自身免疫性肝病研究進展 -V3.0

自身免疫性肝病研究進展Geng主要內(nèi)容自身免疫性肝炎診治新進展自身免疫性肝病發(fā)病機制進展自身免疫性肝病病理學進展自身免疫性肝病的重疊綜合征一、自身免疫性肝炎診治新進展自身免疫性肝炎診治新進展自身免疫性肝炎（AIH）是由異常自身免疫反應介導的肝實質(zhì)炎癥性病變，以高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體陽性和對免疫抑制治療應答為主要特點。隨著我們臨床醫(yī)生的認識增加以及自身抗體檢測和肝活檢術的廣泛開展，我國AIH的檢出率已經(jīng)逐年提高，使得這類疾病的患者得到及時、有效的治療。AIH發(fā)病特點性別：女性多見年齡：歐美國家；我國以中老年為主；

臨床上所見的年輕女性患者；AIH可在妊娠期或產(chǎn)后首次發(fā)病；表現(xiàn)為急性肝炎甚至爆發(fā)性肝炎，并可快速進展為肝硬化。伴發(fā)其他疾?。话l(fā)病特點約50%隱匿，約30%肝硬化，甚至以嘔血、黑便為首發(fā)癥狀。部分AIH患者表現(xiàn)為急性發(fā)作，常伴有明顯黃疸，必須進行早期識別并及時治療，以避免進展為亞急性肝功能衰竭。其余10~20%的患者無明顯癥狀。AIH的描述性診斷標準：分類根據(jù)血清自身抗體譜，將AIH可以分為2類。I型最為常見，占到AIH的60%~90%；II型常見于兒童，抗LKM-I和抗LC1陽性為其特征。需常規(guī)檢測LKM-1，以免漏診2型AIH。診斷標準AIH診療標準：目前使用的2010年AASLD推薦的診療標準。診療標準歷史演變：→1992年，英國，27人，自身免疫性慢性活動性肝炎→1999年，AASLD提供AIH診療標準→2008，AASLD提供簡化標準97%~100%66%~92%44%~65%89.8%1999年診療標準2008年診療標準（簡化）1999年的標準除了對于典型的AIH患者靈敏度較高以外，對于缺乏特征性表現(xiàn)（比如不存在高?-球蛋白血癥或自身抗體）或存在不典型表現(xiàn)者（比如出現(xiàn)抗線粒體抗體陽性、膽汁淤積性和不典型肝組織損傷）亦有較高的敏感性。問題是含有13條臨床診斷標準，29項計分等級，比較復雜！中國患者自身免疫性肝炎診斷之簡化標準的確認

ValidationofthesimplifiedcriteriafordiagnosisofautoimmunehepatitisinChinesepatients背景：在1999年，國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）對自身免疫性肝炎（AIH）的診斷標準進行了修訂。隨后，該組織在2008年發(fā)布了簡化診斷標準，以擴大其在臨床上的適用范圍，增強實用性。在本研究中，在中國AIH患者及其他慢性肝臟疾病患者中，對AIH簡化診斷標準和原修訂版診斷標準進行了對比驗證。JHepatol.2011Feb;54(2):340-7,IF9.33方法：我們對405例患有不同肝臟疾病的患者使用簡化診斷標準和原修訂標準分別進行了診斷評分。研究樣本包括：127例I型AIH患者（采用描述性標準[即原修訂標準]進行診斷）77例原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者6例AIH-PBC重疊綜合征患者47例藥物性肝損害（DILI）患者36例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者82例慢性乙型肝炎（CHB）患者30例慢性丙型肝炎（CHC）患者結(jié)果：在中國患者中，以AIH疑似診斷為等級標準，簡化診斷標準的診斷敏感性和特異性分別為90%和95%，這與原修訂標準不相上下，后者的診斷敏感性和特異性分別為100%和93%。以AIH確定診斷為等級標準，簡化診斷標準的診斷敏感性和特異性分別為62%和99%，而原修訂標準的診斷敏感性和特異性則分別為64%和100%。不僅如此，以AIH疑似診斷為等級標準，使用原修訂標準和簡化診斷標準進行診斷預測時的預測準確性分別為96%和94%，而以AIH確定診斷為等級標準時，兩者的預測準確性則分別為88%和87%。采用原修訂標準，共有84例患者被確診為AIH。另一方面，在這84例確診患者中，使用簡化診斷標準僅有61例患者被確診為AIH（診斷一致），另23例患者被漏診。對比兩組患者（診斷一致組和漏診組）的臨床及實驗室檢查特征我們發(fā)現(xiàn)，漏診組患者的組織學評分明顯高于診斷一致組患者。結(jié)論：在中國AIH患者中，簡化診斷標準和原修訂標準的診斷效力大致相當，但前者的診斷敏感性和特異性稍高。肝組織學檢查對于AIH的診斷至關重要，尤其是在使用簡化診斷標準進行診斷時。然而，由于本研究中CHC組患者的樣本量較小且缺少原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者組，因而上述發(fā)現(xiàn)還有待進一步的研究或前瞻性評估予以確證。敏感性為83%，特異性97%！治療方面治療方面AIH治療目的：臨床癥狀緩解、改善生化指標和組織學炎癥、肝細胞損害消退，最終能夠持續(xù)維持緩解狀態(tài)而無須藥物治療?？傮w而言，AIH患者肝內(nèi)炎癥越重越需要接收免疫抑制治療，也更能從免疫抑制治療中獲得益處。潑尼松單獨使用或低劑量潑尼松加硫唑嘌呤。18個月內(nèi)65%的患者；3年內(nèi)為80%。應答良好者20年的生存率為80%，沒有治療的3年內(nèi)死亡率為50%，10年則高達90%。AIH緩解后復發(fā)較為常見，50~86%緩解期病例在藥物撤除后復發(fā)。療效判定和處理緩解定義為癥狀消退、血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和血清丙種球蛋白/IgG恢復至正常水平，以及肝組織學改善（恢復至正常或僅有輕微匯管區(qū)肝炎）。應當明確的是血清轉(zhuǎn)氨酶降低并不一定代表肝組織學恢復正常。血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平降低，提示病變減弱；根據(jù)凝血酶原時間和血清白蛋白判斷蛋白質(zhì)合成，從而指示肝功能改善情況；血清丙種球蛋白/IgG顯著下降，提示過強的免疫應答受到抑制；肝活檢仍是判斷療效的標準方法。復發(fā)停藥后若血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高至正常水平的3倍以上應該認為復發(fā)。復發(fā)多發(fā)生在停藥后15~20個月內(nèi)，特別是初始活檢為肝硬化者更易復發(fā)。復發(fā)超過一次的成人患者應進行長期的維持治療。二、自身免疫性肝病發(fā)病機制研究進展目前發(fā)病機制的研究進展主要有兩方面：自身抗原和自身反應性Ｔ細胞的鑒定。AIH和PBC患者存在肝內(nèi)免疫調(diào)節(jié)異常，特別是調(diào)節(jié)性Ｔ細胞（Tr細胞）和輔助性T細胞（Th細胞）亞群Th17細胞之間平衡失調(diào)。三、自身免疫性肝病病理學進展AIH病理變化特點：匯管區(qū)界面性炎癥，常累及大多數(shù)匯管區(qū)；匯管區(qū)淋巴細胞為主，有較多的漿細胞及單核細胞浸潤，并可見淋巴濾泡形成；肝小葉內(nèi)炎癥較彌漫；凋亡、點灶性、橋接壞死，匯管區(qū)或壞死周圍花結(jié)、巨細胞想成；纖維化及纖維間隔形成；6%~23%為慢性輕癥肝炎；AcuteAIHAIH盡管為慢性肝病，仍然有高達25%的病例表現(xiàn)為急性過程，其中少數(shù)進展為自身免疫性肝衰竭（AI-ALF）。急性發(fā)作的兩種形式：急性和隱匿性慢性病變的急性加重，前者中的部分患者可以表現(xiàn)為重度或爆發(fā)性，并有可能對免疫抑制療法耐藥而預后不良。診斷標準：1）表現(xiàn)為急性肝損傷；2）排除藥物性及病毒性感染；3）在急性發(fā)作后3個月內(nèi)肝組織學檢查符合AIH改變：包括有界面性炎癥小葉中央帶壞死和漿細胞浸潤；急性肝衰竭鑒別AIH是急性肝衰竭的病因是非常關鍵的，主要是及時地采用強的松治療可以避免肝移植。診斷標準：1）急性發(fā)作；2）無慢性肝損傷史；3）排除病毒性感染、藥物、毒物及代謝性疾??；在30~40%不明原因的急性肝衰竭病例中，有29%的病例有血清高球蛋白、高滴度的ANA和/或ASMA，結(jié)合肝組織學改變，提示可能為AIH-ALF。病理診斷的標準可能歸納為4點：明確的大塊壞死，淋巴濾泡，富有漿細胞的炎細胞浸潤，中央靜脈炎。肝移植與自免肝文獻報道其發(fā)生率為0.7%，7例患者中有1例為PBC，2例為PSC；AASLD證據(jù)表明，進行肝移植的PBC患者20~25%經(jīng)過10年會出現(xiàn)疾病復發(fā)。發(fā)病機制：可能和I類HLA限制性機制或分子擬態(tài)基質(zhì)，即病毒感染等因素通過多種機制導致交叉免疫等有關，AIH和PBC的發(fā)病機制均與自身免疫有關。組織學特征：幼漿細胞浸潤的界面性炎癥和中央靜脈的壞死炎癥。藥物誘導性肝損傷（DILI）與自身免疫性肝病AIH合并DILI：病人已確定為AIH，可能有機會發(fā)生DIAL，組織學常常有進展性纖維化；藥物誘導性AIH：病人未被確診為AIH或?qū)IH僅有易感性，這些人的AIH特點未顯示出來或由DILI引發(fā)；對類固醇有應答；停止免疫抑制劑治療后復發(fā)而需要繼續(xù)治療；在首次呈現(xiàn)AIH者，與藥物服用后發(fā)生AIH的可能性不能除外；免疫介導性DILI：臨床、生化及組織學表現(xiàn)類似于AIH，可以出現(xiàn)嗜酸性粒細胞的增多和皮疹；通常沒有進展性肝纖維化；對類固醇治療應答，在成功停藥后能維持緩解狀態(tài)；自身免疫性肝病的復發(fā)與首次發(fā)作相比，復發(fā)時ANA的滴度和IgG水平明顯升高。最重要的一點是在隨訪病程中ANA滴度和IgG水平有增高，盡管確定真正地DIAIH還是真正地AIH是有困難的，對于DILI的病例，需要細心的隨訪，牢記有可能甚至在轉(zhuǎn)氨酶恢復正常后會出現(xiàn)AIH。AASLD分期經(jīng)典的PBC組織學損害分為四期：I期：以匯管區(qū)炎癥為特征伴或不伴花綻樣膽管病變，炎癥局限于匯管區(qū)；II期：疾病進展以匯管區(qū)周圍損害逐漸增多擴展到肝實質(zhì)為特征，稱為界面性肝炎；主要有兩種界面性肝炎。第一種為淋巴細胞性碎屑樣壞死，肝細胞壞死或凋亡與淋巴組織細胞有關，這與自身免疫性肝炎（AIH）中所見的損害相似。第二種為膽管性碎屑樣壞死，有顯著的膽管反應有時有膽管增生，伴有水腫，中性粒細胞浸潤、膽管周圍纖維化及肝細胞壞死，后者與膽汁郁積有關。III期：以肝支架扭曲變形為特征，伴有較多的纖維性隔膜形成。IV期：再生結(jié)節(jié)廣泛存在的肝硬化為Ⅳ期。特別是AMA陰性的PBC。PBC特殊病例AMA陰性PBC；AIH重疊PBC；先有PBC，隨后發(fā)生AIH；AMA陽性AIH；AMA陰性PBC指臨床表現(xiàn)、肝組織學及自然病史與AMA陽性PBC一致，但是AMA陰性，幾乎所有患者有ANA和/或抗平滑肌抗體陽性；發(fā)生率：文獻報道約5~19.5%。免疫學上，均存在有人類白細胞抗原和膽管上皮上的線粒體抗原，提示A