2型糖尿病治療關(guān)注肝臟以及胰島素相關(guān)熱點(diǎn)課件

2型糖尿病治療：關(guān)注肝臟以及胰島素相關(guān)熱點(diǎn)內(nèi)容Banting獎(jiǎng)：糖尿病個(gè)體化治療--主要靶器官：肝臟1糖尿病、胰島素治療與癌癥相關(guān)性探討2地特胰島素ADA分享3RobertA.Rizza,M.D.美國梅奧醫(yī)學(xué)中心臨床內(nèi)分泌學(xué)教授;主任醫(yī)師主要研究領(lǐng)域包括T2DM患者的肝糖代謝，低血糖拮抗機(jī)制等。2005-2006ADA學(xué)會(huì)主席BantingMedalforScientificAchievement糖尿病個(gè)體化治療--主要靶器官：肝臟不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同與正常人相比，2型糖尿病患者血糖異常升高的原因不同糖代謝人群中肝臟內(nèi)源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制胰高糖素對(duì)餐后血糖的影響B(tài)anting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容正常人血糖調(diào)節(jié)模式血糖胰島素胰高糖素?zé)o糖尿病ButlerPandRRizza.Diabetes.1991Jan;40(1):73-81.“輕度〞2型糖尿病血糖調(diào)節(jié)模式血糖胰島素胰高糖素?zé)o糖尿病輕度2型糖尿病ButlerPandRRizza.Diabetes.1991Jan;40(1):73-81.“嚴(yán)重〞2型糖尿病血糖調(diào)節(jié)模式ButlerPandRRizza.Diabetes.1991Jan;40(1):73-81.血糖胰島素胰高糖素?zé)o糖尿病“輕度〞2型糖尿病“嚴(yán)重〞2型糖尿病不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同與正常人相比，2型糖尿病患者血糖異常升高的原因不同糖代謝人群中肝臟內(nèi)源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制胰高糖素對(duì)餐后血糖的影響B(tài)anting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容肝臟是調(diào)節(jié)血糖濃度的主要器官之一胃腸道肝糖原分解糖原直接間接糖異生乳酸丙氨酸腦肌肉組織2型糖尿病患者口服葡萄糖后血糖出現(xiàn)總量顯著增加FirthRGetal.,JCI1986May;77(5):1525–1532.

血糖出現(xiàn)總量口服葡萄糖健康人群n=72型糖尿病n=13*P<0.01由于糖負(fù)荷導(dǎo)致的血糖出現(xiàn)量僅輕微增加健康人群n=72型糖尿病n=13口服葡萄糖糖負(fù)荷后導(dǎo)致的血糖出現(xiàn)量FirthRGetal.,JCI1986May;77(5):1525–1532.

2型糖尿病患者肝糖輸出明顯增加健康人群n=72型糖尿病n=13口服葡萄糖肝糖輸出量FirthRGetal.,JCI1986May;77(5):1525–1532.

*P<0.012型糖尿病患者周圍組織葡萄糖攝取總量低于正常人FirthRGetal.,JCI1986May;77(5):1525–1532.

周圍組織葡萄糖攝取總量*健康人群n=72型糖尿病n=13*校正基線水平后122±32236±45P<0.05不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同與正常人相比，2型糖尿病患者血糖異常升高的原因--過量的肝糖輸出

--周圍組織葡萄糖攝取減少不同糖代謝人群中肝臟內(nèi)源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制胰高糖素對(duì)餐后血糖的影響B(tài)anting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同與正常人相比，2型糖尿病患者血糖異常升高的原因不同糖代謝人群中肝臟內(nèi)源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制胰高糖素對(duì)餐后血糖的影響B(tài)anting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容不同糖代謝人群內(nèi)源性葡萄糖增加的特點(diǎn)正常輕度糖尿病（7mM<FPG<9mM)嚴(yán)重糖尿?。‵PG>9mM)年齡（歲）55±262±360±2性別（男/女）6/65/43/4BMI（kg/m2）29.3±1.630.4±1.430.5±2.0體脂（%）34.7±3.533.1±1.538.4±3.5瘦體重（kg/m）52±455±250±3病程（年）0±0.09±2.012±2.5HbA1c5.2±0.17.4±0.57.8±0.5空腹血糖*（mM）5.1±0.48.1±0.412.7±0.6*研究期間的基線水平入試者基線特征BaruRetal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2004Jul;287(1):E55-62.高糖鉗夾的建立BaruRetal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2004Jul;287(1):E55-62.無糖尿病“輕度〞2型糖尿病血糖水平“嚴(yán)重〞2型糖尿病基線鉗夾檢測時(shí)間段肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生(EGP)增加僅出現(xiàn)在到達(dá)“嚴(yán)重〞血糖異常的患者BaruRetal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2004Jul;287(1):E55-62.內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生(EGP)無糖尿病“輕度〞2型糖尿病“嚴(yán)重〞2型糖尿病基線鉗夾葡萄糖〔mmol/L〕BaruRetal.,AmJPhysiolEndocrinolMetab.2004Jul;287(1):E55-62.肝糖原分解無糖尿病“輕度〞2型糖尿病“嚴(yán)重〞2型糖尿病基線鉗夾葡萄糖〔mmol/L〕基線鉗夾葡萄糖〔mmol/L〕糖異生“嚴(yán)重〞患者的肝糖原分解增加是其EGP升高的主要原因血糖異常升高的機(jī)制存在差異肝肌肉糖原分解糖原糖異生乳酸丙氨酸〔1〕肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生和糖原分解增加〔2〕肝和肌肉葡萄糖吸收率降低〔3〕不同血糖水平的患者，其血糖升高的機(jī)制不同不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同與正常人相比，2型糖尿病患者血糖異常升高的原因不同糖代謝人群中內(nèi)源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制胰高糖素對(duì)餐后血糖的影響B(tài)anting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容研究設(shè)計(jì)按照正常人胰島素分泌模式輸注胰島素按照2型糖尿病患者的胰島素分泌模式輸注胰島素c.從0分鐘開始輸注胰高糖素，使其濃度維持在較高水平d.從0-120分鐘內(nèi)不輸注胰高糖素，胰高糖素維持在較低水平素。ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.20名健康人正常分泌組an=10糖尿病模式組bn=10高胰高糖素輸注c低胰高糖素輸注d5天后受試者隨機(jī)化分別接受不同的胰島素分泌模式胰島素濃度正常者胰島素分泌模式糖尿病患者胰島素分泌模式高胰高糖素低胰高糖素ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.受試者前后接受不同的胰高糖素分泌模式胰高糖素濃度正常者胰島素分泌模式糖尿病患者胰島素分泌模式

低胰高糖素高胰高糖素ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.胰高糖素對(duì)血糖的影響取決于機(jī)體胰島素分泌模式血糖濃度正常者胰島素分泌模式糖尿病患者胰島素分泌模式低胰高糖素高胰高糖素ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:283-290.不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同肝臟在餐后血糖異常升高的作用不同糖代謝人群中內(nèi)源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制不同胰高糖素對(duì)餐后血糖的影響取決于機(jī)體胰島素分泌模式Banting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容結(jié)論不同血糖程度的糖尿病患者其血糖升高的成因存在差異。相比不考慮個(gè)體高血糖成因而按照統(tǒng)一方式進(jìn)行的治療模式，根據(jù)個(gè)體的特點(diǎn)的個(gè)體化治療要更加有效，更加平安。個(gè)體化治療內(nèi)容Banting獎(jiǎng)：糖尿病個(gè)體化治療--主要靶器官：肝臟1糖尿病、胰島素治療與癌癥相關(guān)性探討2地特胰島素ADA分享3肥胖、糖尿病、癌癥和死亡率之間的概念框架EASDWebsiteADA-ACS共識(shí)

糖尿病與癌癥的共同危險(xiǎn)因素年齡增長性別種族〔特別是非洲裔美國人〕肥胖飲食體育運(yùn)動(dòng)少吸煙過量飲酒GiovannucciEetal.DiabetesCare2021,33：1674-1685ADA-ACS共識(shí)

糖尿病與癌癥風(fēng)險(xiǎn)可能的生物學(xué)聯(lián)系糖尿病與癌癥并無因果關(guān)聯(lián)，但糖尿病的某些生物學(xué)機(jī)制可能影響腫瘤的進(jìn)展：胰島素和/或IGF-1軸高胰島素血癥高血糖慢性炎癥GiovannucciEetal.DiabetesCare2021,33：1674-1685ADA-ACS共識(shí)

糖尿病治療是否影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)后改善血糖控制仍然是糖尿病管理的核心目標(biāo)選擇糖尿病藥物治療時(shí)須考慮以下幾個(gè)因素：

-糖尿病類型

-所選藥物的降糖能力

-明確急性和慢性副作用

-治療的花費(fèi)

-了解患者的特點(diǎn)和合并癥近年來開始關(guān)注糖尿病治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的問題GiovannucciEetal.DiabetesCare2021,33：1674-1685T2DM中胰島素類似物與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的最新數(shù)據(jù)研究Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]研究目的流行病學(xué)證據(jù)顯示腫瘤發(fā)生率與糖尿病相關(guān)近期的研究也顯示甘精胰島素可能與腫瘤存在某種聯(lián)系本數(shù)據(jù)庫研究目的是評(píng)價(jià)不同胰島素及其類似物在2型糖尿病患者中的長期應(yīng)用與腫瘤發(fā)生率的關(guān)系Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]研究方法及設(shè)計(jì)

本研究克服了以往相關(guān)研究的缺乏1-4-巢式病例對(duì)照研究-多因素logistic回歸分析-納入每種胰島素平均日用劑量作為變量入選標(biāo)準(zhǔn)-2型糖尿?。蝗脒x前5年未使用過胰島素；無惡性腫瘤史患者平均隨訪75.9月，在此期間患者暴露于-甘精胰島素-地特胰島素＊-賴脯胰島素-門冬胰島素-人胰島素〔根底、餐時(shí)〕1TheSDRNEpidemiologyGroup.Diabetologia2021;52:1755–1765。2HemkensLG,etal.Diabetologia2021;52:1732-1744.3JonassonJM,etal.Diabetologia2021;52:1745-1754.。4CurrieCJ,etal.Diabetologia2021;52:1766-1777Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]＊地特胰島素由于病例數(shù)少而未納入最后統(tǒng)計(jì)連續(xù)收集1533例門診2型糖尿病患者排除193例既往腫瘤病史的患者1340例2型糖尿病患者納入研究中位隨訪75.9[27.4;133.7]月患者來源：佛羅侖薩大學(xué)糖尿病門診于1998年1月1日至2007年12月31日間起始胰島素治療病例組對(duì)照組入組患者滿足以下條件：居住在佛羅侖薩臨床診斷為2型糖尿病起始胰島素治療前5年未接受胰島素治療自1998年1月1日至起始胰島素治療前無報(bào)告腫瘤隨訪期間，共112例患者診斷新發(fā)腫瘤（發(fā)生率為1.9/100人年）巢式病例對(duì)照研究：對(duì)應(yīng)每一例新發(fā)腫瘤病例，同時(shí)從隊(duì)列中隨機(jī)選取多達(dá)5名風(fēng)險(xiǎn)匹配的對(duì)照同時(shí)匹配性別、年齡（5年年齡分層）、BMI（18.5;18.5-24.9;25-29.9;≥30）研究流程Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]研究方法–確定病例與對(duì)照37Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]1,533患者1,340患者病例對(duì)照

對(duì)照對(duì)照對(duì)照對(duì)照370無腫瘤的對(duì)照對(duì)應(yīng)每一癌癥病例,隨機(jī)抽取5例有同樣風(fēng)險(xiǎn)同樣隨訪時(shí)間的患者做為對(duì)照組112例報(bào)告腫瘤(1.9/100人/年)>6年隨訪

各種胰島素平均使用劑量與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系病例組甘精胰島素平均使用劑量較對(duì)照組顯著增加〔0.24vs0.16IU/kg/day,p=0.036〕人胰島素與其他胰島素類似物平均使用劑量與腫瘤發(fā)生無相關(guān)

Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]胰島素使用劑量與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性研究者定義每種胰島素“平均使用劑量≥0.3IU/day*kg〞為“大劑量〞經(jīng)過Chalrson同病指數(shù)、二甲雙胍暴露、總胰島素平均使用劑量校正后納入所有新發(fā)腫瘤病例及對(duì)照除外隨訪中首12月內(nèi)新發(fā)腫瘤病例及其對(duì)照

Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]胰島素使用劑量與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性回歸分析結(jié)果顯示：

甘精胰島素劑量每增加0.1IU/kg*day，腫瘤相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加33％校正了總胰島素平均日劑量、Charlson同病指數(shù)、二甲雙胍暴露后

OR（每0.1IU/kg*day）P甘精胰島素1.33[1.07-1.65]0.011NPH1.06[0.91-1.24]0.11Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]研究結(jié)論人胰島素、門冬胰島素、賴脯胰島素與腫瘤發(fā)生無明顯相關(guān)性探討胰島素治療與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系時(shí)，需注意納入胰島素使用劑量作為風(fēng)險(xiǎn)因子之一本研究顯示精胰島素呈劑量依賴性地與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)Mannuccietal.DiabetesCare.2021Jun14.[Epubaheadofprint]ADA-ACS共識(shí)建議健康飲食、體育運(yùn)動(dòng)、控制體重能減少糖尿病和某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)并改善預(yù)后糖尿病患者應(yīng)該在專業(yè)人士指導(dǎo)下進(jìn)行適宜的癌癥篩查癌癥風(fēng)險(xiǎn)不是普通糖尿病患者選擇治療藥物的決定因素，但對(duì)于癌癥高風(fēng)險(xiǎn)患者〔或有特定腫瘤反復(fù)復(fù)發(fā)的患者〕那么需要慎重考慮糖尿病藥物的選擇一些問題仍需進(jìn)一步研究GiovannucciEetal.DiabetesCare2021,33：1674-1685內(nèi)容Banting獎(jiǎng)：糖尿病個(gè)體化治療--主要靶器官：肝臟1糖尿病、胰島素治療與癌癥相關(guān)性探討2地特胰島素ADA分享3一天一次地特與甘精在12-24小時(shí)顯示相同血糖水平Abstractnumber2146研究設(shè)計(jì)研究前篩選第一天第一天地特胰島素（n＝15）地特胰島素甘精胰島素記錄24小時(shí)血糖甘精胰島素(n=13)調(diào)量期調(diào)量期記錄24小時(shí)血糖血糖連續(xù)兩天達(dá)標(biāo)血糖連續(xù)兩天達(dá)標(biāo)交叉治療血糖達(dá)標(biāo)：70～120mg/dl血糖達(dá)標(biāo)：70～120mg/dl第一周第二周29Type2KingA.Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2021,69–71地特與甘精在低、中、高三種劑量顯示相似血糖控制Abstractnumber2146平均血糖（mg/dL)低劑量11.1±2.9U中劑量22.1±5.4U高劑量48±26.5U甘精胰島素地特胰島素注射后12-24小時(shí)〔8AM-8PM)一天一次地特與甘精提供相似全天血糖譜胰島素注射甘精胰島素地特胰島素血糖（mg/dl）KingA.Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2021,69–71平均劑量：地特胰島素

26.3U/天；甘精胰島素26.6U/天隨機(jī)、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測定全天血糖譜小結(jié)前期的隨機(jī)、交叉、雙盲、動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測試驗(yàn)顯示一天一次地特胰島素與甘精胰島素提供24小時(shí)相似的血糖譜后續(xù)的數(shù)據(jù)分析再一次顯示在低、中、高三個(gè)劑量梯度，地特胰島素與甘精胰島素在注射后12-24小時(shí)內(nèi)血糖水平相似進(jìn)一步證實(shí)這兩種根底胰島素類似物的生物效能相等一天一次地特胰島素聯(lián)合OAD提供更好血糖控制2021ADAPoster549研究設(shè)計(jì)

SU+西格列汀+二甲雙胍n=110地特(一天一次)+西格列汀+二甲雙胍n=10726周未使用過胰島素二甲雙胍+其他OADs2型糖尿病>1年HbA1c8.5%2021ADAPoster549西格列汀100mg，二甲雙胍≥1000mg，均為每天一次口服。研究結(jié)果_有效