金屬雜質(zhì)殘留的控制-王旸2015.11

金屬雜質(zhì)殘留的控制

王旸2015年11月

內(nèi)容一、簡(jiǎn)介二、ICHQ3D三、對(duì)元素雜質(zhì)的評(píng)估四、對(duì)元素雜質(zhì)的控制五、案例六、總結(jié)內(nèi)容一、簡(jiǎn)介二、ICHQ3D三、對(duì)元素雜質(zhì)的評(píng)估四、對(duì)元素雜質(zhì)的控制五、案例六、總結(jié)一、簡(jiǎn)介部分金屬離子為人體必需，鉀、鈉、鈣部分金屬離子具有治療價(jià)值：鋁、砷、鉍、銅、鐵、鋰、錳、鎂和硒（氫氧化鋁、枸櫞酸鉍鉀、富馬酸亞鐵、碳酸鋰、水楊酸鎂）金屬雜質(zhì)：由制備過(guò)程中引入，對(duì)治療過(guò)程無(wú)益，甚至有害的產(chǎn)品：神經(jīng)毒性:鉛、甲基汞；腎毒性:鉛、鎘、汞內(nèi)容一、簡(jiǎn)介二、歐盟對(duì)金屬雜質(zhì)的控制三、ICHQ3D四、對(duì)元素雜質(zhì)的評(píng)估五、對(duì)元素雜質(zhì)的控制六、案例七、總結(jié)歐盟EMEA對(duì)金屬雜質(zhì)的指導(dǎo)原則《金屬催化劑殘留限度標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)原則》CPMP（CommitteeforProprietaryMedicinalProduct,CHMP的前身）控制范圍，金屬催化劑和金屬制劑（來(lái)源：API、輔料、設(shè)備、管道、大包裝、清洗劑、環(huán)境）金屬雜質(zhì)的來(lái)源

主要對(duì)14種金屬催化劑控制一類：已知或潛在的致癌物，或極有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副反應(yīng)1A：鉑系金屬（platinoid），按單個(gè)元素計(jì)算1B：鉑系金屬（platinoid），按總體元素計(jì)算1C：按單個(gè)元素計(jì)算二類：低毒性的三類：無(wú)毒性的金屬雜質(zhì)的分類內(nèi)容一、簡(jiǎn)介二、ICHQ3D三、對(duì)元素雜質(zhì)的評(píng)估四、對(duì)元素雜質(zhì)的控制五、案例六、總結(jié)ICHQ3D將雜質(zhì)類型擴(kuò)展到元素雜質(zhì)（增加如硼等）。ICHQ3D于2013年開始向公眾征詢意見，目前在第四步（2014年12月）新的NDA申請(qǐng)，2016年6月已上市的藥品，2017年12月

ICHQ3D元素雜質(zhì)的來(lái)源殘留的微量金屬催化劑：鈀、鎳與制備設(shè)備反應(yīng)的金屬離子：鐵、銅與包裝材料反應(yīng)：硅、鈉、鈣、制備用水中引入：鉛空氣中引入

Q3D的適用范圍適用于新的制劑產(chǎn)品或包含已上市原料藥的新制劑純化的蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物（包括基因重組技術(shù)和非基因重組技術(shù)制備的產(chǎn)品）。蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物作為耦合物/共軛物的產(chǎn)品其他：合成多肽、寡鏈核酸、多糖

Q3D不適用范圍草藥產(chǎn)品、放射性產(chǎn)品、疫苗、細(xì)胞代謝產(chǎn)物、DNA產(chǎn)品、致敏物、細(xì)胞、全血、血細(xì)胞成分、動(dòng)物或植物來(lái)源的粗產(chǎn)品、非體循環(huán)的透析溶液、金屬離子作為治療作用加入的產(chǎn)品（如電解質(zhì)溶液）同樣不適用于基于以下治療手段的產(chǎn)品：基因療法，細(xì)胞療法，組織工程。不適用于臨床階段的研究。內(nèi)容一、簡(jiǎn)介二、ICHQ3D三、對(duì)元素雜質(zhì)的評(píng)估四、對(duì)元素雜質(zhì)的控制五、案例六、總結(jié)對(duì)金屬雜質(zhì)PDE設(shè)定的考慮在產(chǎn)品中的氧化度人的暴露量和安全數(shù)據(jù)（如果提供了可操作數(shù)據(jù)）最相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給藥途徑相關(guān)的終點(diǎn)對(duì)限度的考慮部分元素在日常生活中也有攝入（食物、水、空氣和工作環(huán)境）該部分?jǐn)z入將被從限度中扣除限度=PDE-日常攝入量對(duì)給藥途徑的考慮注射用藥和吸入制劑，如無(wú)可靠數(shù)據(jù)，則采用口服制劑

生物利用度的方法其他給藥途徑需考慮以下因素：評(píng)估采用的給藥途徑是否會(huì)產(chǎn)生局部效應(yīng)如有局部效應(yīng)，考慮是否必要對(duì)PDE進(jìn)行修訂考慮劑量/暴露量的比值，用以建立其與副作用的關(guān)系如沒(méi)有局部作用，無(wú)需對(duì)PDE數(shù)值進(jìn)行調(diào)整提高PDE的情況以下情況下可考慮適當(dāng)提高PDE值間歇用藥短期用藥（如30天或更短）特殊用途（用于致命的疾病，未被滿足的臨床需求，罕見?。┬杈唧w情況具體分析。對(duì)金屬離子的分類分類原則：基于其毒性和在制劑中出現(xiàn)的概率1類：（砷、鎘、汞、鉛）已知毒物2A類：（鈷、鎳、釩）出現(xiàn)幾率較高2B類：（銀、金、銥、鋨、鈀、鉑、銠、釕、硒、鉈）出現(xiàn)幾率較低3類：（鋇、鉻、銅、鋰、鉬、銻、錫）其他：（鋁、硼、鈣、鐵、鉀、錳、鈉、鎢、鋅）金屬雜質(zhì)的PDE數(shù)值內(nèi)容一、簡(jiǎn)介二、ICHQ3D三、對(duì)元素雜質(zhì)的評(píng)估四、對(duì)元素雜質(zhì)的控制五、案例六、總結(jié)風(fēng)險(xiǎn)控制策略

鑒別-金屬雜質(zhì)來(lái)源鑒別-潛在的金屬雜質(zhì)反應(yīng)中加入的催化劑或無(wú)機(jī)試劑原料藥/輔料中存在金屬離子從生產(chǎn)設(shè)備中引入的金屬離子從容器中引入的金屬離子應(yīng)當(dāng)根據(jù)金屬雜質(zhì)的分類進(jìn)行具體分析包裝材料的相容性試驗(yàn)玻璃通常包含二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等成分為改善藥用玻璃的性能，通常加入氧化鋅、氧化鋇、氟化物等降低玻璃的熔化溫度加入鐵、錳、鈦、鈷等過(guò)渡金屬氧化物形成著色玻璃以產(chǎn)生遮光效果加入氧化砷、氧化銻、氧化鈰等促進(jìn)玻璃澄清金屬離子對(duì)注射劑的影響以上金屬離子及陽(yáng)離子均可能發(fā)生遷移某些藥物對(duì)酸、堿、金屬離子敏感，可催化藥物發(fā)生某些降解反應(yīng)毒性較大的金屬離子或陽(yáng)離子團(tuán)遷移進(jìn)入藥液會(huì)產(chǎn)生潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)品種包括含有有機(jī)酸、絡(luò)合劑、偏堿、高離子強(qiáng)度的注射劑根據(jù)PDE值，結(jié)合每日最大用藥劑量，計(jì)算分析評(píng)價(jià)閾值（AET，analyticalevaluationthreshold）

分析-不同給藥途徑/不同金屬雜質(zhì)分析-金屬離子的測(cè)定方法ICP—AES:電感耦合等離子體發(fā)射光譜ICP—MS:電感耦合等離子體質(zhì)譜GFAAS:石墨爐原子吸收分光光度法

ChP中熾灼殘?jiān)?、重金屬檢查法---半定量測(cè)定方法,遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的分析方法評(píng)價(jià)-PDE和濃度法1：通用濃度方法（日給藥劑量不超過(guò)10g）2A：通用濃度方法（按實(shí)際給藥劑量計(jì)算）2B：允許濃度方法（按照實(shí)際給藥劑量計(jì)算）3：終產(chǎn)品的分析

PDE與濃度的轉(zhuǎn)換方法公式1：公式2：實(shí)際測(cè)定方法

PDE與濃度的轉(zhuǎn)換方法1汞的PDE為30g/天每日給藥量不超過(guò)10g30g/10g=3ppm所有原料藥和輔料組分中汞的濃度不超過(guò)3ppm