醫(yī)學(xué)遺傳與胚胎發(fā)育：第八組：腓骨肌萎縮癥1A型

腓骨肌萎縮癥1A型（PMP22突變或重復(fù)）常染色體顯性原理遺傳異質(zhì)性基因劑量DNA重復(fù)序列之間重組主要的表型特征發(fā)病年齡：兒童期到成年期進(jìn)行性遠(yuǎn)端無(wú)力遠(yuǎn)端肌肉消瘦反射減弱歷史及病理表現(xiàn)在過(guò)去的那些年里，一個(gè)18歲名叫J.T的女子發(fā)現(xiàn)，她的體力、耐力和跑步、走路的力氣都在持續(xù)下降。主訴：由于寒冷導(dǎo)致腿經(jīng)常痙攣，近來(lái)難以跨過(guò)物體和爬樓梯。她沒(méi)有病史或者以前得過(guò)相關(guān)炎癥，比如，肌痛、發(fā)燒或盜汗。她的其他家庭成員也沒(méi)有相似的問(wèn)題或神經(jīng)肌肉性失常。檢查顯示，J.T很瘦、小腿萎縮、踝關(guān)節(jié)屈伸輕度無(wú)力、膝蓋反射消失、膝蓋骨反射下降，當(dāng)她走路時(shí)腳下垂，腓側(cè)神經(jīng)肥大。她踮腳走路有困難，也不能用腳后跟走路。她其他方面檢查結(jié)果正常。作為她的診斷的一部分，神經(jīng)科醫(yī)生做了幾項(xiàng)測(cè)試，其中包括神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)（NCVs），J.T.的NCVs檢測(cè)結(jié)果是不正常的。她的NVCs中位數(shù)為25m/s（正常值＞43m/sec）。之后進(jìn)行的神經(jīng)活組織切片結(jié)果顯示，環(huán)形髓鞘脫失現(xiàn)象、髓鞘肥大（神經(jīng)纖維被過(guò)多的施萬(wàn)細(xì)胞包裹）并且沒(méi)有炎癥跡象。神經(jīng)科醫(yī)生解釋說(shuō)，這些結(jié)果都有力指出這可能是諸如CMT1的脫髓鞘性神經(jīng)病變。CMT1又被稱(chēng)為1型遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)病。這名神經(jīng)科醫(yī)生認(rèn)為CMT1最有可能的病因是外周髓鞘蛋白基因22（PMP22）的復(fù)制，因此他下醫(yī)囑要求對(duì)這一復(fù)制進(jìn)行檢測(cè)，而檢測(cè)結(jié)果證實(shí)J.T得CMT1的原因正是PMP22等位基因的復(fù)制。背景病因及發(fā)病率腓骨肌萎縮癥是一類(lèi)具有遺傳異質(zhì)性的遺傳性神經(jīng)病，主要表現(xiàn)為慢性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)多發(fā)性神經(jīng)病變?？梢愿鶕?jù)遺傳模式，神經(jīng)病理變化，臨床表現(xiàn)的不同，將CMT進(jìn)行分類(lèi)。按照定義，CMT1是常染色體顯性脫髓鞘神經(jīng)??；它的發(fā)病率約為100,000個(gè)人中有15個(gè)人得病，并具有遺傳異質(zhì)性。CMT1A，占CMT1的70%-80%，由在17號(hào)染色體的PMP22基因重復(fù)使得PMP22基因劑量的增加導(dǎo)致。從頭復(fù)制導(dǎo)致了20%-30%的CMT1A發(fā)病，這其中，超過(guò)90%的病例在男性減數(shù)分裂中產(chǎn)生。發(fā)病機(jī)理PMP22是一種整合膜蛋白。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，PMP22僅存在于致密髓鞘中，它的功能尚未被完全發(fā)掘出來(lái)，但已有證據(jù)顯示它在維持髓鞘的致密性中起重要作用。含有PMP22基因的顯性負(fù)突變和PMP22劑量的提高造成了周?chē)窠?jīng)脫髓鞘性神經(jīng)病。PMP22劑量的提高主要是由17號(hào)染色體上的p11.2段序列的連續(xù)重復(fù)引起的，這段長(zhǎng)1.5Mb的區(qū)域是由大約98%相同的重復(fù)DNA序列作為側(cè)翼序列的。這些側(cè)翼序列的重復(fù)元件在減數(shù)分裂時(shí)會(huì)引發(fā)染色體的不對(duì)稱(chēng)交叉，并形成一條有這1.5Mb重復(fù)區(qū)域基因序列的染色單體和另一條交叉時(shí)中間缺失了一段的染色單體（這樣的缺失會(huì)造成遺傳性壓迫易感性神經(jīng)病，HNPP）。一個(gè)經(jīng)遺傳獲得了被復(fù)制過(guò)的染色單體的病人會(huì)有三份正常PMP22基因，因此會(huì)過(guò)度表達(dá)PMP22（詳見(jiàn)第六章）。PMP22的過(guò)表達(dá)或者顯性負(fù)形式的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致失去構(gòu)成并維持緊密結(jié)合的髓鞘的功能。受?chē)?yán)重影響的嬰兒的神經(jīng)活檢標(biāo)本顯示出髓鞘的彌漫性缺乏，而受輕度影響的病人的神經(jīng)活檢標(biāo)本則顯示出節(jié)段性脫髓鞘和髓鞘的過(guò)度增大。這種由PMP22過(guò)表達(dá)引起病理過(guò)程的機(jī)制人們尚不清楚。在CMT1病人中觀(guān)察到的肌無(wú)力和肌肉萎縮是由肌肉去神經(jīng)支配引發(fā)的，而肌肉神經(jīng)去支配只有軸突變性導(dǎo)致的。對(duì)病人的縱向研究顯示：與病癥發(fā)展相關(guān)的神經(jīng)纖維密度隨著年齡的發(fā)展而減少。另外，小鼠動(dòng)物模型的跡象顯示髓鞘對(duì)維護(hù)軸突細(xì)胞骨架十分必要。脫髓鞘改變軸突細(xì)胞骨架并致使軸突進(jìn)退化的機(jī)制還沒(méi)有被徹底闡明。表現(xiàn)性及發(fā)病過(guò)程進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥（CMT1A）表現(xiàn)率為100%，盡管是它一種嚴(yán)重的疾病，CMT1的開(kāi)始發(fā)病的時(shí)間和病程進(jìn)展在家族內(nèi)和家族間都有明顯的不同。許多患者因?yàn)榘Y狀沒(méi)有被注意到，抑或是他們的癥狀很容易就可以被適應(yīng)，并未就醫(yī)。而另一方面，一些病人的病情很?chē)?yán)重，在嬰兒時(shí)期或是兒童時(shí)期就會(huì)顯示出來(lái)。CMT1A的癥狀通常在20歲前表現(xiàn)出來(lái)，30歲后再發(fā)病的很少見(jiàn)。在典型病例中，癥狀起初是隱伏的，發(fā)病時(shí)進(jìn)程緩慢，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端腿肌無(wú)力且萎縮，伴有感覺(jué)障礙（如圖c-6）。腿腳的無(wú)力會(huì)導(dǎo)致不正常的步態(tài)，腳的下垂，最終導(dǎo)致腳的畸形(高弓足和錘狀趾)以及身體的不平衡。此疾病很少導(dǎo)致病人失去步行的能力。手內(nèi)部肌的無(wú)力通常在病程后期出現(xiàn)，并且在嚴(yán)重的情況下，會(huì)引起爪形手畸形，這是由于屈肌和伸肌的力量不平衡導(dǎo)致的。其他相關(guān)發(fā)現(xiàn)包括減少或無(wú)反射作用，上肢運(yùn)動(dòng)失調(diào)和戰(zhàn)栗，脊柱側(cè)凸和明顯的肥大淺層神經(jīng)。有時(shí)，也會(huì)涉及膈神經(jīng)和自主神經(jīng)。在電生理學(xué)的研究中，CMT1A的特征是由于脫髓鞘作用而統(tǒng)一減緩所有神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)電導(dǎo)速率。神經(jīng)電導(dǎo)速率的完全減少通常出現(xiàn)在2到5歲，盡管臨床上的明顯癥狀也許許多年都沒(méi)有表現(xiàn)出來(lái)。圖：由于PMP22的重復(fù)使得老人的腿部末端肌肉萎縮（鳴謝J.R.Lupski,DepartmentofMolecularandHumanGenetics,BaylorCollegeofMedicine,Houston以及C.Garcia,DepartmentofNeurology,TulaneUniversity,NewOrleans）診療盡管對(duì)CMT1（1型腓骨肌萎縮癥）基于其臨床上、電生理學(xué)和病理學(xué)的特征的診斷可能被質(zhì)疑，但確切的診斷常要依賴(lài)于基因突變的檢測(cè)。炎癥性的周?chē)窠?jīng)病變往往很難和CMT1及HNPP（遺傳性壓迫易感神經(jīng)?。﹨^(qū)分開(kāi)來(lái)。在先進(jìn)的分子檢測(cè)技術(shù)出現(xiàn)之前，對(duì)許多有遺傳性神經(jīng)病的患者都是采用免疫抑制劑治療，除了對(duì)神經(jīng)病狀況無(wú)改善還會(huì)引起免疫相關(guān)疾病的產(chǎn)生。由于目前還沒(méi)有針對(duì)CMT1的有效療法，對(duì)該病的治療主要聚焦在癥狀治療。根據(jù)病情的發(fā)展，治療通常遵循三個(gè)階段：加強(qiáng)伸展鍛煉來(lái)維持步態(tài)和功能；使用矯形器或者特殊的可調(diào)夾板；以及矯形手術(shù)。進(jìn)一步的惡化可能需要使用非固定性的支持裝置，比如手杖、步行器?；蛘?，在少數(shù)情況下，嚴(yán)重的患者要用輪椅。此外，所有的患者都應(yīng)被建議避免接觸毒害神經(jīng)的藥物和化學(xué)藥品。遺傳風(fēng)險(xiǎn)因?yàn)镻MP22復(fù)制和大多數(shù)的PMP22點(diǎn)突變是常染色體顯性，而且是完全滲透的，所以一個(gè)孩子其父母有一人患病則有50%的概率患CMIT1A。但是由于PMP22復(fù)制和變異的表現(xiàn)變異性使得疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)變得不可能。小組討論問(wèn)題1.在人類(lèi)染色體組中，染色體的缺失和突變往往由重復(fù)序列之間的重組引起。說(shuō)出三種據(jù)推測(cè)是由重復(fù)序列之間的重組導(dǎo)致的缺失從而引起的疾病。以上哪