輸液反應(yīng)的原因分析及其預(yù)防【-】課件

輸液反應(yīng)的原因分析及其預(yù)防

第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥學(xué)部張恩娟

1輸液反應(yīng)的原因分析及其預(yù)防

第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥學(xué)部1大輸液、輸液與輸液療法靜脈輸液給藥的危害輸液給藥的適應(yīng)癥輸液給藥量的問題大輸液與輸液反應(yīng)輸液反應(yīng)的類型提綱2大輸液、輸液與輸液療法提綱2常見輸液反應(yīng)的臨床表現(xiàn)1.熱原反應(yīng)特點(diǎn)2.熱原樣反應(yīng)3.過敏反應(yīng)4.細(xì)菌污染引起的反應(yīng)3常見輸液反應(yīng)的臨床表現(xiàn)3輸液反應(yīng)原因分析1.藥物大輸液添加藥物大容量注射液選擇熱原累加微粒累加2.輸液器材質(zhì)量4輸液反應(yīng)原因分析43.輸液配制操作4.輸液環(huán)境5.患者因素6.輸液速度輸液反應(yīng)的預(yù)防53.輸液配制操作5大輸液：即大容量注射劑，一般≥100ml質(zhì)量特殊要求：pH值4-9，與血漿等滲、等張輸液（習(xí)慣稱呼）=輸液療法（學(xué)稱）輸液療法優(yōu)點(diǎn)：生物利用度100%藥效發(fā)揮快靜脈序貫給藥或聯(lián)合給藥方便大輸液、輸液與輸液療法6大輸液：即大容量注射劑，一般≥100ml大輸液、輸液與輸液療輸液給藥的特點(diǎn)：直接進(jìn)入體循環(huán)危害：顯性和隱性、迅速強(qiáng)烈和慢性致毒雙重危害性熱原毒性（異性蛋白、磷脂、多糖等）——發(fā)熱反應(yīng)劇毒藥或病菌——死亡不溶性微?！┥匝h(huán)血管阻塞、組織肉牙腫、肺動(dòng)脈炎、腫瘤、熱原反應(yīng)輸液量大、滴速過快—肺水腫、心臟病提示：輸液給藥是風(fēng)險(xiǎn)較大的給藥方式?。。§o脈輸液給藥的危害7輸液給藥的特點(diǎn)：直接進(jìn)入體循環(huán)靜脈輸液給藥的危害7

慢性疾病確需適量輸液給藥進(jìn)食困難，需補(bǔ)充營養(yǎng)素術(shù)后大量失血者嚴(yán)重脫水者危重患者急需搶救者提示：大量輸液時(shí)注意電解質(zhì)平衡輸液給藥的適應(yīng)癥8慢性疾病確需適量輸液給藥輸液給藥的適應(yīng)癥8適量——調(diào)節(jié)治療作用過多——電解質(zhì)紊亂、腎病、心臟病患者病情加重過少——脫水患者延誤治療；藥液濃度過高發(fā)生不良反應(yīng)兒童、老年患者——適量是關(guān)鍵輸液給藥量的問題9適量——調(diào)節(jié)治療作用輸液給藥量的問題9大輸液作用：補(bǔ)充體液、糾正酸中毒、補(bǔ)充電解質(zhì)、專屬性治療作為添加藥物的溶媒或載體輸液反應(yīng)的定義：

是采用輸液療法產(chǎn)生各種不良反應(yīng)的統(tǒng)稱。輸液反應(yīng)的原因：

藥物、輸液器具、輸液操作、輸液環(huán)境、聯(lián)合用藥、輸液量及速度、個(gè)體差異等。提示：

大輸液只是可能導(dǎo)致發(fā)生輸液反應(yīng)的多種因素中的一種，并非所有的輸液反應(yīng)都是由大輸液引起的，臨床發(fā)生輸液反應(yīng)時(shí)要認(rèn)真分析可能的原因，以便于預(yù)防。大輸液與輸液反應(yīng)10大輸液作用：大輸液與輸液反應(yīng)10熱原反應(yīng)熱原樣反應(yīng)過敏反應(yīng)細(xì)菌污染引起的反應(yīng)輸液反應(yīng)的類型11熱原反應(yīng)輸液反應(yīng)的類型11常見輸液反應(yīng)的臨床表現(xiàn)12常見輸液反應(yīng)的臨床表現(xiàn)12致熱物質(zhì)——細(xì)菌內(nèi)毒素原因——熱原超標(biāo)熱原累加超過耐受量個(gè)體差異主要臨床表現(xiàn)：體溫升高甚至高熱，伴之寒顫、皮膚蒼白、瞳孔散大、血壓快速升高、白細(xì)胞下降、重者有惡心、嘔吐、頭痛、昏迷、休克、死亡。熱原反應(yīng)的特點(diǎn)：雙熱峰，一般在1~3小時(shí)內(nèi)有2次體溫上升第一峰是內(nèi)毒素直接作用于下丘腦體溫中樞第二峰是外來性致熱物質(zhì)被體內(nèi)多核白細(xì)胞吞噬后再從白細(xì)胞分離出來的致熱物質(zhì)稱白細(xì)胞熱原，毒性比內(nèi)毒素高100倍，可使體溫上升到40℃，甚至更高。熱原反應(yīng)臨床表現(xiàn)13致熱物質(zhì)——細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)嵩磻?yīng)臨床表現(xiàn)13致熱物質(zhì)：不溶性微粒原因：不溶性微粒超過限量或個(gè)體耐受閾值臨床表現(xiàn)：顯性表現(xiàn)同熱原反應(yīng)相似隱性表現(xiàn)無法判斷熱原樣反應(yīng)臨床表現(xiàn)14致熱物質(zhì)：不溶性微粒熱原樣反應(yīng)臨床表現(xiàn)14原因：藥物個(gè)體差異一般表現(xiàn)：皮膚瘙癢、紅斑樣皮疹嚴(yán)重表現(xiàn)：頭痛、頭昏、心慌、發(fā)熱、甚至發(fā)生惡心、嘔吐、口唇發(fā)紺、面色蒼白、四肢冰涼、神志模糊等，更嚴(yán)重者休克、死亡。提示：要注意與熱原反應(yīng)的區(qū)別，因搶救、處理措施完全不同。過敏反應(yīng)臨床表現(xiàn)15原因：藥物過敏反應(yīng)臨床表現(xiàn)15原因：藥物或器材被細(xì)菌或真菌污染，如輸液瓶破裂、輸液器長霉等。后果：菌血癥或敗血癥。提示：雖然此種情況較其它反應(yīng)少見，但一旦發(fā)生后果嚴(yán)重，應(yīng)引起高度重視。細(xì)菌污染引起的反應(yīng)臨床表現(xiàn)16原因：藥物或器材被細(xì)菌或真菌污染，細(xì)菌污染引起的反應(yīng)臨床表現(xiàn)輸液反應(yīng)原因分析17輸液反應(yīng)原因分析17藥物—大輸液質(zhì)量提高背景：GMP、GPP實(shí)施玻璃瓶一次性使用天然膠塞的淘汰

結(jié)果：輸液質(zhì)量提高，由輸液質(zhì)量不合格引起的熱原反應(yīng)少見?？赡芤l(fā)熱原反應(yīng)的情況：玻瓶破損或瓶蓋松動(dòng)藥物原因分析18藥物—大輸液藥物原因分析18

較常見，確認(rèn)方法是誘因排除法

添加藥物質(zhì)量不合格特點(diǎn)：使用相同批號藥品發(fā)生反應(yīng)例1：門冬酸鉀鎂15例反應(yīng)（無菌、熱原不合格）例2：β-內(nèi)酰胺類過敏反應(yīng)，高分子微量雜質(zhì)

原因分析藥物—添加藥物19較常見，確認(rèn)方法是誘因排除法原因分析藥物—添加藥物1

添加藥物劑量過大藥物類別：作用平緩、保健品結(jié)果：增大劑量不良反應(yīng)增加例：48例肌苷注射液引起輸液反應(yīng)，與劑量有關(guān)另有158例輸液反應(yīng)病例中，有15例為藥物劑量過大引起提示：藥物用量應(yīng)依據(jù)法定說明書為準(zhǔn)，不可任意超劑量使用原因分析藥物—添加藥物20添加藥物劑量過大原因分析藥物—添加藥物20

藥物在體外發(fā)生配伍禁忌、引發(fā)輸液反應(yīng)配伍禁忌包括：pH變化導(dǎo)致溶解度變化，藥物間發(fā)生理化變化（分解、聚合）

pH值變化導(dǎo)致藥物析出例：20%磺胺嘧啶鈉注射液+10%葡萄糖注射液結(jié)果：SD析出處理原則：用生理鹽水配制已析出結(jié)晶加入適量NaHCO3注射液調(diào)pH8-10原因分析藥物—添加藥物21藥物在體外發(fā)生配伍禁忌、引發(fā)輸液反應(yīng)原因分析

部分藥物在不同環(huán)境中溶解度不同而析出例：20%甘露醇、0.1%無環(huán)鳥苷等過飽和或飽和溶液遇冷則析出結(jié)晶

防止辦法：注意貯藏環(huán)境的溫度購買質(zhì)量較好的產(chǎn)品加熱溶解后輸注藥物—添加藥物原因分析22部分藥物在不同環(huán)境中溶解度不同而析出藥物—添加藥物原因化學(xué)性不合理混合例1：青霉素水溶液pH6-6.5時(shí)較穩(wěn)定，pH＞8或＜5，則迅速水解青霉素G鈉+10%葡萄糖注射液放置2h，效價(jià)降低50%例2：青霉素G鈉+Vc注射液→青霉素降解加速原因：Vc注射液中加有焦亞硫酸鈉例3：青霉素G鈉+氫化可的松注射液→迅速水解原因：氫化可的松注射液中含有乙醇例4：青霉素G鈉+普魯卡因（異丙嗪、氯丙嗪）→發(fā)生復(fù)分解反應(yīng)而沉淀

提示：青霉素靜脈給藥時(shí)，應(yīng)選擇合適溶媒，單獨(dú)輸液，現(xiàn)配現(xiàn)用藥物—添加藥物原因分析23化學(xué)性不合理混合藥物—添加藥物原因分析23化學(xué)性不合理混合皮質(zhì)激素類+中性或偏堿性的注射液→沉淀濃kcl、谷氨酸鈉、氨茶堿Vc+氨茶堿→分解反應(yīng)提示：當(dāng)多種藥物混合配伍使用時(shí)，必須注意配伍禁忌。藥物—添加藥物原因分析24化學(xué)性不合理混合藥物—添加藥物原因分析24藥物致熱有些藥物給藥后會使患者發(fā)生類似輸液反應(yīng)的藥物熱，應(yīng)注意與輸液反應(yīng)區(qū)別。如：干擾素、胸腺素、丙種球蛋白等免疫調(diào)節(jié)劑特點(diǎn)：初次使用體溫升高可致38℃，隨著使用時(shí)間延長逐漸適應(yīng)。

提示：要正確區(qū)分藥物致熱和輸液反應(yīng)，處理原則不同藥物—添加藥物原因分析25藥物致熱藥物—添加藥物原因分析25藥物濃度過高例1：乳酸紅霉素+生理鹽水→沉淀乳酸紅霉素+葡萄糖注射液→濃度＜1mg/ml＞1mg/ml血管刺激疼痛、引起靜脈炎例2：kcl注射液濃度0.2~0.3%，滴速＜1ml/分鐘例3：青霉素G鈉1萬u~2萬u/ml提示：對血管刺激性藥物及作用劇烈藥物應(yīng)注意其配制濃度并控制滴速藥物—添加藥物原因分析26藥物濃度過高藥物—添加藥物原因分析26林格氏液+碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽→沉淀中藥注射劑（復(fù)方丹參、β-七葉皂苷）+生理鹽水→沉淀（鹽析）提示：林格氏液一般不可用來配制藥物；藥物溶媒應(yīng)正確選擇藥物—大容量注射劑選擇不當(dāng)原因分析27林格氏液+碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽→沉淀藥細(xì)菌性熱原＞1μg/kg.h，即可發(fā)生熱原反應(yīng)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查為限量檢查多種合格藥品相加→熱原不合格例1：某病區(qū)G、S500ml+0.5g甲硝唑+慶大霉素16萬u→8例熱原反應(yīng)檢測結(jié)果：每種藥單獨(dú)檢查內(nèi)毒素合格混合液檢查內(nèi)毒素不合格藥物—熱原累加原因分析28細(xì)菌性熱原＞1μg/kg.h，即可發(fā)生熱原反應(yīng)藥物—熱原累加例2：另有5例散在熱原反應(yīng)復(fù)試檢查分析結(jié)果潔凈工作臺無菌條件下，模擬臨床用藥復(fù)配檢查均不合格，但藥物單獨(dú)檢查均合格提示：熱原合格的多種藥品混合后，由于熱原累加，患者可能發(fā)生熱原反應(yīng)，實(shí)際工作中應(yīng)盡可能減少藥物配伍使用。原因分析29例2：另有5例散在熱原反應(yīng)復(fù)試檢查分析結(jié)果原因分析29不溶性微粒進(jìn)入人體危害：隱性局部微小血管堵塞、供血不足、組織缺氧、靜脈炎、肉牙腫、腫瘤顯性：過敏反應(yīng)和熱原樣反應(yīng)藥典≥100ml有嚴(yán)格限制小容量及粉針則沒有不溶性微粒規(guī)定藥物—微粒累加原因分析30不溶性微粒進(jìn)入人體危害：藥物—微粒累加原因分析30引起不溶性微粒超標(biāo)的原因：大輸液—一般均合格中藥針劑、粉針—不溶性微粒難控制。雜質(zhì)去除難、輸液混合后發(fā)生配伍變化，大分子析出配液順序不當(dāng)導(dǎo)致微粒超標(biāo)如：Vc、川芎嗪注射液Vc、川芎嗪分別加入5%G、S中——合格Vc+川芎嗪→5%G、S中——不合格藥物—微粒累加原因分析31引起不溶性微粒超標(biāo)的原因：藥物—微粒累加原因分析31例：309瓶加藥輸液檢查結(jié)果，其中224瓶有肉眼可見異物，占72.15%。例：26瓶散在輸液反應(yīng)殘留液檢驗(yàn)結(jié)果84.6%微粒超標(biāo)，大多為肉眼可見的液體混濁及少量塊狀物，過濾，顯微鏡下觀察多為纖維、白塊、白點(diǎn)、膠塞、滌綸碎屑。提示：在配制、使用輸液時(shí)，應(yīng)重視不容性微粒超標(biāo)而帶來的危害。藥物—微粒累加原因分析32例：309瓶加藥輸液檢查結(jié)果，其中224瓶有肉眼可見異物，占輸液器質(zhì)量檢查結(jié)果：7個(gè)廠家7批次，4批不合格，微生物污染嚴(yán)重采集42份樣品，有菌生長占45.24%，貯存期↑，污染嚴(yán)重，6個(gè)月內(nèi)污染率為14.3%，＞6個(gè)月污染率76.2%一次性注射器的滅菌合格率僅為59.3%大部分廠家生產(chǎn)的一次性注射器澄明度不合格注射器和輸液器的熱原不合格引起集中輸液反應(yīng)輸液濾器較好的可截留≥10um的微粒甚至≥2um微粒，差的幾乎不起作用提示：輸液器材的質(zhì)量好壞，直接影響輸液的質(zhì)量，也是引起輸液反應(yīng)的重要原因。輸液器材質(zhì)量原因分析33輸液器質(zhì)量檢查結(jié)果：輸液器材質(zhì)量原因分析33正確的配制輸液要求：認(rèn)真核對患者、醫(yī)囑的相關(guān)信息仔細(xì)檢查藥品名稱、批號、效期、質(zhì)量正確選擇合適的大容量注射液聯(lián)合用藥時(shí)注意防止配伍禁忌現(xiàn)配現(xiàn)用，杜絕配好的輸液長時(shí)間放置后使用配藥操作要正規(guī)（無菌操作，安瓿鋸割、消毒脫碘）提示：正規(guī)的輸液配制是確保輸液質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)輸液配制操作原因分析34正確的配制輸液要求：輸液配制操作原因分析34輸液反應(yīng)與季節(jié)的關(guān)系7、8月份輸液反應(yīng)發(fā)生率最高寒冷冬季由于溫差較大，容易發(fā)生輸液反應(yīng)主要是老齡患者及冠心病、高血壓、腦梗塞、體弱者輸液包裝設(shè)計(jì)與輸液反應(yīng)輸液瓶（玻璃瓶和塑料瓶）進(jìn)氣加壓針，使輸液瓶變成洗氣瓶輸液主要污染源來自輸液時(shí)病房空氣中的粉塵、細(xì)菌等提示：應(yīng)加強(qiáng)輸液環(huán)境的衛(wèi)生及溫度控制，有條件的醫(yī)院應(yīng)更換輸液包裝輸液環(huán)境原因分析35輸液反應(yīng)與季節(jié)的關(guān)系輸液環(huán)境原因分析35疾病原因：上呼吸道感染、咽炎等病情發(fā)展出現(xiàn)體溫升高其它炎癥發(fā)熱性疾病或體虛、免疫力失調(diào)等輸液反應(yīng)發(fā)生率偏高腦血管系統(tǒng)疾病、放、化療腫瘤患者對細(xì)菌內(nèi)毒素敏感性高（舉例）腦梗塞患者對Na+敏感，應(yīng)避免含Na+輸液，可減少輸液反應(yīng)患者因素原因分析36疾病原因：患者因素原因分析36患者年齡老年患者、嬰幼兒等免疫功能低下或不健全，對內(nèi)毒素敏感，輸液反應(yīng)發(fā)生率高例：對150例輸液反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，＜9歲，＞50歲及產(chǎn)婦占63%人體差異患者對細(xì)菌內(nèi)毒素的量均有一個(gè)耐受范圍，即細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受閾值。不同的患者其耐受閾值不同，故同一廠家同一批號的注射劑絕大多數(shù)患者應(yīng)用安全，但個(gè)別仍會發(fā)生輸液反應(yīng)。提示：不同的疾病、不同的年齡、不同的個(gè)體對細(xì)菌內(nèi)毒素耐受性不同，輸液反應(yīng)發(fā)生率不同。原因分析37患者年齡原因分析37滴速過快的后果可引起患者不適或病情惡化（k+、Ca2+、Mg2+作用劇烈藥物)內(nèi)毒素敏感者易發(fā)生輸液反應(yīng)內(nèi)毒素閾值5Eμ/kg.h提示：輸液時(shí)應(yīng)按藥物性質(zhì)、患者體質(zhì)等調(diào)整適當(dāng)?shù)牡嗡佥斠核俣仍蚍治?8滴速過快的后果輸液速度原因分析38輸液反應(yīng)的預(yù)防39輸液反應(yīng)的預(yù)防39

除了藥物熱外其它無論是任何原因引起的輸液反應(yīng)首要的處理原則是：立即停止輸液。發(fā)生輸液反應(yīng)后應(yīng)注意鑒別所屬類別，以便對癥處理，臨床常見的輸液反應(yīng)以熱原反應(yīng)和藥物過敏反應(yīng)最為常見，且二者有相似的臨床癥狀，但處理原則不同，應(yīng)加以區(qū)別。40除了藥物熱外其它無論是任何原因引起的輸液反應(yīng)首要的處理原則藥物過敏反應(yīng)和熱原反應(yīng)的鑒別要點(diǎn)

熱原反應(yīng)過敏反應(yīng)致病因素發(fā)病機(jī)制

過敏體質(zhì)發(fā)生人群臨床表現(xiàn)

熱原檢測熱原（內(nèi)毒素）內(nèi)毒素作用于體溫調(diào)節(jié)中樞

無關(guān)可群體發(fā)病寒戰(zhàn)高熱，雙熱峰一般不會出現(xiàn)皮疹嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克，但較少見一般不會出現(xiàn)支氣痙攣和喉頭水腫多陽性藥物本身首次接觸某種藥物后，使機(jī)體致敏，再次接觸同一藥物時(shí)，引起變態(tài)反應(yīng)。密切相關(guān)與個(gè)體相關(guān)，不會群體發(fā)病可有發(fā)熱，但體溫一般相對低多不伴有寒戰(zhàn)皮疹常見休克（可不伴有其他的過敏癥狀），屬于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)常伴有支氣管痙攣和喉頭水腫

陰性41藥物過敏反應(yīng)和熱原反應(yīng)的鑒別要點(diǎn)

熱原反應(yīng)過敏反應(yīng)選擇優(yōu)質(zhì)的藥品和輸液器材，以及安全的輸液包裝材料。配制輸液要嚴(yán)格按操作規(guī)程進(jìn)行，防止污染、防止分解。要注意保持配制間及病房清潔，常消毒，配液人員要加強(qiáng)個(gè)人衛(wèi)生。有條件的單位應(yīng)建立靜脈輸液配置中心或在超凈化臺上配制輸液。42選擇優(yōu)質(zhì)的藥品和輸液器材，以及安全的輸液包裝材料。42盡量避免過多聯(lián)合用藥，必須聯(lián)用時(shí)要注意配伍禁忌。要加強(qiáng)巡視，避免發(fā)生藥療事故，特別是年老體弱者更應(yīng)注意觀察。加強(qiáng)學(xué)習(xí)，及時(shí)了解藥物相關(guān)知識及信息。要建立輸液反應(yīng)登記報(bào)告制度，出現(xiàn)輸液反應(yīng)應(yīng)認(rèn)真登記，以便查找原因。43盡量避免過多聯(lián)合用藥，必須聯(lián)用時(shí)要注意配伍禁忌。43謝謝！44謝謝！44Cm6#Kue-TDn7!Lvf+TEo8$Mwg0UEp9%Nxh1VFp9&Oyi2WGqa&Pzj3XHrb*PAk4YIsc(QAk5ZJtd)RBl5#Kue-SCm6#Lvf+TDn7!Lvg0UEo8$Mwg1VFp9%Nxh1WGqa&Oyi2WHrb*Pzj3XHrc(QAk4YIsc)RBl5ZJtd)SCm6#Kue-SCn7!Lvf+TDn8$Mwg0UEo8%Nxh1VFp9%Oyi2WGqa&Oyj3XHrb*Pzj4YIsc(QAk4ZJtd)RBl5ZJue-SCm6#Kuf+TDn7!Lvf0UEo8$Mwg0VFp9%Nxh1VFqa&Oyi2WGqb*Pzj3XHrb(QAk4YIsc(QBl5ZJtd)RBm6#Kue-SCm7!Lvf+TDn7!Mwg0UEo8$Mxh1VFp9%Nxi2WGqa&Oyi3XHrb*Pzj3XIsc(QAk4YItd)RBl5ZJte-SCm6#Kue-TDn7!Lvf+TEk5ZJtd)RBl5#Kue-SCm6#Kvf+TDn7!Lvg0UEo8$Mwg1VFp9%Nxh1VGqa&Oyi2WGrb*Pzj3XHrc(QAk4YIsc)RBl5ZJtd)RCm6#Kue-SCn7!Lvf+TDn8$Mwg0UEo8$Nxh1VFp9%Nyi2WGqa&Oyj3XHrb*Pzj4YIsc(QAk4YJtd)RBl5ZJue-SCm6#Kuf+TDn7!Lvf+UEo8$Mwg0UFp9%Nxh1VFqa&Oyi2WGqa*Pzj3XHrb*QAk4YIsc(QBl5ZJtd)RBm6#Kue-SCm6!Lvf+TDn7!Mwg0UEo8$Mxh1VFp9%Nxh2WGqa&Oyi2XHrb*Pzj3XIsc(QAk4YItd)RBl5ZJtd-SCm6#Kue-TDn7!Lvf+TEo8$Mwg0UEo9%Nxh1VFp9&Oyi2WGqa&Pzj3XHrb*Pzk4YIsc(QAk5ZJtd)RBl5#Kue-SCm6#Lvf+TDn7!Lvg0UEo8$Mwg1VFp9%Nxh1WGqa&Oyi2WGrb*Pzj3XHrc(QAk4YFp9%Nyi2WGqa&Oyi3XHrb*Pzj3YIsc(QAk4YJtd)RBl5ZJte-SCm6#Kue+TDn7!Lvf+UEo8$Mwg0UFp9%Nxh1VFpa&Oyi2WGqa*Pzj3XHrb*QAk4YIsc(QAl5ZJtd)RBl6#Kue-SCm6!Lvf+TDn7!Mwg0UEo8$Mwh1VFp9%Nxh2WGqa&Oyi2XHrb*Pzj3XHsc(QAk4YIsd)RBl5ZJtd-SCm6#Kue-SDn7!Lvf+TDo8$Mwg0UEo9%Nxh1VFp9&Oyi2WGqa&Ozj3XHrb*Pzk4YIsc(QAk5ZJtd)RBl5ZKue-SCm6#Kvf+TDn7!Lvg0UEo8$Mwg1VFp9%Nxh1VGqa&Oyi2WGrb*Pzj3XHrc(QAk4YIsc(RBl5ZJtd)RCm6#Kue-SCn7!Lvf+TDn7$Mwg0UEo8$Nxh1VFp9%Nyi2WGqa&Oyj3XHrb*Pzj3YIsc(QAk4YJtd)RBl5ZJue-SCm6#Kue+TDn7!Lvf+UEo8$Mwg0UFp9%Nxh1VFqa&Oyi2WGqa*Pzj3XHrb*QAk4YIsc(QBl5ZJtd)RBl6#Kue-SCm6XHsc(QAk4YIsd)RBl5ZJtd)SCm6#Kue-SDn7!Lvf+TDo8$Mwg0UEo8%Nxh1VFp9%Oyi2WGqa&Ozj3XHrb*Pzk4YIsc(QAk4ZJtd)RBl5ZKue-SCm6#Kvf+TDn7!Lvf0UEo8$Mwg0VFp9%Nxh1VGqa&Oyi2WGqb*Pzj3XHrb(QAk4YIsc(RBl5ZJtd)RCm6#Kue-SCm7!Lvf+TDn7$Mwg0UEo8$Nxh1VFp9%Nxi2WGqa&Oyi3XHrb*Pzj3YIsc(QAk4YJtd)RBl5ZJte-SCm6#Kue+TDn7!Lvf+UEo8$Mwg0UEp9%Nxh1VFpa&Oyi2WGqa*Pzj3XHrb*PAk4YIsc(QAl5ZJtd)RBl6#Kue-SCm6!Lvf+TDn7!Lwg0UEo8$Mwh1VFp9%Nxh2WGqa&Oyi2WHrb*Pzj3XHsc(QAk4YIsd)RBl5ZJtd-SCm6#Kue-SDn7!Lvf+TDo8$Mwg0UEo9%Nxh1VFp9%Oyi2WGqa&Ozj3XHrb*Pzk4YIsc(QAk4ZJtd)RBl5ZKue-SCm6#Kvf+TDn7!Lvg0UEo8$Mwg0VFp9%Nxh1VGqa&Oyi2WGrb*Pzj3XHrb(QAk4YIsc(RBl5ZJtd)RCm6#Kue-SCn7!Lvf+TDn7$Mwg0UEo8$Nxh1VFp9%Nyi2WGqa&Oyi3XHrb*Pzj3YIsc(QAk4YJtd)RBl5ZJue-SCm6#Kue+TDn7!Lvf+UEo8$Mwg0UFp9%Nxh1VFpa&Oyi2WGqa*Pzj3XHrb*QAk4YIsc(QAl5ZJtd)RBl6#Kue-SCm6!Lvf+TDn7!Mwg0UEo8$Mwh1VFp9%Nxh2WGqa&Oyi2XHrb*Pzj3XHsc(QAk4YIsd)RBl5ZJtd-SCm6#Kue-TDn7!Lvf+TDo8$Mwg0UEo9%Nxh1VFp9&Oyi2WGqa&Ozj3XHrb*Pzk4YIsc(QAh1VGqa&Oyi2WGqb*Pzj3XHrb(QAk4YIsc(RBl5ZJtd)RBm6#Kue-SCm7!Lvf+TDn7$Mwg0UEo8$Nxh1VFp9%Nxi2WGqa&Oyi3XHrb*Pzj3YIsc(QAk4YItd)RBl5ZJte-SCm6#Kue+TDn7!Lvf+TEo8$Mwg0UEp9%Nxh1VFpa&Oyi2WGqa*Pzj3XHrb*PAk4YIsc(QAl5ZJtd)RBl6#Kue-SCm6#Lvf+TDn7!Lwg0UEo8$Mwh1VFp9%Nxh2WGqa&Oyi2WHrb*Pzj3XHsc(QAk4YIsd)RBl5ZJtd)SCm6#Kue-SDn7!Lvf+TDo8$Mwg0UEo8%Nxh1VFp9%Oyi2WGqa&Ozj3XHrb*Pzk4YIsc(QAk4ZJtd)RBl5ZKue-SCm6#Kvf+TDn7!Lvf0UEo8$Mwg0VFp9%Nxh1VGqa&Oyi2WGrb*Pzj3XHrb(QAk4YIsc(RBl5ZJtd)RCm6#Kue-SCm7!Lvf+TDn7$Mwg0UEo8$Nxh1VFp9%Nxi2WGqa&Oyi3XHrb*Pzj3YIsc(QAk4YJtd)RBl5ZJte-SCm6#Kue+TDn7!Lsc(QAl5ZJtd)RBl5#Kue-SCm6#Lvf+TDn7!Lwg0UEo8$Mwg1VFp9%Nxh1WGqa&Oyi2WHrb*Pzj3XHrc(QAk4YIsc)RBl5ZJtd)SCm6#Kue-SDn7!Lvf+TDn8$Mwg0UEo8%Nxh1VFp9%Oyi2WGqa&Oyj3XHrb*Pzj4YIsc(QAk4ZJtd)RBl5ZKue-SCm6#Kuf+TDn7!Lvf0UEo8$Mwg0VFp9%Nxh1VFqa&Oyi2WGqb*Pzj3XHrb(QAk4YIsc(QBl5ZJtd)RBm6#Kue-SCm7!Lvf+TDn7$Mwg0UEo8$Mxh1VFp9%Nxi2WGqa&Oyi3XHrb*Pzj3XIsc(QAk4YItd)RBl5ZJte-SCm6#Kue+TDn7!Lvf+TEo8$Mwg0UEp9%Nxh1VFpa&Oyi2WGqa&Pzj3XHrb*PAk4YIsc(QAl5ZJtd)RBl5#Kue-SCm6#Lvf+TDn7!Lwg0UEo8$Mwh1VFp9%Nxh1WGqa&Oyi2WHrb*Pzj3XHsc(QAk4YIsc)RBl5ZJtd)SCm6#Krb*Pzj4YIsc(QAk4YJtd)RBl5ZJue-SCm6#Kuf+TDn7!Lvf+UEo8$Mwg0UFp9%Nxh1VFqa&Oyi2WGqb*Pzj3XHrb*QAk4YIsc(QBl5ZJtd)RBm6#Kue-SCm6!Lvf+TDn7!Mwg0UEo8$Mxh1VFp9%Nxi2WGqa&Oyi2XHrb*Pzj3XIsc(QAk4YItd)RBl5ZJtd-SCm6#Kue-TDn7!Lvf+TEo8$Mwg0UEo9%Nxh1VFp9&Oyi2WGqa&Pzj3XHrb*PAk4YIsc(QAk5ZJtd)RBl5#Kue-SCm6#Lvf+TDn7!Lvg0UEo8$Mwg1VFp9%Nxh