免疫性血小板減少性紫癜

原發(fā)免疫性血小板減少癥

（primaryimmunethrombocytopenia,ITP）山東大學齊魯醫(yī)院侯明主要內(nèi)容背景工作組報告&指南發(fā)病機制全新治療方案關(guān)注ITP免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia，ITP)是獲得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病1/3。發(fā)病率:~

3例

/（100,000人*年）罹患率:~20例

/（100,000人*年）121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100合計年齡(歲）年平均發(fā)病率

(/十萬人*年)女男SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.年平均發(fā)病率(n

=

1145)出血事件計數(shù)/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血風險（按年齡分組）年齡(歲）年齡(歲）慢性ITP患者生活質(zhì)量低于癌癥患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008與ITP患者比較：高血壓(P<0.0001)關(guān)節(jié)炎(P=0.0014)癌癥(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌癥高血壓關(guān)節(jié)炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或癱瘓病人主要內(nèi)容背景工作組報告&指南發(fā)病機制全新治療方案國際背景——國際工作組專家共識Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.

Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.

2009年4月由中華醫(yī)學會血液學會血栓與止血學組召集的第二次“ITP診斷治療專家共識會”在山東省威海市舉行，國內(nèi)30多位專家進行了討論，初步達成了國內(nèi)ITP診治專家共識。國內(nèi)背景ITP國內(nèi)專家共識成人特發(fā)性血小板減少性紫癜診斷治療專家共識

中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組中華血液學雜志

2009;30(9):647-648

2010年11月由中華醫(yī)學會血液學會血栓與止血學組召集的第三次“ITP診斷治療專家共識會”在云南省騰沖縣舉行，國內(nèi)40多位專家進行了討論，對國內(nèi)ITP診治專家共識進行了修訂。國內(nèi)背景ITP國內(nèi)專家共識修訂版中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組中華血液學雜志

2011;32(3):218-219成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治中國專家共識（修訂版）ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的命名特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原發(fā)免疫性血小板減少癥（primaryimmnuethrombocytopenia,ITP)至少2次化驗血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常。脾臟一般不增大。骨髓檢查：巨核細胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導的血小板減少等。診斷ITP的特殊實驗室檢查

ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的診斷診斷ITP的特殊實驗室檢查：① 血小板膜抗原特異性自身抗體檢測：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法檢測抗原特異性自身抗體的特異性高，可以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，有助于ITP的診斷。但實驗方法尚待標準化。②血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。③幽門螺桿菌檢測、HIV、HCVITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的診斷新診斷的ITP：指確診后3個月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP：指確診后3?～12個月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板減少持續(xù)超過12個月的ITP患者。ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的分型重癥ITP：指血小板＜10×109/L，且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀且需要用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。難治性ITP：指滿足以下所有三個條件的患者：①脾切除后無效或者復發(fā);②仍需要治療以降低出血的危險；③除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——ITP的分型脾切除藥物治療

硫唑嘌呤環(huán)孢素A達那唑抗CD20單克隆抗體（美羅華）TPO及其受體激動劑:

雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳；長春堿類

ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——成人ITP的治療腎上腺糖皮質(zhì)激素：大劑量地塞米松 潑尼松丙種球蛋白（IVIg）一線治療：二線治療：ITP國內(nèi)專家共識（修訂）——成人ITP療效標準完全反應(CR)：治療后血小板數(shù)≥100×109/L且沒有出血。有效(R)：治療后血小板數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩倍，且沒有出血。無效(NR)：治療后血小板數(shù)<30×109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出血。在定義CR或R時，應至少檢測兩次，其間至少間隔7天。主要內(nèi)容背景工作組報告&指南發(fā)病機制全新治療方案ITP發(fā)病機制對自身血小板抗原的免疫失耐受自身反應性抗體介導的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞巨核細胞成熟障礙

，血小板生成減少

對自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特異性T細胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特異性T細胞凋亡異常

（OlssonB2005）無能T細胞

（AnergizedTcells）對血小板糖蛋白特異性T細胞的增殖與抗體生成有抑制作用 (PengJ2003;ZhangXL2007)ITP發(fā)病機制——自身反應性抗體介導的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞巨核細胞成熟障礙

，血小板生成減少

對自身血小板抗原的免疫失耐受1自身反應性抗體介導的血小板清除Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)中被吞噬1自身反應性抗體介導的血小板清除ITP發(fā)病機制——自身反應性抗體介導的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞巨核細胞成熟障礙

，血小板生成減少

對自身血小板抗原的免疫失耐受活動期ITP呈現(xiàn)T細胞介導的血小板破壞 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T細胞可介導CTL異常激活/血小板破壞 (HouM2006)2細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞T細胞介導的血小板破壞OlssonB,2003ITP發(fā)病機制——自身反應性抗體介導的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞巨核細胞成熟障礙

，血小板生成減少

對自身血小板抗原的免疫失耐受3巨核細胞成熟障礙，血小板生成減少

ITP患者抗血小板抗體介導的巨核細胞生成及成熟障礙

(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介導的巨核細胞凋亡異常導致巨核細胞成熟障礙

(WangL&YangL2010)研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常75%患者中TPO水平在正常范圍

（TPO合成相對不足）

自身反應性抗體抑制巨核細胞生成Trail介導的巨核細胞凋亡異常導致巨核細胞成熟障礙3巨核細胞血小板生成減少/成熟障礙

Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP患者中TPO水平ITP發(fā)病機制小結(jié)血小板破壞增多自身反應性抗體介導的血小板清除細胞毒T細胞（CTL）介導的血小板破壞血小板生成減少巨核細胞成熟障礙以發(fā)病機制為依據(jù)的ITP治療促進血小板生成：

-rh-TPO

（特比澳）

-AMG531

（雷米斯?。?/p>

-Eltrombopag

（艾曲泊帕）抑制血小板破壞：-Steroids

（甾體類激素）-Splenectomy

（切脾）-IVIg

（免疫球蛋白）-Rituximab

（美羅華）主要內(nèi)容背景工作組報告&指南發(fā)病機制全新治療方案抗CD20單克隆抗體Rituximab

（美羅華）的作用機制清除CD20+B細胞克隆1、補體激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、誘導凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效應（antiproliferativeeffect）5、Fc受體多態(tài)性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg細胞數(shù)量，改善其功能美羅華在治療ITP中的地位：2005年美羅華作為脾切除術(shù)后失敗的患者的治療選擇Annu.Rev.Med.2005.56:425-42美羅華在治療ITP中的地位：2008年美羅華作為復發(fā)/激素依賴的患者的治療選擇，與脾切除術(shù)平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26起效慢——

中位起效時間約38天（1-56天）

治療早期出血風險大

美羅華治療ITP中的主要問題：AnnInternMed,2007,146:25-33重組人血小板生成素及其受體激動劑作用機制