黃斑水腫的發(fā)病機制及治療進展

黃斑水腫的發(fā)病機制及治療進展

黃褐斑水腫是眼底病的常見癥狀，不是獨立病原體。它可能出現(xiàn)在糖尿病、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、障礙和視網(wǎng)膜分離后。因其損害中心視功能造成嚴(yán)重視力障礙,且尚無好的治療方法而備受關(guān)注。黃斑水腫的病因各異,其治療首先應(yīng)治療原發(fā)病;此外,針對黃斑水腫,除了傳統(tǒng)的激光光凝等方法外,近年不少研究者從藥物和玻璃體手術(shù)方面進行了大量探索,尤其是曲胺奈得(triamcinoloneacetonide,TA)的眼內(nèi)注射研究較多,并取得了一些進展。但各種治療方法都還存在不少爭議和疑點,均有待進一步研究證實這些治療方法的有效性、安全性和遠期療效。1治療觀察結(jié)果已廣泛應(yīng)用于消除水腫的碳酸酐酶抑制劑醋氮酰胺,曾用于治療黃斑水腫。Lashay等對兩組Behcet)[CX]Behcet)[CX]病黃斑囊樣水腫(CME)患者進行了治療觀察。一組35例65只眼,另一組29例55只眼,采用隨機交叉試驗,分別用醋氮酰胺250mg或安慰劑,各2次/d,4周后相反給藥。結(jié)果兩組視力均無提高,熒光素眼底血管造影(FFA)檢查結(jié)果雖稍有改善,但差異無顯著性。同時長時間用藥存在副作用,臨床使用受到限制。因此,近年較多關(guān)注其他藥物治療的研究。1.1觀察指標(biāo)及效果貝他洛爾為選擇性β受體阻滯劑,有保護視網(wǎng)膜神經(jīng)元免于缺血的作用,而對心血管的副作用較少。Kobayashi等采取雙盲隨機法對黃斑前膜行玻璃體手術(shù)后CME持續(xù)3個月的37只眼進行了觀察,其中19只眼作為治療組,每日滴貝他洛爾2次;其余18只眼作為對照組,用安慰劑。治療后3、6個月時檢查,治療組視力較治療前明顯提高,與治療前比較,差異均有顯著性的意義(分別P=0.0008和P=0.0001);治療后6個月,黃斑水腫較治療前減輕,其差異也有顯著性的意義(P=0.0193)。而對照組3、6個月時與治療前視力比較,差異無顯著的意義。同時治療組無不良反應(yīng),其效果令人鼓舞。但仍需更大的樣本和更長期的觀察。1.2基于pkc-126的糖尿病視網(wǎng)膜病變各組患者治療Campochiaro(C99-PKC-412-003研究組)采取隨機、多中心、平行組、雙盲法應(yīng)用不同劑量和安慰劑,觀察該藥對141例糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫的作用,經(jīng)過3個月治療,結(jié)果表明口服PKC-412≥100mg/d者黃斑水腫明顯減輕,視力提高。但因全身用藥對肝臟的毒性使其應(yīng)用受到限制。1.3治療起毛病人的眼內(nèi)注射為一種長效糖皮質(zhì)激素,不溶于水,為乳白色混懸液,具有強消炎抑制細胞增生和抗新生血管生成的作用。使用方法為眼部注射。單次眼內(nèi)注射后藥效可持續(xù)2~9個月。1980年開始用于關(guān)節(jié)病和皮膚科疾病的治療。應(yīng)用于眼內(nèi)注射最初見于90年代報道,早先用于防止實驗性增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)的發(fā)展和抑制視網(wǎng)膜視盤新生血管生成的動物實驗,并用于治療滲出型老年性黃斑變性。2001年Antcliff等首先報告眼內(nèi)注入TA治療葡萄膜炎所致黃斑水腫,通過光相干斷層掃描(OCT)觀察,效果良好。近3年內(nèi),有大量應(yīng)用TA治療各種原因的黃斑水腫的報道,其中對于糖尿病視網(wǎng)膜病變彌漫性黃斑水腫、視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫、人工晶狀體眼的黃斑水腫和不同類型的非感染性葡萄膜炎等所致的黃斑水腫的治療可使視力提高,炎癥程度減輕。1.3.1藥物代謝動力學(xué)Beer等對5例糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫行玻璃體內(nèi)注射TA4mg,注藥后1、3、10、17、31d分別前房穿刺抽取房水,采用高效液相色譜法測TA,用PK程序作藥物代謝動力學(xué)分析,測得房水TA濃度變異較大,峰值為2151~7202ng/ml,半衰期為76~635h。未行玻璃體切割手術(shù)眼的藥物半衰期為18.6d;做玻璃體切割手術(shù)眼的藥物半衰期僅3.2d。但因這組患者均較年長,不能完全代表其他人群。最近觀察到玻璃體內(nèi)注入TA25mg后1.5年前房水內(nèi)仍可測出殘留藥物。1.3.2tp法檢測眼底光整程度,按文明圖測定眼壓重要的是無菌操作。注藥前眼部滴用廣譜抗生素3d。搖勻藥液,用1ml空針抽取TA0.1ml即4mg(亦有作者報告注入25mg)。眼部清潔消毒,滴表面麻醉劑,置開瞼器推開上下眼瞼,以避免注射針頭接觸睫毛或瞼緣,位于近6:00鐘位角膜緣后3.5~4.0mm處局部再次消毒,換27~30號針頭向球心方向刺入眼內(nèi)深達4mm,經(jīng)瞳孔觀察確定針頭位于玻璃體內(nèi),緩慢推注0.1ml藥液,退出針頭時,立即以棉棒壓迫針眼稍頃,并指測眼壓,觀察眼底。如眼壓明顯高則可行前房穿刺,抽取少量房水降壓。1.3.3視網(wǎng)膜水腫注藥前后各時間點黃斑水腫的變化Park報告10只視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞黃斑水腫眼的視力變化,注藥前視力以早期糖尿病治療組(EDTRS)所用視力表檢測,平均為56個字母,注藥后4.8個月平均為78個字母,與注藥前比較差異有顯著性意義(P=0.01),其中6只眼最終視力≥20/50,OCT檢查測視網(wǎng)膜水腫范圍注藥前后分別為42mm2和26mm2,其差異有顯著性意義(P<0.001)。Spaide等報告中的1例顳上支分支靜脈阻塞CME患者,注藥前視力為20/400,注藥后4d為20/70,11d為20/30,OCT檢查黃斑基本恢復(fù)正常形態(tài)。Jonas等對于糖尿病視網(wǎng)膜病變彌漫性黃斑水腫患者進行眼內(nèi)注射TA治療,并將其療效與傳統(tǒng)行格柵樣激光光凝者進行比較,注藥組視力進步明顯,而激光光凝組視力無顯著變化,二者比較差異有顯著性的意義(P<0.001)。我們觀察了TA眼內(nèi)注射治療葡萄膜炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等所致黃斑水腫,發(fā)現(xiàn)TA眼內(nèi)注射后均有較好療效,黃斑水腫消退和視力改善迅速。各種病因的黃斑水腫眼內(nèi)注射TA后均有復(fù)發(fā),如初次治療后視力提高,于3個月后可再次注藥,仍然有效。1.3.4光眼制劑的安全性眼內(nèi)注射TA治療黃斑水腫的療效已有大量報告證實,但隨著日益廣泛的應(yīng)用,觀察到可能發(fā)生多種并發(fā)癥,有的并發(fā)癥十分嚴(yán)重,不容忽視。高眼壓:注藥時可有一過性眼壓升高,多于短時間內(nèi)恢復(fù)正常。但因TA是長效糖皮質(zhì)激素,注藥后多在2個月眼壓升高,多數(shù)局部滴降壓藥即可控制,但亦有演化為難治性青光眼者;同時初次注藥后眼壓升高者,再次注藥仍升高則應(yīng)予警惕。Joans等治療的71例75只眼中老年性黃斑變性64只眼,糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫11只眼。注藥前眼壓平均15.43mmHg(1mmHg=0.133kPa),玻璃體內(nèi)注入TA25mg,注藥后2個月眼壓升高,39只眼眼壓>21mmHg,占52%;平均眼壓23.38mmHg(13~64mmHg),與注藥前眼壓比較,差異有顯著性意義(P<0.0001)。經(jīng)局部用抗青光眼制劑,絕大多數(shù)眼眼壓恢復(fù)正常,僅1只眼藥物失控需手術(shù)處理。而Kaushik等報告9只基礎(chǔ)眼壓正常的視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞所致CME眼,注TA4mg后,7只眼眼壓升高,6只眼通過藥物能夠使眼壓控制,1只眼藥物不能控制眼壓,形成難治性青光眼,行玻璃體切割手術(shù)取出殘余藥物并行小梁切除手術(shù)后眼壓方控制。資料顯示,注藥后高眼壓發(fā)生率高達30%~50%,提示應(yīng)密切觀察眼壓,直至超過6個月。白內(nèi)障:由于糖皮質(zhì)激素的作用,注藥后患眼可能發(fā)生白內(nèi)障或使原有白內(nèi)障發(fā)展。但在玻璃體內(nèi)注射TA者,尚無并發(fā)白內(nèi)障的報告。Okada等報告37例葡萄膜炎患者51只眼球后注射TA后,31%的患眼發(fā)生白內(nèi)障或原有白內(nèi)障發(fā)展,而此類白內(nèi)障手術(shù)并不發(fā)生特殊并發(fā)癥。眼內(nèi)炎:可以發(fā)生反應(yīng)性葡萄膜炎即無菌性眼內(nèi)炎,亦可以發(fā)生感染性眼內(nèi)炎。無菌性眼內(nèi)炎或假性眼內(nèi)炎(pseudoendophthalmitis)臨床表現(xiàn)為注藥后1~2d無痛性虹膜炎、玻璃體炎,甚至“前房積膿”,不作特殊處理,2d后癥狀減輕,最終恢復(fù)。Roth等在糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫104只眼注入TA后,7只眼出現(xiàn)上述癥狀。前6只眼經(jīng)抽取玻璃體做培養(yǎng)同時注入抗生素,炎癥逐漸減輕,最終視力等于或略好于治療前;第7例僅局部滴用潑尼松龍,2d后炎癥減輕,3周后炎癥及黃斑水腫消退,視力由原來20/200提高至20/70。這類無菌性眼內(nèi)炎的特點是出現(xiàn)炎癥早,患者無疼痛癥狀,未用抗生素癥狀即緩解。感染性眼內(nèi)炎是眼內(nèi)注TA的最嚴(yán)重的并發(fā)癥。絕大多數(shù)TA眼內(nèi)注射的病例報告均為小樣本,未發(fā)現(xiàn)此類并發(fā)癥。Moshfeghi等報道的7個中心922只注射TA眼中,發(fā)生感染性眼內(nèi)炎8只眼,發(fā)生率為0.87%。臨床表現(xiàn)為注入TA后平均7.5(1~15)d發(fā)生急性眼內(nèi)炎癥狀,該組發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的8只眼中均有虹膜炎、玻璃體炎、低眼壓,7只眼疼痛,5只眼視力減退。實驗室檢查眼內(nèi)液細菌培養(yǎng)7只眼陽性,另1只眼雖然培養(yǎng)陰性,但有大量多形核白細胞,說明存在感染。感染性眼內(nèi)炎發(fā)病的危險因素有:免疫力低(糖尿病患者)、藥瓶多次抽取藥、注射部位有濾泡使屏障功能破壞和瞼緣炎。上述8只眼經(jīng)過眼內(nèi)注射抗生素或玻璃體切割手術(shù)加眼內(nèi)注入抗生素,局部滴用抗生素和糖皮質(zhì)激素眼液后,3只眼視力提高,1只眼視力穩(wěn)定,4只眼視力下降。視力下降的4只眼中,3只眼無光感,其中,1只眼行眼球摘除手術(shù),1只眼形成眼球癆,1只眼炎癥控制未惡化。由此可見,眼內(nèi)注射TA后感染性眼內(nèi)炎的預(yù)后十分嚴(yán)重,故治療前告知患者,預(yù)防感染,重視無菌操作非常重要,注藥后需密切觀察,發(fā)現(xiàn)可疑癥狀及時處理,以防釀成惡果。2視網(wǎng)膜內(nèi)界膜撕裂手術(shù)不少作者試圖用玻璃體手術(shù)方法消除黃斑水腫狀態(tài),具體手術(shù)方式有單純玻璃體切割手術(shù)或聯(lián)合視網(wǎng)膜內(nèi)界膜撕除手術(shù);也有針對原發(fā)病如視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞或視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞緩解阻塞部位而進行動靜脈交叉鞘膜切開或視盤放射狀切開手術(shù)。2.1治療后療效及效果手術(shù)時需切除玻璃體后皮質(zhì),主要用于無晶狀體或人工晶狀體眼、慢性葡萄膜炎和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞等所致的彌漫性黃斑水腫或CME。Wiechens等報告一組慢性葡萄膜炎CME行玻璃體切割手術(shù)的結(jié)果,中間型葡萄膜炎CME完全或部分消退者占59.5%,視力提高者占50.0%;青少年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴慢性虹膜睫狀體炎CME完全或部分消退者占57.1%,視力提高2行者占71.4%;多灶性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎CME完全或部分消退者占41.0%,視力提高2行者占41.7%。經(jīng)長期隨訪,以中間型葡萄膜炎手術(shù)治療后效果最好。視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞的黃斑水腫經(jīng)單純玻璃體切割手術(shù)治療亦可獲得較好效果。Kumagai報告183只視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞眼黃斑水腫的手術(shù)治療結(jié)果,患者平均年齡65歲,黃斑水腫18周,手術(shù)后平均隨訪4.5個月,黃斑水腫1個月吸收者占21.0%,3個月吸收者占54.0%,6個月吸收者占81.0%,12個月吸收者占95.0%。手術(shù)前平均視力為0.32,手術(shù)后平均視力為0.68,與手術(shù)前比較,其視力改善有顯著性的意義。2.2體外手術(shù)效果Stefaniotou等將52例糖尿病視網(wǎng)膜病變彌漫性黃斑水腫的73只眼分為兩組,55只眼行玻璃體切割聯(lián)合內(nèi)界膜撕除手術(shù),另18只眼僅做玻璃體切割手術(shù)。手術(shù)中見全部玻璃體皮質(zhì)與黃斑附著,手術(shù)后前者69.1%、后者44.4%黃斑水腫完全消失,視力進步。認(rèn)為聯(lián)合內(nèi)界膜撕除效果更佳。但亦有作者認(rèn)為兩者效果相似,僅內(nèi)界膜撕除可加速硬性滲出的吸收。2.3兩種手術(shù)方法對視力的影響1999年首先由Opremcak等報告,稱“分支視網(wǎng)膜靜脈交叉鞘膜減壓術(shù)”。手術(shù)依據(jù)是動靜脈交叉處有共同的鞘膜,靜脈被動脈機械性壓迫致使管徑變窄,采取玻璃體切割加動靜脈交叉鞘膜切開手術(shù),分離位于靜脈上方的動脈可解除其對靜脈的壓迫作用。該組15例患者手術(shù)后眼底表現(xiàn)、視力、FFA檢查結(jié)果均有改善,通過手術(shù)使視網(wǎng)膜迅速再灌注,黃斑水腫、出血及缺血得以消除。手術(shù)后視力保持或提高者占80.0%,2/3的病例手術(shù)后視力平均進步4行。Mester等采取同樣的方法治療一組患者,病程2d~3個月,平均病程4.6周,手術(shù)組43只眼,對照組25只眼給予等容稀釋液,6周后檢查最佳校正視力,手術(shù)組治療前后分別為0.18±0.12、0.35±0.25;對照組治療前后分別為0.23±0.12、0.22±0.16。手術(shù)組全部黃斑水腫緩解,且60.0%的患眼視力提高≥2行,兩組間比較,視力改善差異有顯著性的意義。手術(shù)組病程≤3周的12只眼,9只眼視力提高≥4行,占75.0%。我國Lü等采用玻璃體切割加動靜脈交叉鞘膜切開手術(shù)治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞6只眼,手術(shù)后5只眼視力提高≥4行,FFA檢查視網(wǎng)膜出血吸收,靜脈擴張減輕,無灌注區(qū)縮小,OCT檢查視網(wǎng)膜厚度減低,多焦視網(wǎng)膜電圖檢查中央峰恢復(fù)。但手術(shù)后仍需要補充光凝,防止形成新生血管。盡管不少作者的報告動靜脈交叉鞘膜切開手術(shù)對治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞引起的黃斑水腫有效,但亦有作者在做對比研究后認(rèn)為:不做動靜脈交叉鞘膜切開僅行玻璃體切割手術(shù)即可解除黃斑水腫、增進視力。Becque等對各6只眼,Figueroa等對分別為15和20只眼單純玻璃體切割和玻璃體切割加動靜脈鞘膜切開手術(shù)進行了對比研究,結(jié)果兩種手術(shù)后視力、視網(wǎng)膜厚度等均有改善,其差異無顯著性的意義。因此,做動靜脈交叉鞘膜切開手術(shù)是否必要成為關(guān)注的問題,需要再行大樣本的對比研究。2.4納米視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞2001年Opremca