

。,

成也稱為蛋白冠可影響生物分子在其表面的結(jié)合繼而影響納米顆粒的毒物代謝動(dòng)力學(xué)納米顆粒

(),。

的排泄通常十分有限可能與其他代謝不良的分子一樣會(huì)產(chǎn)生生物蓄積因此納米顆粒毒物代謝動(dòng)力

,。,

學(xué)的測(cè)試和建模與可溶性物質(zhì)顯著不同在這方面尤其是在重復(fù)暴露和長(zhǎng)期毒代動(dòng)力學(xué)研究中需要

。,,

對(duì)納米材料在器官中的蓄積和持久存在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估

。

Ⅲ

GB/Z43193—2023/ISO/TR220192019

:

納米技術(shù)納米材料毒物代謝動(dòng)力學(xué)

研究要素

1范圍

本文件描述了與納米材料相關(guān)的毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究的背景和原則

。

附錄包含了中使用的與毒物代謝動(dòng)力學(xué)相關(guān)的術(shù)語(yǔ)和定義

AOECDTG417:2010。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過(guò)文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款其中注日期的引用文

。,

件僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件不注日期的引用文件其最新版本包括所有的修改單適用于

,;,()

本文件

。

納米科技術(shù)語(yǔ)第部分核心術(shù)語(yǔ)

ISO/TS80004-1:20151:(Nanotechnologies—Vocabulary—

Part1:Coreterms)

注納米科技術(shù)語(yǔ)第部分核心術(shù)語(yǔ)

:GB/T30544.1—20141:(ISO/TS80004-1:2010)

納米科技術(shù)語(yǔ)第部分納米物體

ISO/TS80004-2:20152:(Nanotechnologies—Vocabulary—

Part2:Nano-objects)

3術(shù)語(yǔ)和定義

和界定的以及下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件

ISO/TS80004-1:2015