藥品超說明書使用管理規(guī)定

藥物超闡明書使用管理規(guī)定藥物是特殊的商品,它的使用直接關(guān)乎人的生命健康。藥物闡明書是藥物申請注冊時(shí)必備的重要資料，是根據(jù)藥物臨床前動物毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)成果以及用于指定人群的安全性和有效性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)擬訂的。藥物一經(jīng)同意注冊，闡明書就賦予其保證藥物質(zhì)量、提供使用者所有的藥物信息、保護(hù)患者用藥安全的法律使命[1]。在臨床用藥過程中，與藥物闡明書不符的狀況普遍存在，即藥物使用的適應(yīng)癥、劑量、病人群體和給藥途徑等不在藥監(jiān)部門同意的闡明書范圍之內(nèi)，屬于藥物闡明書之外的使用方法，即超闡明書用藥。諸多臨床醫(yī)生對闡明書認(rèn)識局限性，臨床上普遍存在著的這種使用方法,其合理性和合法性均有待商榷。年9月上海爆出阿瓦斯汀事件就明確的超闡明書用藥，并且導(dǎo)致了嚴(yán)重的藥物損害。本文明確藥物闡明書其相對的法律性質(zhì)，分析超闡明書用藥普遍性的原因和風(fēng)險(xiǎn)，增進(jìn)臨床合理用藥，并盡量減少遺患之間的糾紛。合理合法的超適應(yīng)癥用藥被承認(rèn)因該遵守一定的原則，否則自年7月1日起施行的《中華人民共和國侵權(quán)責(zé)任法》將對出現(xiàn)的藥物侵權(quán)的責(zé)任承擔(dān)提供強(qiáng)有力的保證。1藥物闡明書的法定相對性在一項(xiàng)針對兒科醫(yī)生臨床用藥調(diào)查中發(fā)現(xiàn),228份問卷在有關(guān)對藥物闡明書標(biāo)注的適應(yīng)癥見解一項(xiàng)中，170人認(rèn)為其只是一種指導(dǎo)，約占75%，而25%(58人)的醫(yī)生則認(rèn)為標(biāo)注的功能主治或適應(yīng)癥是法定的，如圖1所示。藥物闡明書中的適應(yīng)癥或功能主治的性質(zhì)該怎樣界定呢？《中華人民共和國藥物管理法》以及《藥物闡明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等有關(guān)法律、法規(guī)對藥物闡明書及其有關(guān)內(nèi)容作了明確規(guī)定和規(guī)定，具有法律和醫(yī)學(xué)上的意義。它又是減少和防止藥物性損害的最直接、以便和可靠的憑據(jù)?！吨腥A人民共和國藥物管理法》第五十四條規(guī)定：藥物包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標(biāo)簽并附有闡明書。標(biāo)簽或者闡明書上必須注明藥物的通用名稱、成分、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、同意文號、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)癥或者功能主治、使用方法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)?！端幬镪U明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》第十條也有同樣規(guī)定，并且在第三條規(guī)定：藥物闡明書和標(biāo)簽由國家食品藥物監(jiān)督管理局根據(jù)申請人申報(bào)的資料及其他有關(guān)信息核準(zhǔn)。可以看出臨床使用的上市藥物的明書中內(nèi)容都是通過SFDA核準(zhǔn)承認(rèn)的，闡明書中的適應(yīng)癥，使用方法用量等內(nèi)容是法定的,不過它所指的對象是藥物生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè),而非藥物使用者。年版《中國藥典》(一部)凡例十三規(guī)定：藥材及制劑的功能與主治系以中醫(yī)或民族醫(yī)學(xué)的理論和臨床用藥經(jīng)驗(yàn)所做的概括性描述；天然藥物以適應(yīng)癥形式表述。此項(xiàng)內(nèi)容作為臨床用藥的指導(dǎo)。年修訂的《藥物闡明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》第九條規(guī)定：藥物闡明書應(yīng)當(dāng)包括藥物安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥物?？梢钥闯鲞m應(yīng)癥對于臨床使用來說，僅僅是一種指導(dǎo)，而非法定。其實(shí)藥物闡明書在臨床使用上來說是具有局限性和滯后性的。闡明書中所列的數(shù)據(jù)，例如不良反應(yīng)發(fā)生的概率等都是由一種較小的樣本量測算出來，其臨床試驗(yàn)等都是在單一病種下進(jìn)行的，并未涵蓋大多臨床存在的多種疾病共存的患者，無法詳細(xì)測定藥物的互相作用等等。因此說藥物闡明書的法律性質(zhì)并不是絕對的，對象不一樣，其性質(zhì)也不一樣。2超闡明書用藥的普遍性及原因2.1超闡明書用藥普遍存在調(diào)研中的大多數(shù)臨床醫(yī)生也認(rèn)識到藥物闡明書標(biāo)注的功能主治或適應(yīng)癥只是一種臨床用藥指導(dǎo),是由于臨床上超適應(yīng)癥用藥普遍存在，并且具有一定的合理性。美國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師協(xié)會將藥物闡明書之外的使用方法定義為：藥物使用的適應(yīng)證、給藥措施或劑量不在FDA同意的闡明書之內(nèi)的使用方法[2]。它的詳細(xì)含義包括給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥物闡明書中的使用方法不一樣。藥物闡明書之外的使用方法一般通過廣泛研究，已經(jīng)有大量文獻(xiàn)報(bào)道，與藥物濫用不一樣。我國對藥物闡明書之外的使用方法尚無明確立法，但這一現(xiàn)象在臨床診斷活動中也普遍存在。超適應(yīng)癥用藥在其范圍之內(nèi)。例如藥物百奧蚓激酶是一種蛋白水解酶，闡明書中的適應(yīng)癥表述為合用于缺血性腦血管病中纖維蛋白原增高及血小板凝集率增高的患者。但其在心血管疾病、腎病綜合征、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病血管并發(fā)癥等方面，在臺灣、北京等地都被廣泛使用，并且由于其降纖和抗血小板的雙重藥理作用，因而療效得到了充足的承認(rèn)（同步由于百奧蚓激酶是口服制劑，降纖降到正常范圍后就不會繼續(xù)再降，因此安全性好，尤其適合中老年人長期服用。）有關(guān)的文獻(xiàn)也有報(bào)道。再如沙丁安醇的適應(yīng)癥中并不包括對于早產(chǎn)的治療，但臨床使用發(fā)現(xiàn)其可以松弛子宮平滑肌，減少子宮肌肉對刺激的應(yīng)急性，克制子宮收縮，對早產(chǎn)有一定的治療效果，因此廣泛使用。維生素C注射液在《臨床用藥須知（）》和藥物闡明書中均規(guī)定：一般治療的使用量在每日100mg~500mg，而臨床常用量超過此原則的相稱多。標(biāo)示外用藥這種狀況國外也普遍存在，美國總記錄局（GeneralAccountingOffice,GAO）的記錄資料顯示90%以上罕見病患者用藥都是標(biāo)示外使用。2.2超闡明書用藥原因出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是藥物闡明書自身具有滯后性。藥物上市前研究的病例數(shù)少，研究時(shí)間短，試驗(yàn)對象年齡嚴(yán)格控制和研究目的單一，使得上市藥物的安全性信息和適應(yīng)癥不也許完全完整。伴隨藥物上市，臨床經(jīng)驗(yàn)的增長，臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，藥物的適應(yīng)癥或主治功能都會有所變化，規(guī)定闡明書隨之更新，但由于要花費(fèi)大量時(shí)間和成本，如在美國FDA審批一種新藥大概需要8－9年，大概耗資3.68億美元，而對于已經(jīng)上市藥物新適應(yīng)癥的審批，其所號的時(shí)間與資金與新藥幾乎相似。許多制藥企業(yè)都不樂意積極更改闡明書。上市后藥物若要更改闡明書，制藥企業(yè)需要為藥物新的使用方法提供大量的安全性和有效性數(shù)據(jù)。對于制藥企業(yè)而言，利益是其追求的首要目的，他們不樂意對藥物市場潛力小，利潤低的適應(yīng)證進(jìn)行研究投資。此外，企業(yè)在藥物專利保護(hù)已經(jīng)或即將到期狀況下，面臨與仿制藥的劇烈競爭，絕大多數(shù)企業(yè)都不會投入資金進(jìn)行藥物擴(kuò)展用途的試驗(yàn)。這樣使得藥物有價(jià)值的用途無法得到審批，只能通過闡明書以外的方式用于患者的治療，這樣就會出現(xiàn)藥物闡明書標(biāo)注外用藥，即超闡明書用藥。我國對此并無有關(guān)規(guī)定，國外有某些有關(guān)規(guī)定。美國食品與藥物管理局(FDA)和美國醫(yī)院藥師協(xié)會都承認(rèn)闡明書以外的使用方法，并不強(qiáng)迫醫(yī)師必須完全遵守官方同意的藥物闡明書使用方法，其他組織如醫(yī)療衛(wèi)生財(cái)務(wù)管理處、美國藍(lán)十字和藍(lán)盾協(xié)會、美國醫(yī)療保險(xiǎn)協(xié)會也承認(rèn)。臺灣地區(qū)衛(wèi)生署對標(biāo)示外使用的態(tài)度也相稱寬松，衛(wèi)生署不嚴(yán)禁醫(yī)生的標(biāo)示外用藥行為，不過規(guī)定醫(yī)生必須對患者負(fù)責(zé)，同步根據(jù)《藥害救濟(jì)法》的有關(guān)規(guī)定，一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者將無法獲得藥害救濟(jì)。2.3超適應(yīng)癥用藥存在高風(fēng)險(xiǎn)雖然國外諸多都對藥物標(biāo)示外使用方法政策相對寬松，不過不容忽視的是標(biāo)示外的使用風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于審批適應(yīng)癥范圍內(nèi)的使用。許多反對標(biāo)示外使用的專家學(xué)者的重要理由就是標(biāo)示外使用無法嚴(yán)格驗(yàn)證，不能闡明其安全性和有效性[3]。據(jù)美國的一位學(xué)者調(diào)查，美國一年內(nèi)至少有8,000人因藥物標(biāo)示外使用而受到生理上的傷害，包括心臟病發(fā)作、永久性神經(jīng)傷害、失明等。如在腫瘤治療領(lǐng)域,有些醫(yī)生往往單純根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)或者在某些學(xué)術(shù)期刊上刊登的文章,將美羅華用于乳腺癌治療、格列衛(wèi)用于骨肉瘤的治療等,在臨床上產(chǎn)生嚴(yán)重后果[4]。如前所述的年9月上海市第一人民醫(yī)院對患者進(jìn)行眼內(nèi)注射阿瓦斯汀藥物后，有多位患者出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等癥狀，其中部分患者幾乎失明。而此藥的生產(chǎn)廠家瑞士羅氏表達(dá)阿瓦斯汀在今年5月才獲得國家食品藥物監(jiān)督管理局的上市同意，國內(nèi)的商品名定為安維汀。該藥在中國獲批的惟一適應(yīng)癥是轉(zhuǎn)移性直腸癌，沒有同意用于眼科治療，并且未來也沒有在中國進(jìn)行眼科方面的臨床試驗(yàn)計(jì)劃。由此看來將因此藥物標(biāo)示外使用的風(fēng)險(xiǎn)不得不引起醫(yī)生的高度重視。3合理的超適應(yīng)癥用藥盡管臨床超適應(yīng)癥用藥會出現(xiàn)高的用藥風(fēng)險(xiǎn)和法律風(fēng)險(xiǎn),不過對于臨床醫(yī)生超適應(yīng)癥合理用藥應(yīng)當(dāng)?shù)玫匠姓J(rèn)。合理的超適應(yīng)癥用藥需遵從三個(gè)方面：一用藥目的與否僅僅是為了患者利益，而不是試驗(yàn)研究，或其他關(guān)乎醫(yī)生自身利益的使用。并且必須保證利益不小于也許出現(xiàn)的危險(xiǎn)。二超適應(yīng)癥使用應(yīng)當(dāng)有必要的科學(xué)根據(jù)、會診意見、充足的臨床實(shí)踐和有關(guān)文獻(xiàn)、研究報(bào)道。如國內(nèi)的某些醫(yī)療人士發(fā)現(xiàn)阿瓦斯汀對老年人常見的濕性黃斑變性有一定的療效，因此有醫(yī)院用它來進(jìn)行眼部注射，以控制病情。年6月，香港視網(wǎng)膜病變協(xié)會的一份匯報(bào)指出，阿瓦斯汀只合用于靜脈注射而并非眼內(nèi)注射。由于合用于后者的藥物研發(fā)過程需要更為嚴(yán)謹(jǐn)，以往有由于阿瓦斯汀眼內(nèi)注射后導(dǎo)致眼部感染的個(gè)案，最壞的成果甚至?xí)?gòu)成生命危險(xiǎn)。顯然阿瓦斯汀在眼科方面的使用并不具有充足的科學(xué)根據(jù)，臨床實(shí)踐等條件，醫(yī)療機(jī)構(gòu)貿(mào)然使用，使患者的生命健康權(quán)遭受了巨大的侵害，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任。三患者享有的知情權(quán)應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)。在使用闡明書之外的使用方法時(shí)，醫(yī)生應(yīng)告知患者治療環(huán)節(jié)、預(yù)后狀況及也許出現(xiàn)的危險(xiǎn)。假如闡明書之外的使用方法目前正在廣泛使用，知情同意書顯得沒有必要，而假如闡明書之外的使用方法尚未被廣泛接受，醫(yī)生應(yīng)告知患者也許出現(xiàn)的多種不可預(yù)測的危險(xiǎn)，此時(shí)應(yīng)當(dāng)讓病人簽訂知情同意書[5]。4出現(xiàn)藥物損害時(shí)醫(yī)生的責(zé)任4.1闡明書范圍內(nèi)用藥醫(yī)生的責(zé)任在一上述調(diào)研中，228臨床醫(yī)生對適應(yīng)癥之內(nèi)用藥出現(xiàn)藥害事件進(jìn)行鑒別，其中46％認(rèn)為自己沒有責(zé)任，54％認(rèn)為也許要承擔(dān)責(zé)任，如圖2所示。按照闡明書用藥出現(xiàn)藥害時(shí)間醫(yī)生也不是完全的免責(zé)，由于不一樣人種、人群、年齡、體質(zhì)狀況、并發(fā)疾病等，都需要醫(yī)師制定特定的用藥方案，醫(yī)生要考慮疾病的復(fù)雜性以及代謝，藥物互相作用等方面，一旦出現(xiàn)問題，也許仍然要承擔(dān)對應(yīng)的責(zé)任。4.2超闡明書用藥醫(yī)生的責(zé)任合理的超適應(yīng)癥用藥，與之前所述范圍內(nèi)使用同樣，醫(yī)生不是完全免責(zé)的。而對于沒有為了患者利益的用藥，沒有有關(guān)根據(jù)，文獻(xiàn)研究報(bào)道以及患者并不知曉的不合理用藥，例如說試驗(yàn)性用藥，出現(xiàn)藥害事件醫(yī)生要承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任。在瑞士，保險(xiǎn)企業(yè)拒絕對闡明書外使用方法支付賠償，醫(yī)師要對藥物闡明書外的使用方法所帶來的危險(xiǎn)原因付全責(zé)，并接受對應(yīng)的訴訟[6]。上海阿瓦斯汀事件中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生應(yīng)當(dāng)完全承擔(dān)的侵權(quán)責(zé)任。4.3發(fā)生藥物損害時(shí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的免責(zé)事由由《侵權(quán)責(zé)任法》第六十條患者有損害，因下列情形之一的，醫(yī)療機(jī)構(gòu)不承擔(dān)賠償責(zé)任：（一）患者或者其近親屬不配合醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行符合診斷規(guī)范的診斷；（二）醫(yī)務(wù)人員在急救生命垂危的患者等緊急狀況下已經(jīng)盡到合理診斷義務(wù)；（三）限于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平難以診斷。前款第一項(xiàng)情形中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員也有過錯(cuò)的，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)對應(yīng)的賠償責(zé)任。可以看出，臨床上出現(xiàn)藥物損害時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)也并不是完全過錯(cuò)方，也存在著免責(zé)事由，第一，在不存在醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員無過錯(cuò)時(shí)，患者或者其近親屬原因，沒有按照藥物闡明書或者醫(yī)囑使用，私自變化使用方法用量而出現(xiàn)損害；第二在緊急狀況下已經(jīng)進(jìn)到合理診斷義務(wù)的，如非典時(shí)，感染患者使用的大劑量抗生素就是超闡明書使用，但為挽救患者的生命權(quán)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的做法不能被認(rèn)定為侵權(quán)；第三限于當(dāng)時(shí)醫(yī)療水平難以診斷，例如上世紀(jì)六十年代的反應(yīng)停事件。5小結(jié)藥物闡明書中內(nèi)容的法定性是相對的，國家應(yīng)當(dāng)通過立法和司法，明確藥物生產(chǎn)企業(yè)對藥物闡明書的法律責(zé)任，對于闡明書標(biāo)注的適應(yīng)癥的新增和篩