中藥藥藥制劑的質(zhì)量控制與臨床療效評價

中藥藥藥制劑的質(zhì)量控制與臨床療效評價

中醫(yī)學(xué)是中國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，在維持中華民族的繁榮昌盛中發(fā)揮著重要作用。尤其是在預(yù)防和治療非藥物綜合征方面，沒有法律比擬的優(yōu)勢。但是,由于種種原因,目前我國的中藥制劑在國際市場的占有率僅為3%~5%,其根本原因與目前中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低下有關(guān)(目前多數(shù)中藥的質(zhì)量控制指標(biāo)與其有效性脫節(jié),也與其安全性失耦聯(lián)),也與目前臨床前藥效學(xué)評價技術(shù)含量不高密切相關(guān)。1中藥的使用比例中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑。這種定義給人們的印象就是中成藥只限于中醫(yī)院的中醫(yī)師,而西醫(yī)師就不能使用中藥,但這種現(xiàn)象并不是真實的。近年來,中成藥以其療效確切、副作用較小而越來越受到醫(yī)生和患者的青睞,隨著國家對中成藥開發(fā)的投入加大,中成藥的質(zhì)量得到了明顯提高。有人統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)中成藥在三級甲等綜合醫(yī)院的使用比例約為12%~14%,這個比例僅次于西藥抗生素的用藥比例,提示,中成藥并非只是中醫(yī)院的中醫(yī)師在使用,許多西醫(yī)醫(yī)生也在大量地使用中成藥。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)盡管中成藥的使用量也在逐年增加(分別按15.92%,16.56%,14.89%遞增),但由于種種原因,其在醫(yī)院的用藥總量的比例卻在逐年遞減(2003年14.7%,13.12%,12.05%,11.59%),可以看出,盡管我國是傳統(tǒng)醫(yī)藥的大國,其產(chǎn)品在市場上所占的份額卻是非常有限的,還不及西藥一個品種的(特別是抗生素類藥物)。盡管中醫(yī)院的構(gòu)成比例較大,但是其使用總量有限,所以中醫(yī)藥的市場前景不容樂觀。究其原因,人們會驚訝地發(fā)現(xiàn)許多醫(yī)生或患者不知道該如何使用中成藥。臨床上不合理用藥就是明證,諸如藥證不符,隨意配伍用藥,特別是中成藥與西藥的配伍。造成上述情形的原因固然與臨床醫(yī)生的素質(zhì)有關(guān),更與中成藥生產(chǎn)廠商在其產(chǎn)品說明書中所提供的信息有限明顯相關(guān)。多數(shù)中藥說明書未能完全列出處方的全部藥材,更不用說主要成分了,有近半數(shù)的中藥說明書沒有描述藥物的藥理及毒理作用,或?qū)λ幚碜饔玫臄⑹鲞^于簡單;僅極少數(shù)藥物注明了對藥物之間的相互作用及注明不良反應(yīng)。在沒有必要的理論和實驗依據(jù)指導(dǎo)的情況下,醫(yī)生是無法合理使用藥物進(jìn)行疾病的防治的。2藥效學(xué)評價對中醫(yī)的作用機(jī)理沒有認(rèn)識藥物是用于防治疾病的物質(zhì)。至于用于何種疾病的防治、如何使用才能達(dá)到最佳效果則是臨床前藥效評價應(yīng)該提供的信息,是指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理運用的理論依據(jù)和實驗依據(jù)。藥效學(xué)是研究藥物的生化、生理效應(yīng)及機(jī)制以及劑量和效應(yīng)之間的關(guān)系,其目的是:確定新藥預(yù)期用于臨床防、診、治目的藥效;確定新藥的作用強度;闡明新藥的作用部位和機(jī)制;發(fā)現(xiàn)預(yù)期用于臨床以外的廣泛藥理作用。中國古代為了明確一個藥物的作用、作用特點,以及使用途徑,常需進(jìn)行大量的實驗研究,而當(dāng)時的實驗對象主要是人。盡管這種評價方法所取得的結(jié)果更接近于臨床實際療效,但是這種評價方法也有其明顯的局限性,一方面這種方法對人體具有一定的危險性,“神農(nóng)嘗百草,一日而遇七十毒”就是明證。另一方面由于人體的個體差異較大,條件不好控制,要得到比較準(zhǔn)確的結(jié)論需要大量的樣本;同時這種評價方法所得的信息也比較有限,如無法進(jìn)行系統(tǒng)病理檢測,對其作用機(jī)理分析也存在局限性等等。隨著科技的發(fā)展,人們開始使用動物或組織、細(xì)胞代替人體進(jìn)行新藥臨床前研究,運用動物等作為研究對象進(jìn)行臨床前藥效學(xué)評價具有巨大優(yōu)勢,體現(xiàn)在以下幾方面:一是可以更嚴(yán)格地控制實驗條件,把許多人體上非常復(fù)雜的問題簡單化,對各種因素進(jìn)行細(xì)微的探討;二是可以縮短研究周期;三是應(yīng)用疾病動物模型,可以系統(tǒng)地探討藥物的作用機(jī)理,反映其作用特點;四是可以最大限度地獲取反映實驗效應(yīng)的樣本和資料;五是可以最大限度地降低藥物可能對患者造成的損害。鑒于臨床前藥效學(xué)研究的巨大優(yōu)勢和對臨床的指導(dǎo)作用,國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)非常關(guān)注新藥的藥理毒理研究。目前,SFDA根據(jù)不同來源將中藥新藥分成了9類,其中僅前六類屬于新藥范疇,除第9類(仿制藥)沒有要求藥理、毒理研究外,其余各類藥物均根據(jù)實際情況對藥理、毒理研究進(jìn)行了明確的規(guī)定。然而,目前中藥藥效學(xué)評價對中醫(yī)臨床的指導(dǎo)作用是有限的。由于目前沒有與證候相關(guān)的實驗動物模型,也不清楚各種證候的特征性指標(biāo),因此,無法為臨床提供具有建設(shè)意義的實驗數(shù)據(jù),不能有效指導(dǎo)臨床醫(yī)生正確選用藥物。其研究結(jié)果不為中醫(yī)醫(yī)生所認(rèn)同。目前中藥藥效學(xué)評價對西醫(yī)的臨床指導(dǎo)作用也是有限的。西醫(yī)臨床在選擇藥物時,常需根據(jù)疾病的發(fā)病機(jī)理,結(jié)合藥物的作用特點,選擇不同的藥物進(jìn)行有針對性的治療。但是,就目前的中藥或天然藥物的藥效學(xué)評價結(jié)果來看,目前沒有任何中藥復(fù)方制劑的作用機(jī)理得到了闡明,許多藥物的作用特點都沒有得到顯現(xiàn),仔細(xì)查閱中藥的說明書就會發(fā)現(xiàn):盡管其組成完全不一樣,其化學(xué)成分也明顯不同,但是其藥效學(xué)評價結(jié)果多相似,如抗炎作用就是具有抗二甲苯致小鼠耳腫脹、抗角叉菜膠致大鼠足腫脹等,至于通過何種途徑達(dá)到抗炎作用的則根本沒有相關(guān)的實驗數(shù)據(jù)加以佐證?？梢?中藥藥效學(xué)評價結(jié)果與臨床療效相差甚遠(yuǎn)是有原因的。3中藥藥效學(xué)評價是一種特殊的科學(xué)造成中藥藥效學(xué)評價尷尬境地的原因主要有以下幾種:3.1動物模型動物是新藥臨床前藥效學(xué)評價的主要研究對象。良好的動物模型是評價藥物療效及探明其作用機(jī)理的有力工具。但是,由于種種原因,至今仍缺乏能反映中醫(yī)證本質(zhì)的實驗動物模型。有人試圖運用病證結(jié)合模型來代替中醫(yī)證候模型,其結(jié)果是中醫(yī)界不認(rèn)同其結(jié)果,因為這些病證結(jié)合模型所選用的造模因素多為西醫(yī)或干脆借用西醫(yī)模型冠上一個中醫(yī)證候的名稱。這種研究結(jié)果也不易為西醫(yī)界所接受,因為其對結(jié)果的闡述又是運用的中醫(yī)藥術(shù)語?？梢娺@類研究結(jié)果既不能指導(dǎo)中醫(yī)臨床,也對西醫(yī)臨床缺乏指導(dǎo)價值。3.2研究人員素質(zhì)中藥藥效學(xué)評價是一門實驗性科學(xué),其研究對象主要是活體動物、組織或細(xì)胞,由于實驗對象主要為活體動物,每種動物均有其自身的生活習(xí)性,對實驗者的接觸有其自身的感受,因此,實驗人員不但要了解所用實驗動物的遺傳特性、生活習(xí)性,還應(yīng)具有良好的與動物實驗相關(guān)的操作技能,因為對動物的抓持是否讓動物感到舒服,給藥手法是否熟練,給藥劑量是否準(zhǔn)確等等均對實驗結(jié)果可能造成巨大影響。因此,中藥藥效學(xué)評價者必須是接受過專門的藥理實驗相關(guān)技能培訓(xùn)的科研人員,才能保證實驗結(jié)果的可靠性。中藥藥效學(xué)評價還是理論與實踐相結(jié)合最為密切的一門科學(xué),因為研究者必須要將研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)、歸納,最終上升到能夠指導(dǎo)臨床實踐的理論。因此,要求研究者在掌握了相當(dāng)?shù)牟僮骷寄苤?還應(yīng)具有堅實的生理學(xué)、生物化學(xué)、病理學(xué)、解剖學(xué)、內(nèi)科學(xué)、外科學(xué)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識,同時也應(yīng)具有較好的藥物化學(xué)、制劑學(xué)、藥物分析以及中醫(yī)藥相關(guān)基礎(chǔ)理論知識等。這絕非擁有一本《中藥藥效學(xué)評價指南》就能“勝任”的工作。3.3研究條件由于藥效學(xué)評價主要是在動物體內(nèi)進(jìn)行的,因此動物的質(zhì)量、飼養(yǎng)條件及其環(huán)境對實驗結(jié)果的影響是不容置疑的。同時,由于中藥藥效學(xué)評價是通過檢測一系列指標(biāo)而實現(xiàn)的,其結(jié)果也是通過一系列指標(biāo)的描述而表達(dá)出來的,因此,各種指標(biāo)的檢測在藥效學(xué)評價中就顯得異常重要了。隨著時代的進(jìn)步,生命科學(xué)的發(fā)展突飛猛進(jìn),檢測的指標(biāo)日新月異,對檢測技術(shù)的要求也愈來愈高,對檢測指標(biāo)的儀器要求也越來越高。例如,要檢測基因表達(dá),沒有PCR儀是難以實現(xiàn),沒有酶標(biāo)儀是無法運用ELISA檢測相映蛋白質(zhì)指標(biāo),等等。目前由于沒有良好的科研平臺作保證,許多中藥藥效學(xué)評價者常常根據(jù)自身條件選擇檢測指標(biāo),致使許多新的、有意義的指標(biāo)得不到檢測,藥效學(xué)評價不得不在低水平上徘徊、重復(fù),最終導(dǎo)致同類產(chǎn)品因檢測指標(biāo)相同或相似使其結(jié)果相似或相同,藥物的作用機(jī)理無法得到闡明,甚至連其作用特點都無法體現(xiàn),致使“新藥不新”,其社會價值及商業(yè)價值均大大縮小。3.4指導(dǎo)思想設(shè)計方案是顯示研究水平的關(guān)鍵因素,而影響設(shè)計方案質(zhì)量的主要因素除了研究者的素質(zhì)外就是其指導(dǎo)思想。長期以來人們堅持用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥新藥藥效學(xué)評價,理由是中藥是供中醫(yī)師使用的。部分研究方案為了體現(xiàn)“中醫(yī)理論指導(dǎo)”,人為地將研究結(jié)果與中醫(yī)理論進(jìn)行牽強附會地闡述。這種做法從表面上看似乎很能體現(xiàn)中醫(yī)理論特色,其后果則有可能誤導(dǎo)中醫(yī)醫(yī)生在臨床上對藥物的選擇。其實,作為產(chǎn)品,中成藥不僅為中醫(yī)師使用,也為廣大西醫(yī)師所使用,提示現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論在中藥藥效學(xué)評價中的重要地位。4中藥藥效學(xué)評價的意義4.1加強中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究與動物實驗的合作,突破中醫(yī)證候動物模型難關(guān)中醫(yī)證候動物模型至今沒有解決,既與動物實驗沒有取得實質(zhì)性進(jìn)展有關(guān),也與中醫(yī)臨床沒有提供中醫(yī)證的本質(zhì)、證的特征性指標(biāo)密切相關(guān),因此,只有加強中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究與動物實驗的合作,才有可能找到證本質(zhì)的突破點,為中醫(yī)證動物模型的復(fù)制提供理論依據(jù)和“證”的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。4.2規(guī)范科研隊伍,提高藥效學(xué)評價隊伍的科研素質(zhì)國家應(yīng)該進(jìn)一步加大對中藥藥效學(xué)評價人才隊伍的建設(shè),盡快建立一支基礎(chǔ)知識扎實、理論知識雄厚的高素質(zhì)專業(yè)從事中藥藥效學(xué)評價的科研隊伍,為提高藥效學(xué)評價水平打下堅實的基礎(chǔ)。4.3改善中藥藥效學(xué)評價的條件巧婦難為無米之炊。盡管國家在解放后對中醫(yī)藥投入了大量資金,但是國內(nèi)至今沒有一個良好的中藥藥效學(xué)評價的平臺,而良好的平臺是保證中藥藥效學(xué)評價質(zhì)量的前提條件。只有良好的中藥藥效學(xué)評價平臺做保證,才有可能在中藥新藥藥效學(xué)評價中檢測更多、更有意義的指標(biāo),才有可能較為系統(tǒng)地闡述中藥新藥的作用機(jī)理或突顯中藥自身的作用特點,為臨床提供有用的參考信息。4.4改變思路,為臨床合理用藥提供可靠的試驗依據(jù)及理論依據(jù)中藥是一種產(chǎn)品,是供人們用于防治疾病的產(chǎn)品,因此,為更好、更廣泛地使用這類產(chǎn)品,產(chǎn)品制造商應(yīng)該為使用者提供盡量多的相關(guān)信息,如性質(zhì)、特色、優(yōu)點、不足等等,以便使用者在運用時能夠做出正確的選擇。為此,作為中藥藥效學(xué)評價者,應(yīng)該多站在使用者的角度分析問題、解決問題,在設(shè)計研究方案時應(yīng)多多分析處方藥物組成,在有的放矢的基礎(chǔ)上盡量多選擇一些發(fā)病機(jī)理不同的疾病動物模型,適量擴(kuò)大檢測指標(biāo),對其作用機(jī)理進(jìn)行有益的探索性研究。允許陰性結(jié)果的存在,因為陽性結(jié)果是藥物作用特點的正面表現(xiàn),而陰性結(jié)果則可能是其作用特點的另一種表現(xiàn)形式。對實驗結(jié)果的分析應(yīng)求客觀、準(zhǔn)確,不要作過多地牽強性的分析。使其研究結(jié)果在中醫(yī)證候本質(zhì)不清楚(沒有使用中醫(yī)證候動