類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎十年aa

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：跨越的十年

2000-2009

RA骨破壞的機(jī)制：血管翳的形成RA骨破壞的機(jī)制：破骨細(xì)胞的分化新的治療藥物不斷涌現(xiàn)TNFa抑制劑：etanercept,adalimumab,remicade,abatacept,certolizumabpegol,golimumabIL-1抑制劑：anakinraB細(xì)胞清除：rituximabIL-6抑制劑：tocilizumab新的口服化合物：Syk激酶和JAK激酶抑制劑新的口服化合物：完全不同于以往的藥物Januskinase(JAK)andspleentyrosinekinase(SyK)inhibitor

小分子有機(jī)化合物，劑型的改進(jìn)可以口服均作用在細(xì)胞核內(nèi)，抑制炎癥分子合成的最后環(huán)節(jié)SyK抑制劑：直接作用于滑膜的纖維母細(xì)胞，尤為關(guān)注JAK抑制劑：特異性抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞（T和B細(xì)胞等）激酶的合成副作用不同以往的藥物（如腹瀉、貧血等），安全性有待進(jìn)一步觀察RA分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)的演變1956196119661987ARA標(biāo)準(zhǔn)羅馬標(biāo)準(zhǔn)紐約標(biāo)準(zhǔn)ACR標(biāo)準(zhǔn)建立于共識(shí)基礎(chǔ)上病例對(duì)照分析得到ACR-87標(biāo)準(zhǔn)不利于早期診斷ACR-87標(biāo)準(zhǔn)的制定：不利于早期診斷病例對(duì)照研究，262例RA，262例其它風(fēng)濕病RA平均病程7.7年針對(duì)病程長(zhǎng)、癥狀典型者OA32%SLE20%其他40%PsA4%Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

ACR-87標(biāo)準(zhǔn)的制定：不利于早期診斷Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

晨僵>1小時(shí)，持續(xù)至少6周

多關(guān)節(jié)炎，14個(gè)區(qū)域中至少3個(gè)區(qū)域的關(guān)節(jié)受累，持續(xù)至少6周

手關(guān)節(jié)炎，持續(xù)至少6周

對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎，持續(xù)至少6周

類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié)

類風(fēng)濕因子陽性

X線提示關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞等改變ACR-87標(biāo)準(zhǔn)：持續(xù)<12周患者特異性不好GreenMetal.Arthri.sRheum199942(10);2184‐2188關(guān)節(jié)炎持續(xù)關(guān)節(jié)炎緩解<=6周<=12周>12周020608010040病例：

女，45歲，手PIP、MCP和腕關(guān)節(jié)腫痛6周，RF++++，晨僵40分鐘

ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年NorfolkArthritisRegistry.Wilesetal.,ArthRheum1999;42:1339-46ACR87標(biāo)準(zhǔn)敏感性不好男性女性

6121824303642485460月100908070605040早期滑膜炎發(fā)展為RA的累積發(fā)生率（%）關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)時(shí)間病例：

女，25歲，雙手MCP和右腕關(guān)節(jié)腫痛3周，RF/CCP(++++)，ESR50耗，晨僵20分鐘早期診斷RA有臨床的迫切性和必要性

2009年EULAR關(guān)于RA治療推薦1:

TreatmentstartTherapywithsyntheticDMARDsshouldbestartedassoonasthediagnosisofRAismade1aANANA早期治療--RA治療新策略的重要內(nèi)容MedianSharpScore延遲治療(平均治療延遲時(shí)間123天;n=109)早期治療(平均治療延遲時(shí)間15天;n=97)

DMARD治療:TheEarliertheBetter！初始IFX聯(lián)合治療在第5年時(shí)，58%停用IFX120人開始MTX+IFX治療77人停用IFX67人停用IFX11人重新用藥4人重新用藥1人退出治療63人停用IFX61人停用IFX0年10個(gè)月2年3年4年5年4人重新用藥69人停用IFX20人停用所有藥物22人IFX+MTXBeSt研究:早期積極治療停藥患者更多成功停用TNFa抑制劑最主要的影響因素：病程（p=0.007）SaleematalEular2009“RA”是最終的結(jié)果，其演變過程是可以阻斷的正常/無癥狀臨床前期可能的未分化關(guān)節(jié)炎未分化關(guān)節(jié)炎R(shí)ARA的疾病進(jìn)展臨床表現(xiàn)人數(shù)評(píng)估隊(duì)列評(píng)價(jià)指標(biāo)基于大規(guī)模人群？？？抗CCP治療人群臨床研究臨床研究生物制劑生物學(xué)標(biāo)記物CCP類風(fēng)濕因子細(xì)胞因子遺傳因素臨床數(shù)據(jù)影像學(xué)MTX可以阻斷部分RA的演變過程早期RA分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)的制定正常/無癥狀臨床前期可能的未分化關(guān)節(jié)炎未分化關(guān)節(jié)炎R(shí)ARA的疾病進(jìn)展臨床表現(xiàn)人數(shù)評(píng)估隊(duì)列評(píng)價(jià)指標(biāo)基于大規(guī)模人群？？？抗CCP治療人群臨床研究臨床研究生物制劑生物學(xué)標(biāo)記物CCP類風(fēng)濕因子細(xì)胞因子遺傳因素臨床數(shù)據(jù)影像學(xué)RA最主要的臨床特征：關(guān)節(jié)炎的持續(xù)性和侵蝕性識(shí)別具有持續(xù)性（慢性）或具有侵蝕性的未分

化關(guān)節(jié)炎早期開始DMARDs治療，阻斷其演變?yōu)榈湫偷?/p>

“RA”建立新分類標(biāo)準(zhǔn)的目的

9組隊(duì)列研究3115人未分化炎性關(guān)節(jié)病病程<2年未用過DMARDs治療2000年或以后入組無其它確切疾病解釋關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的過程

PhaseI：全球9個(gè)中心3000多例早期、炎癥性關(guān)節(jié)炎病人數(shù)據(jù)庫分析診斷RA、需要DMARD治療的關(guān)鍵性因素PhaseII：22名RA專家（歐美各11名）參考以上參數(shù)，結(jié)合30個(gè)病歷，分析早期RA的關(guān)鍵因素PhaseIII：評(píng)分草案提交EULAR會(huì)議，根據(jù)反饋意見對(duì)其進(jìn)一步改進(jìn)受累關(guān)節(jié)數(shù)(0-5)

1中大關(guān)節(jié)0

2-10中大關(guān)節(jié)1

1-3小關(guān)節(jié)2

4-10小關(guān)節(jié)3

>10至少一個(gè)為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測(cè)(0-3)

RF或抗CCP均陰性0

RF或抗CCP至少一項(xiàng)低滴度陽性2

RF或抗CCP至少一項(xiàng)高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時(shí)間(0-1)

<6周0

6周1急性期反應(yīng)物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高16分或以上肯定RA診斷ACR/EULAR2009年RA診斷標(biāo)準(zhǔn)2009RA分類標(biāo)準(zhǔn)同ACR87標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別排除其它疾病為前提強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件早期RA分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)使用的注意事項(xiàng)診斷RA必備的兩個(gè)條件關(guān)節(jié)炎或滑膜炎是必備條件：臨床（關(guān)節(jié)腫脹和壓痛），超聲、MR排除其他疾病所致的關(guān)節(jié)炎（未分化炎性關(guān)節(jié)炎）例：女，30歲，手多關(guān)節(jié)（11個(gè)）痛1年，無關(guān)節(jié)腫脹和壓痛，查RF和抗CCP均強(qiáng)陽性，CRP和ESR正常其他注意事項(xiàng)：受累關(guān)節(jié)數(shù)：指壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，但不包括遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、第一腕掌（拇腕，1stCMC）關(guān)節(jié)和第一跖趾關(guān)節(jié)（1stMTP）中大關(guān)節(jié)指：肩、肘、髖、膝和踝關(guān)節(jié)小關(guān)節(jié)指：掌指關(guān)節(jié)（MCPs)、近端指間關(guān)節(jié)（PIPs）、第一指間關(guān)節(jié)（1stIP）

、跖趾關(guān)節(jié)2-5（MTP2-5）

、腕關(guān)節(jié)0分1分2分3分5分關(guān)節(jié)受累1個(gè)中/大的關(guān)節(jié)2-10個(gè)中/大關(guān)節(jié)1-3個(gè)小關(guān)節(jié)4-10個(gè)小關(guān)節(jié)＞10個(gè)小關(guān)節(jié)血清學(xué)RF/抗CCP均陰性至少一個(gè)陽性，滴度≤3倍正常高值至少一個(gè)陽性，滴度＞3倍正常高值滑膜炎持續(xù)時(shí)間＜6周≥6周

急性期反應(yīng)物CRP和ESR均正常CRP或ESR異常每項(xiàng)評(píng)估中，取病人符合條件的最高分，例如，患者有5個(gè)小關(guān)節(jié)和4個(gè)大關(guān)節(jié)受累，“受累關(guān)節(jié)”評(píng)分為3分滿足兩項(xiàng)必須標(biāo)準(zhǔn)：至少一個(gè)關(guān)節(jié)滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性關(guān)節(jié)炎）有無典型侵蝕改變關(guān)節(jié)受累數(shù)

血清陽性CRP/ESR病程關(guān)于關(guān)節(jié)侵蝕：滿足必備條件即可診斷1個(gè)以上關(guān)節(jié)炎否非RA是能否用其他疾病解釋?否是診斷為非RA有無典型的影像學(xué)改變?否是應(yīng)用分類標(biāo)準(zhǔn)診斷為RA病例：

女，25歲，右腕關(guān)節(jié)腫痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕關(guān)節(jié)間隙均勻狹窄RA診斷流程圖10個(gè)以上關(guān)節(jié)炎（有小關(guān)節(jié)）否是4-10個(gè)小關(guān)節(jié)血清陽性+/++肯定RA否是血清陽性+/++1-3個(gè)小關(guān)節(jié)否是血清陽性+/++2-10個(gè)大關(guān)節(jié)否是血清陽性+/++根據(jù)急性期炎癥反應(yīng)物和病程病例：

女，30歲，左膝關(guān)節(jié)腫痛1年，RF和抗CCP均強(qiáng)陽性，CRP和ESR異常，影像學(xué)無骨侵蝕改變？RA臨床研究空前的十年：RCT研究隨機(jī)雙盲多中心的臨床研究依那西普聯(lián)合MTX治療活動(dòng)性RA的療效和對(duì)骨代謝影響的開放、多中心臨床試驗(yàn)（ReABLE）（24周）開放、3個(gè)中心（IV期臨床試驗(yàn)）北京協(xié)和醫(yī)院北京大學(xué)第一醫(yī)院白求恩國際和平醫(yī)院病例數(shù)共30例，依那西普+MTX聯(lián)合治療依那西普25mgBIW＋MTX15mg/周基線4周12周24周36周52周臨床療效:ACR20/50/70達(dá)標(biāo)率12周和24周,臨床緩解和低活動(dòng)達(dá)標(biāo)率（DAS28<2.6）（DAS28<3.2）達(dá)標(biāo)患者百分比益賽普聯(lián)合MTX達(dá)6月,RA破壞無進(jìn)展第24周放射學(xué)骨侵蝕評(píng)分第24周放射學(xué)關(guān)節(jié)腔狹窄評(píng)分骨侵蝕評(píng)分均值關(guān)節(jié)腔狹窄評(píng)分均值P=.42P=.33

早期積極治療，盡可能達(dá)到臨床緩解的目標(biāo)（treat-to-target）

嚴(yán)格控制（tightcontrol）MTX是治療的核心藥物（anchordrug)MTX療效不好或有預(yù)后差的因素時(shí)及早使用TNFa抑制劑

合理使用皮質(zhì)激素長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥或停藥ACR2008RA治療建議≤3＜6月6-24月＞24月相當(dāng)于長(zhǎng)期慢性病程相當(dāng)于中期病程相當(dāng)于疾病早期3-6非生物制劑DMARDs生物制劑DMARDs6-24月＞24月正常/無癥狀臨床前期可能的未分化關(guān)節(jié)炎未分化關(guān)節(jié)炎R(shí)ARA的疾病進(jìn)展臨床表現(xiàn)人數(shù)評(píng)估隊(duì)列評(píng)價(jià)指標(biāo)基于大規(guī)模人群？？？抗CCP治療人群臨床研究臨床研究生物制劑生物學(xué)標(biāo)記物CCP類風(fēng)濕因子細(xì)胞因子遺傳因素臨床數(shù)據(jù)影像學(xué)“RA”是最終的結(jié)果，其演變過程是可以阻斷的Immunologicalstatus&immunologicalremissioninERA0/107/93/107/9Poncheletal.EULAR09FRI0113ImmunologicalresponseIFX+MTXversusMTXaloneatweek38

Tregs&na?veTcLowerIRCNewlyderivedthymicTregsP=0.05P=0.03P=0.042Method:

19activeERApatientsreceivedIFX+MTX(n=9)orMTXalone(n=10)similarbaselineimmunologicalprofile10patientsachievedremissionIRC=inflammatoryrelatedcellsConclusion:

1.Lowna?veTcandhighIRCatbaselinepredictpoorresponsetotherapies.

2.LowIRC+highna?veTc,andTregscloselyassociatedwithclinicalremission("immunological"remission)

3.EarlytreatmentwithIFX+MTXinducedimmunologicalremissionmuchearlierandmoreprofoundlythanMTXalone.以降低疾病活動(dòng)度達(dá)到臨床緩解或低活動(dòng)度為目標(biāo)追求更加個(gè)體化治療MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目標(biāo)治療（Treat-to-Target）

有待解決的問題：統(tǒng)一臨床緩解的標(biāo)準(zhǔn)疾病活動(dòng)水平:DAS44和DAS28的比較DAS44AetalaD,etal,ClinExpRheumetol.2005,23(suppl39)S100-108.VanGestelAM.etal.ArthritisRheum.1993,41:1845-1850.≤1.6>1.6to≤2.4>2.4to≤3.7>3.7緩解CR(VLDA)低度活動(dòng)

LDA中度活動(dòng)

MDA高度活動(dòng)

HDA<2.4≥2.4to≤3.6>3.6to≤5.5>5.5緩解低度活動(dòng)中度活動(dòng)高度活動(dòng)DAS28DAS44<1.6或DAS28<2.4并不意味沒有疾病活動(dòng)(VLDA)DAS28/44ACR臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)

影像學(xué)緩解：MRI,USMFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目標(biāo)：目前為何用DAS評(píng)分系統(tǒng)DAS系統(tǒng)的核心指標(biāo)是反映炎癥的指標(biāo)大多數(shù)早期RA在6-12個(gè)月可以達(dá)到DAS臨床緩解早期RA的炎癥和骨破壞密切相關(guān)疾病活動(dòng)是骨破壞的啟動(dòng)和關(guān)鍵因素ArthritisResearch&TherapyVol11No1SmolenandAletahaRA的自然病程Severity(ArbitraryUnits)0病程（年）51015202530EarlyRA

Intermediate

LateInflammationDisabilityARTICULARDAMAGEGraph:AdaptedfromKirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886.

Photo:Copyright?AmericanCollegeofRheumatology.

關(guān)節(jié)腫脹數(shù)=0

關(guān)節(jié)壓痛數(shù)=0CRP/ESR正常也有建議：下述指標(biāo)達(dá)標(biāo)

早期積極治療，盡可能達(dá)到臨床緩解的目標(biāo)（treat-to-target）

嚴(yán)格控制（tightcontrol）MTX是治療的核心藥物（anchordrug)MTX療效不好或有預(yù)后差的因素時(shí)及早使用TNFa抑制劑

合理使用皮質(zhì)激素長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥或停藥嚴(yán)格控制（TightControl）密切隨訪：活動(dòng)群至少每月隨訪1次，穩(wěn)定期至少每3個(gè)月隨訪一次根據(jù)病情活動(dòng)度調(diào)整治療方案直至臨床緩解或低度活動(dòng)，并盡可能長(zhǎng)期維持（至少6個(gè)月以上）MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目標(biāo)治療(Treat-to-Target)早期DMARDs治療，每1-3月隨訪一次MTX7.5–25mg/w+(皮質(zhì)激素或聯(lián)合HCQ/SSZ)繼續(xù)，維持緩解6個(gè)月以上，可逐漸減藥

判斷是否達(dá)標(biāo)：1：每次隨訪改善在20%以上，2：6-12個(gè)月內(nèi)達(dá)到目標(biāo)，DAS44<1.6，

DAS28<2.4,CDAI<2.8,ACR70等是目標(biāo)治療(Treat-to-Target)早期DMARDs治療，每1-3月隨訪一次MTX7.5–25mg/w+(皮質(zhì)激素或聯(lián)合HCQ/SSZ)DMARDs＋TNFa或IL-6拮抗劑另一DMA